Etravirine

Όταν ATH: J05AG

Φαρμακολογική δράση

Αντι-ιικά (HIV) μέσα. Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης του HIV-1. Άμεσα δεσμεύει και μπλοκ αντίστροφη μεταγραφάση RNA- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, προκαλώντας την καταστροφή των καταλυτικών θέσεων ενζύμου. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, Ανθρώπινα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα και σε μονοκύτταρα / μακροφάγα με την ανθρώπινη. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, ΣΕ, ΑΠΟ, ρε, IS, ΣΤ, σολ) και πρωτογενείς απομονώσεις του G, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 να 21,7 nM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (από 65) στελέχη του HIV-1 με ένα μόνο υποκατάσταση αμινοξέος στην θέση RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, συμπεριλαμβανομένων των πιο κοινών μεταλλάξεων Κ103Ν και Y181C. Υποκαταστάσεις αμινοξέων, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, μεταλλάξεις Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Αντι-ιική δράση σε κυτταρικές καλλιέργειες etravirine κατά 24 HIV-1 στελέχη με υποκαταστάσεις αμινοξέων πολλαπλούς, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, παρόμοια με την δραστικότητα έναντι του άγριου στελέχους του HIV-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, και την επιλογή των στελεχών του HIV-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, εκ των οποίων η πιο συχνή ακόλουθη: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) ήταν V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (από 65) μεταλλαγμένα στελέχη του HIV-1, που φέρουν τη μετάλλαξη, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. Άλλα στελέχη του θέσεις αμινοξέων, σχετίζονται με μειωμένη ευαισθησία στην ετραβιρίνη και εφαβιρένζη, ποικίλος. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 nM έναντι 83% από 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, εφαβιρένζη και / ή νεβιραπίνη.

Φαρμακοκινητική

Абсорбция препарата (σε υγιή άτομα) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, που αυξάνουν το γαστρικό pH. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% και 51% — при приеме натощак, σημείο O. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 όχι. Πρωτεΐνες Επικοινωνία - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (μείον) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, HIV-1 και ηπατίτιδας Β ή / και της ηπατίτιδας C., καμία κλινική σημασία. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Παύλος, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Μαρτυρία

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (σε μία θεραπεία συνδυασμού).

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία, εγκυμοσύνη, γαλουχία, παιδική ηλικία (να 18 χρόνια). Для ЛФ содержащих лактозу (Επιπλέον): Δυσανεξία Στη Λακτόζη, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Δοσολογικό σχήμα

Μέσα, μετά το γεύμα, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. Η μέγιστη ημερήσια δόση - 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (όχι περισσότερο από 6 όχι), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Εάν περισσότερα από 6 ч после необходимого времени приема препарата, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παραλείφθηκε, αλλά απλά να συνεχίσει τη λήψη του φαρμάκου με το συνήθη τρόπο.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (για 1 ώρες πριν ή μετά από 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) με 400 mg 1 μια φορά την ημέρα.

Παρενέργεια

Συχνότητα: Συχνά (περισσότερο 1/10), συχνά (περισσότερο 1/100 μείον 1/10), σπάνια (περισσότερο 1/1000 μείον 1/100).

Από την ΚΤΚ: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Κολπική μαρμαρυγή, κυνάγχη, αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Από την πλευρά της αιμοποίησης: Μέρη - θρομβοκυτταροπενία, αναιμία.

Από το νευρικό σύστημα: часто — периферическая нейропатия, πονοκέφαλος, συναγερμού, αϋπνία; нечасто — судороги, κατάρρευση, αμνησία, τρόμος, υπνηλία, παραισθησία, gipesteziya, υπερυπνία, σύγχυση, αποπροσανατολισμός, εφιάλτες, διαταραχές του ύπνου, νευρικότητα, ασυνήθιστα όνειρα.

Από τις αισθήσεις: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, ίλιγγος.

Το αναπνευστικό σύστημα: Σπάνια - βρογχόσπασμος, δύσπνοια στην κόπωση.

Από το πεπτικό σύστημα: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, διάρροια, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, φούσκωμα, γαστρίτιδα; нечасто — панкреатит, αιματέμεση, στοματίτις, δυσκοιλιότητα, ξηρότητα του βλεννογόνου του στόματος, vomiturition, ηπατίτιδα, λιπαρά εκφύλιση του ήπατος, κυτταρολυτική ηπατίτιδα, gepatomegaliya.

Ασθενείς, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

Από το ουροποιητικό σύστημα: часто — почечная недостаточность.

Για το δέρμα: часто — сыпь; нечасто — отек лица, λιποϋπερτροφίας, ιδρώτα νύχτα, υπεριδρωσία, κνήφης, ξηροδερμίας, λιποδυστροφία, αγγειοοίδημα, πολύμορφο ερύθημα, Σύνδρομο Stevens-Johnson.

Μεταβολισμός: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερλιπιδαιμία, δυσλιπιδαιμία; σπάνια – ανορεξία.

Εργαστηριακά ευρήματα: увеличение амилазы, λιπάση, ολικής χοληστερόλης, LDL, TG, Γλυκόζη, GOLD, ΠΡΑΞΗ, ουδετεροπενία.

Άλλα: часто — усталость; нечасто — вялость, Σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού συστήματος, υπερευαισθησία, γυναικομαστία.

Наиболее частыми побочными эффектами были: εξάνθημα, διάρροια, ναυτία, υπερτριγλυκεριδαιμία.

Самая частая причина отмены препарата: εξάνθημα (легкая или умеренно выраженная, γενικά της ωχράς κηλίδας, κηλιδοβλατιδώδες ερυθηματώδεις ή), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (ΟΧΙ πια 0,5%) были приобретенная липодистрофия, αγγειοοίδημα, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Σπανίως (μείον 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Υπερβολική δόση

Θεραπεία: τεχνητό εμετό, πλύση στομάχου, Ενεργός άνθρακας, θεραπείας simptomaticheskaya.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. PM, επαγωγή του CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, μειώνοντας έτσι τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Η ετραβιρίνη είναι ασθενής επαγωγέας του CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Συνεπώς, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Συνεπώς, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 μια φορά την ημέρα. Αβακαβίρη, эmtricitabin, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, зидовудин выводятся преимущественно почками, πιθανώς, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 μια φορά την ημέρα) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 μια φορά την ημέρα) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (συμπεριλαμβανομένων και σακουιναβίρη) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 μια φορά την ημέρα) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 μια φορά την ημέρα) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 μια φορά την ημέρα), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 μια φορά την ημέρα), лопинавир/ритонавир (400/100 mg 2 μια φορά την ημέρα), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 μια φορά την ημέρα) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 μια φορά την ημέρα) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 μια φορά την ημέρα) Υπέθεσε, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 μια φορά την ημέρα) Μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογή της δόσης.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (Η αμιοδαρόνη, βεπριδίλη, δισοπυραμίδη, flekainid, lidokain (I /), μεξιλετίνη, propafenone, κινιδίνη), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, πιθανώς, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, φαινυτοΐνη (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, αντίστοιχα, терапевтического эффекта.

Η φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. Από την άλλη, ετραβιρίνη είναι σε θέση να μειώσει τη συγκέντρωση της κετοκοναζόλης και ιτρακοναζόλης στο πλάσμα, δεδομένου ότι είναι επίσης υποστρώματα για το CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, και ως εκ τούτου, προφανώς, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 μια φορά την ημέρα) στο πλάσμα 53%; Ωστόσο, концентрация его активного метаболита (14-υδροξυ-κλαριθρομυκίνη) αυξάνεται κατά 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Επομένως, για τη θεραπεία των λοιμώξεων, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. PM, π.χ., αζιθρομυκίνη.

Ριφαμπικίνη, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, αντίστοιχα, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 μια φορά την ημέρα) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, και ως εκ τούτου, προφανώς, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Δεξαμεθαζόνη (από του στόματος ή παρεντερικά) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, αντίστοιχα, терапевтического эффекта. Δεξαμεθαζόνη (εκτός για εξωτερική χρήση) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, ειδικά όταν μακροχρόνια θεραπεία.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (ethinylestradiol, νορεθιοτερόνη) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, αντίστοιχα, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 μια φορά την ημέρα) τελευταία δόση πρέπει να ρυθμίζεται για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Η πραβαστατίνη, προφανώς, не взаимодействует с этравирином.

Η λοβαστατίνη, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Φλουβαστατίνη, ροσουβαστατίνη και, μείον, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Μπορεί να είναι απαραίτητο να προσαρμόζεται η δόση τους.

Η ρανιτιδίνη (150 mg 2 μια φορά την ημέρα) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, tacrolimus) Πρέπει να ληφθεί μέριμνα, ετραβιρίνη μπορεί να αλλάξει καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% και 41% αντίστοιχα).

Η ομεπραζόλη (40 mg 1 μια φορά την ημέρα) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Η παροξετίνη (40 mg 1 μια φορά την ημέρα) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, σακουιναβίρη και tipranavir; με νουκλεοσιδικούς ή νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης: ζαλκιταβίνης, didanozinom, σταβουδίνη, αβακαβίρη και η τενοφοβίρη; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: EFV, δελαβιρδίνη και nevirapine, καθώς και σε συνδυασμό με τον αναστολέα σύντηξης ενφουβιρτίδη.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη.

Προσοχή

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, και, πιθανώς, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Για τη θεραπεία των ασθενών, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Μεταξύ των ασθενών, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, αύξηση του αριθμού των intraabdominal'nogo και σπλαχνικού λίπους, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (ο σχηματισμός λιπαρών καμπούρα). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, καθώς και μεταξύ λιποατροφίας και νουκλεοτιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (προχωρημένη ηλικία, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, αν είναι απαραίτητο, θεραπεία.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, εφαβιρένζη και / ή νεβιραπίνη ασθενείς, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.