Το imatinib

Όταν ATH:
L01XX28

Χαρακτηριστικός.

Ο παράγων κατά του όγκου, proteintirozinkinazy αναστολέα (Αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης BCR-Abl) — ανώμαλη ένζυμο, που παράγεται από το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας σε χρόνιες μυελοειδή λευχαιμία.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, μεθανόλη και αιθανόλη; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Μοριακό βάρος 589,7.

Φαρμακολογική δράση.
Αντικαρκινική.

Εφαρμογή.

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (blastnыy κρίση, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Ηλικία έως 18 χρόνια (Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί).

Μπορεί να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες μόνο εάν, εάν τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). Στην περίπτωση της αίτησης κατά την εγκυμοσύνη και κατά τη διάρκεια προγραμματισμένη εγκυμοσύνη, θα πρέπει να ενημερώσει τον ασθενή για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Κατηγορία ενέργειες έχουν ως αποτέλεσμα FDA - ρε. (Υπάρχουν ενδείξεις για τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων στο ανθρώπινο έμβρυο, που λαμβάνονται στον τομέα της έρευνας ή της πρακτικής, Ωστόσο, τα πιθανά οφέλη, που συνδέονται με τα ναρκωτικά σε έγκυες, μπορεί να δικαιολογήσει τη χρήση του, παρά τον πιθανό κίνδυνο, εάν το φάρμακο χρειάζεται σε απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις ή σοβαρή νόσο, όταν ασφαλέστερη παράγοντες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ή είναι αναποτελεσματικές.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 mg / ημέρα, βάσει της επιφάνειας σώματος). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (σχετικά με 1/2 МРДЧ — 800 mg / ημέρα, βάσει της επιφάνειας σώματος) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. Σε δόσεις άνω 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 mg / kg (σχετικά με 1/3 МРДЧ — 800 mg / ημέρα) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 Μήνες. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

Σε πειράματα σε ζώα δείχνει, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Έτσι, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 φορές υψηλότερη, σε σχέση με το πλάσμα. Ιδρύθηκε, περίπου 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, της ίσης 30% материнской дозы, βάσει της επιφάνειας σώματος. Άγνωστος, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, σε 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, связанными с терапией иматинибом, были отеки, ναυτία και έμετο, μυαλγία και μυϊκός σπασμός, διάρροια, εξάνθημα. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Παρενέργειες, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, ασκίτη, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 mg / ημέρα), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει ανεπιθύμητες ενέργειες, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

Παρενέργειες, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* Άλλες επιπτώσεις, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, ασκίτη, πνευμονικό οίδημα, περικαρδιακή συλλογή, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Αιματολογική τοξικότητα. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) δόσεις (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, από άλλους ασθενείς. Частота нейтропении 3–4 степени (3 ο βαθμός: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/l, 4 ο βαθμός: ο αριθμός των ουδετερόφιλων <0,5·10⁹/l) θρομβοπενία και (3 ο βαθμός: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/l, 4 ο βαθμός: ο αριθμός των αιμοπεταλίων <10·10⁹/l) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 να 3 нед и от 3 να 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 Ήλιος). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% ασθενείς. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. Δυσμενείς επιδράσεις, наблюдавшиеся у 39 παιδιά, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, πονοκέφαλος, ναυτία, ρίγη, έμετος, εξάνθημα, κούραση. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Συνεργασία.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, συμπ. σιμβαστατίνη, κυκλοσπορίνη, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Αναστολείς του Izofermenta CYP3A4 (συμπ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, Ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Εμφάνιση, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_{Μέγιστη} и AUC увеличивались на 26 και 40% αντίστοιχα. Επαγωγική izofermenta CYP3A4 (συμπ. φαινυτοΐνη, Δεξαμεθαζόνη, Η καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

Σπουδές in vitro παραστάσεις, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, Προσοχή θα πρέπει να ασκείται.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Κ_εγώ=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, Προσοχή θα πρέπει να ασκείται.

Υπερβολική δόση.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (δριμύτητα 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (δριμύτητα 2), повышении уровня билирубина (δριμύτητα 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 mg για 6 ημέρα. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 Ήλιος. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 mg, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 mg / ημέρα για 6 ημέρα. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης.

Μέσα (ενώ το φαγητό, με ένα γεμάτο ποτήρι νερό), 1 μια φορά την ημέρα.

Ενήλικες, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 mg, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 mg. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 mg / ημέρα, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 mg / ημέρα (με 400 mg 2 μια φορά την ημέρα). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/l), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 mg / ημέρα); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 mg / ημέρα. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 mg / ημέρα) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 mg; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 Ήλιος, дозу уменьшают до 300 mg; если цитопения продолжается до 4 Ήλιος, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/l), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 mg / ημέρα.

Αν μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία (увеличение концентрации билирубина в 3 φορές σε σύγκριση με το ανώτερο όριο του φυσιολογικού, активности печеночных трансаминаз — в 5 φορές σε σύγκριση με το ανώτερο όριο του φυσιολογικού) η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί, пока значения показателей не снизятся до <1,5 και <2,5 αντίστοιχα. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 να 300 мг и с 600 να 400 mg.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (mg / m²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 και 600 mg).

Προφυλάξεις.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, έχει εμπειρία μιας τέτοιας θεραπείας.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (εκατοστά. Παρενέργειες). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. Οι ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Αιμορραγία. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 δριμύτητα.

Αιματολογική τοξικότητα. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, ουδετεροπενία, θρομβοπενία. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 μία φορά κάθε 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (εκατοστά. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Θα εκτιμηθεί, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Έτσι, у собак, получавших ЛС в течение 2 Ήλιος, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 Ήλιος; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (εκατοστά. "Δοσολογία και τρόπος χορήγησης").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.