Λαπατινίμπη

Όταν ATH:
L01XE07

Φαρμακολογική δράση

Ο παράγων κατά του όγκου, ОБРАТИМЫЙ, СЕЛЕКТИВНЫЙ ИНГИБИТОР ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ. СВЯЗЫВАЕТСЯ С РЕЦЕПТОРАМИ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА (επιδερμική υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα – Υποδοχέας ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα и EGFR/ErbB1 – HER2 / neu / ЕrbВ2 +). Διαφορετική από τις άλλες bystroobratimyh αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης μια πιο αργή αντίδραση αποσύνθεσης με ErbB1- και ErbV2-υποδοχείς (περίοδο της αποσύνδεσης 50% Ligand του συγκροτήματος ληγανδ-δέκτη είναι περίπου 300 m).

Εκτός από τη δική του δραστηριότητα in vitro προβλήθηκε δραστηριότητα πρόσθετης ύλης lapatiniba και 5-φθοριοουρακίλη (ο ενεργός µεταβολίτης που αφορούν καπεσιταμπίνη) Όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό στις τέσσερις γραμμές των καρκινικών κυττάρων. Ingibiruty επίδραση είχε εκτιμηθεί σε μεταποιημένα trastuzumabom κύτταρα. Λαπατινίμπη έδειξε σημαντική δραστηριότητα σε καρκινικά κύτταρα σε immortalizovannyh Τετάρτη, Που περιέχουν τραστουζουμάμπη, που δείχνει έλλειψη διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ δύο ligands HER2 / neu/ErbB2 +.

Σύμφωνα με έρευνα λαπατινίμπη είναι ένα ενεργό φαρμακευτική αγωγή, Όταν το διορισμό του ως μονοθεραπεία για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνου του μαστού. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν, ότι η συνδυασμένη χρήση του lapatiniba με kapecitabinom στη θεραπεία των ασθενών με ErbV2-θετικό καρκίνο του μαστού αυξάνει το χρόνο για την εξέλιξη και αξιόπιστα και μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

Προσδιοριστεί μια τάση προς τη βελτίωση της επιβίωσης, και τη μείωση του κινδύνου θανάτου.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση μετά από χορήγηση από του στόματος είναι ελλιπής και μεταβλητό. Συντελεστής μεταβλητότητας AUC είναι περίπου 50 να 100%. Ορίζεται στο συστημικό αίμα κατά μέσο όρο 0.25 όχι (σειρά 0-1.5 όχι). Smah είναι περίπου 4 h μετά από χορήγηση lapatiniba.

Cssmax σε ισορροπία με μια καθημερινή εισαγωγή προς τη δόση του 1250 mg κατά μέσο όρο 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) h × mcg/ml.

Η βιοδιαθεσιμότητα της lapatiniba εξαρτώνται από τα γεύματα. Συστηματική έκθεση lapatiniba αυξάνει στο φάρμακο απασχόληση ταυτόχρονα με το φαγητό. Η AUC αυξάνεται 3 και 4 φορές, Cmax περίπου 2.5 και 3 φορές υψηλότερο διαιτητικά με χαμηλά ή υψηλά λιπαρά, αντίστοιχα.

Λαπατινίμπη έχει υψηλό βαθμό δεσμευτική (περισσότερο από 99%) albuminom και ξινή γλυκοπρωτεΐνες τους άλφα1-πλάσματος.

Λαπατινίμπη υποβάλλεται σε έντονη μεταβολισμό, κυρίως μέσω του CYP3A4 και CYP3A5, σε μικρότερο βαθμό με το CYP2C19 και CYP2C8 με σχηματισμό διαφόρων μεταβολιτών οξειδωμένη.

In vitro lapatinib σε κλινικώς σημαντικές συγκεντρώσεις αναστέλλει CYP2C8 CYP3Ai. Λαπατινίμπη αναστέλλει ελαφρώς μετά mikrosomaiona ηπατικά ένζυμα: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6.

Τ1/2 αυξάνεται όταν λαμβάνουν εφάπαξ δόσεις dozozawisimo. Η κατάσταση ισορροπίας επιτυγχάνεται μετά 6-7 ημέρα αποδοχής, Τ1/2 σε ισορροπία είναι 24 όχι.

Εμφανίζεται ως επί το πλείστον εντερική – μέσος όρος 27% σε αμετάβλητη μορφή, μείον 2% η δόση εμφανίζεται νεφρά σε μια μη τροποποιημένη μορφή, καθώς και με τη μορφή των μεταβολιτών.

Είναι απίθανο το αποτέλεσμα της λειτουργίας των νεφρών σε farmakokinetiku lapatiniba.

Φαρμακοκινητική lapatiniba σπούδασε στο μέτρια (7-9 σημεία σχετικά με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh, n = 8) και βαριά (>9 σημεία σχετικά με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh, n = 4) ηπατική δυσλειτουργία. AUC lapatiniba μετά τη λήψη μια εφάπαξ δόση 100 mg αυξήσεις από 56% και 85% αντίστοιχα.

Μαρτυρία

Κοινή και/ή μεταστατικό κακοήθη όγκο του μαστικού αδένα με ανθρώπινη tissular καλλικρεΐνης ErbB2 +(HER2 +)-υποδοχείς, αποτελείται από την ταυτόχρονη θεραπεία με kapecitabinom, ασθενείς, προηγούμενη θεραπεία με θεραπεία, με τη συμμετοχή τραστουζουμάμπη.

Δοσολογικό σχήμα

Λαπατινίμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με kapecitabinom.

Rekomeduemaâ δόση του lapatiniba είναι 1250 mg 1 ώρα /, καθημερινά. Λαπατινίμπη να αναλάβει 1 ώρες πριν ή μετά από 1 Η μεταγευματική.

Λείπουν δόσεις δεν πρέπει να lapatiniba, δηλαδή. Πάρτε την χαμένη δόση, μειώνοντας τα διαστήματα μεταξύ των γευμάτων, δεν θα πρέπει να είναι.

Την ίδια στιγμή ισχύουν καπεσιταμπίνη, από ένα ειδικό σύστημα.

Lapatinibom θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση την έναρξη των συμπτωμάτων μείωσης κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας 3 βαθμού ή περισσότερο (σχετικά με την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων συμβαμάτων Εθνικό Ινστιτούτο καρκίνου), ή εάν είναι κάτω ο κανόνας παραδεκτή. Lapatinibom θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί όχι νωρίτερα από ό, τι 2 την εβδομάδα σε χαμηλότερη δόση (1000 mg /) και μόνο αν το επίπεδο του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας είναι μέσα στα αποδεκτά όρια των κανόνων.

Lapatinibom θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση εμφάνισης της πνευμονικής συμπτώματα που υποδηλώνουν ανάπτυξη διάμεσης πνευμονικής διαδικασία/pnevmonita 3 βαθμού ή περισσότερο (σχετικά με την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων συμβαμάτων Εθνικό Ινστιτούτο καρκίνου).

Η απόφαση να παύσει τη χρήση ή αλλαγή της δόσης του lapatiniba μπορεί να ληφθεί, Όταν το επίπεδο ανάπτυξης τοξικές επιδράσεις αντιστοιχεί το 2 βαθμός κατάταξης ή περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα Εθνικό Ινστιτούτο καρκίνου. Ενώ τη μείωση των τοξικών επιδράσεων του μειώθηκε σε 1 βαθμό και λιγότερο θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί σε δόση 1250 mg/σε περίπτωση επανάληψης της εκλεκτικής lapatiniba δόση πρέπει να μειωθεί στο 1000 mg /

Παρενέργεια

Μονοθεραπεία lapatinibom

Από το πεπτικό σύστημα: Συχνά – ανορεξία, διάρροια (οποία μπορεί να οδηγήσει σε αφυδάτωση), ναυτία, έμετος; μερικές φορές – giperʙiliruʙinemija, Αυξημένη ALT, IS, ΑΛΚΑΛΙΚΗ φωσφαταση.

Καρδιαγγειακό σύστημα: συχνά – μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (90% – συμπτωματικός). Επιτρέπεται να έχουν αυθόρμητα 60% ασθενείς μετά το φάρμακο. Αριστερά κοιλιακή εξώθησης κλάσμα μείωση παρατηρείται σε συμπτωματική 0.1% ασθενείς (δύσπνοια, καρδιακή ανεπάρκεια, αίσθημα παλμών).

Το αναπνευστικό σύστημα: μερικές φορές – Διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονική.

Δερματολογικές αντιδράσεις: Συχνά – εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένης της ακμής).

Από το σώμα ως σύνολο: Συχνά – αδυναμία.

Lapatinib σε συνδυασμό με kapecitabinom

Από το πεπτικό σύστημα: Συχνά – δυσπεψία.

Δερματολογικές αντιδράσεις: Συχνά – ξηροδερμίας.

Παρατηρείται με συχνότητα ίση σε η ομάδα λαπατινίμπη + Καπεσιταμπίνη και καπεσιταβίνη με τη συμμετοχή

Από το πεπτικό σύστημα: Συχνά – στοματίτις, δυσκοιλιότητα, πόνος στην κοιλιακή χώρα, giperʙiliruʙinemija.

Δερματολογικές αντιδράσεις: Συχνά – παλαμιαία-πελματιαία eritrodizesteziya.

Από το σώμα ως σύνολο: Συχνά – mukozit.

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: Συχνά – πόνος στην πλάτη και άκρων.

CNS: Συχνά – αϋπνία; συχνά – πονοκέφαλος.

Αντενδείξεις

Εγκυμοσύνη, γαλουχία (θηλασμός), υπερευαισθησία σε lapatinibu.

Προσοχή

Lapatinibom επεξεργασία πρέπει να γίνεται μόνο υπό την επίβλεψη ενός ειδικού, με την εμπειρία της χημειοθεραπείας.

Η προσοχή θα πρέπει να εφαρμόζεται όταν συνθήκες, που μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, ανθρώπινου ήπατος βαθμό μέτρια ή σοβαρή (7 ή περισσότερους πόντους σε κλίμακα Child-Pugh).

Θα πρέπει να λάβει υπόψη στοιχεία σχετικά με τις υφιστάμενες αντενδείξεις και ασφάλειας που αφορούν την εφαρμογή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με lapatinibom.

Πριν τη θεραπεία να αξιολογήσει το επίπεδο του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να παρακολουθεί το επίπεδο του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, να αποφευχθεί η πτώση του δείκτη κάτω από αποδεκτές τιμές. Lapatinibom θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση μείωσης κλάσμα εξώθησης 3 βαθμού ή περισσότερο, ή εάν είναι κάτω ο κανόνας παραδεκτή. Lapatinibom θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί όχι νωρίτερα από ό, τι 2 την εβδομάδα σε χαμηλότερη δόση (1000 mg / και μόνο αν το επίπεδο του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας είναι μέσα στα αποδεκτά όρια των κανόνων). Σταθερή μείωση των κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας κατά τη διάρκεια 9 εβδομάδες θεραπείας, συνήθως, περιορίζει τη διάρκεια της θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για την ανίχνευση συμπτωμάτων πνευμονικής, μαρτυρούν την ανάπτυξη της πνευμονικής διάμεση διαδικασία/pnevmonita.

Με την πρώτη ένδειξη της διάρροιας στα ραντεβού protivodiarejnyh φάρμακα. Με σοβαρή διάρροια μπορεί να ζητήσουν διορισμό ηλεκτρολύτες και υγρά για να αποφευχθεί η αφυδάτωση (PO / στη), ανάρτηση από την παραλαβή της lapatiniba ή της ακύρωσης.

Πριν από τη θεραπεία, Στη συνέχεια μηνιαία, είτε σε κλινικές ενδείξεις θα πρέπει να παρακολουθεί το συκώτι (Δραστηριότητα των τρανσαμινασών, ΑΛΚΑΛΙΚΗ φωσφαταση, το περιεχόμενο της χολερυθρίνης). Σε σοβαρή παραβίαση του ήπατος θεραπεία πρέπει να διακοπεί η lapatinibom, επαναλαµβανόµενης θεραπείας δεν κατέχει. Υπάρχουν περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας κατά τον διορισμό των αναστολέων της tyrosine ανασταλτικοί παράγοντες κινάσεων. Σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική ανεπαρκή δεδομένα για τη δημιουργία συγκεκριμένες συστάσεις αφενός για λειτουργία διόρθωσης.

Ασθενών με το ανθρώπινο νεφρό που δεν απαιτείται διόρθωση λειτουργία.

Εμπειρία στην εφαρμογή του φαρμάκου σε παιδιά δεν

Δεν υπάρχουν διαφορές στην αποτελεσματικότητα, φορητότητα και ασφαλείας lapatiniba ανάλογα με την ηλικία (ηλικιωμένους ασθενείς).

Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και των μηχανισμών διαχείρισης

Ο μηχανισμός δράσης της lapatiniba προτείνει μια έλλειψη επιρροής για την ικανότητα να συγκεντρωθεί. Παρ 'όλα αυτά, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η γενική κλινική κατάσταση του ασθενούς και η δυνατότητα ανάπτυξης ανεπιθύμητων συμβάντων κατά την αξιολόγηση των δεξιοτήτων οδήγησης και την εργασία με μηχανήματα, που απαιτούν ανταπόκριση.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A μπορεί να επηρεάσει την lapatiniba farmakokinetiku. Κατά την εφαρμογή των lapatiniba και γνωστά αναστολείς του CYP3A (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, χυμός γκρέιπφρουτ) Πρέπει να είστε προσεκτικοί και να παρακολουθούν προσεκτικά την κλινική κατάσταση του ασθενούς και τις πιθανές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Εάν χρειάζεστε ταυτόχρονη ραντεβού ο ασθενής θα πρέπει να είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 μειωμένη δόση lapatiniba να 500 mg /, υπολογίζεται έτσι, για να προσαρμόσετε την AUC να lapatiniba, κατάλληλη χρήση της lapatiniba χωρίς αναστολείς. Αλλά, Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του lapatiniba με τέτοια μια προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς, λήψη ισχυρό αναστολέα του CYP3A4. Μετά την ακύρωση του ενός ισχυρού αναστολέα, μόνο μετά από αυτό συνήγαγε από το σώμα, Μετά από περίπου 1 εβδομάδα θα πρέπει και πάλι αύξηση της δόσης σε η συνιστώμενη lapatiniba.

Κατά την εφαρμογή των lapatiniba και γνωστά επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ., ριφαμπικίνη, Η καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη) και πρέπει να είστε προσεκτικοί και να παρακολουθούν προσεκτικά την κλινική κατάσταση του ασθενούς και τις πιθανές ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Εάν χρειάζεστε ταυτόχρονη ραντεβού ο ασθενής θα πρέπει να επιλεγεί μια ισχυρή δόση lapatiniba επαγωγέα του CYP3A4 με βάση την φορητότητα, αυξάνοντας σταδιακά το με 1250 mg/ml 4500 mg/δόση υπολογίζεται ως, για να προσαρμόσετε την AUC να lapatiniba, κατάλληλη χρήση της lapatiniba χωρίς πηνία. Ωστόσο, υπάρχει επί του παρόντος δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση των lapatiniba ασθενών, λαμβάνει έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4. Μετά την κατάργηση του ισχυρή πηνίου, μόνο μετά από περίπου 2 εβδομάδα θα πρέπει να είναι και πάλι μειωμένη δόση lapatiniba συνιστάται.

Λαπατινίμπη αναστέλλει in vitro CYP3A4 και CYP2C8 σε κλινικώς σημαντικές συγκεντρώσεις. Υπάρχει ανάγκη για προσοχή ενώ για το διορισμό lapatiniba και φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος, είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων. Λαπατινίμπη είναι υπόστρωμα για μεταφορά πρωτεϊνών γλυκοπρωτεΐνη P και BCRP. Οι αναστολείς και επαγωγείς αυτών των πρωτεϊνών μπορεί να μεταβάλλουν τη δράση ή / και τη διανομή των λαπατινίμπη.

Δεν αποκλείεται, λαπατινίμπη που μπορεί να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική των υποστρωμάτων γλυκοπρωτεΐνης P (π.χ., digoksina), ΒΟΚΡ (π.χ., Η τοποτεκάνη) και OATR1V1 (π.χ., ροσουβαστατίνη).