Το dasatinib

Όταν ATH:
L01XE06

Φαρμακολογική δράση

Ο παράγων κατά του όγκου, ένας αναστολέας των κινασών τυροσίνης πρωτεΐνης: BCR-ABL, Οικογένειας SRC (SRC, LCK, ΝΑΙ, FYN), c-ΚΙΤ, ΕρίιΑ2 и ΡϋΘΡΡ бета. Που συνδέεται με πολλούς формами ABL киназы, που δραστηριοποιούνται στις κυτταρικές γραμμές λευχαιμίας, πόσο ευαίσθητη, ή ανθεκτικούς στο imatinib. Αναστέλλει την ανάπτυξη των κυτταρικών γραμμών και της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία υπερεκφράζουν BCR-ABL. Να ξεπεράσει την αντίσταση στο imatinib, που συνδέονται με μεταλλάξεις στον τομέα BCR-ABL κινάσης, την ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών σηματοδότησης, Οικογένειας SRC περιλαμβάνει (LYN, NSK) και το γονίδιο αντοχής πολυφαρμάκου υπερέκφραση.

Φαρμακοκινητική

TCmax - 0,5-6, AUC και την εξάλειψη είναι ανάλογη με τη δόση 15 έως 240 mg / ημέρα. Σε μία δόση 100 mg μετά 30 λεπτά μετά από αυξήσεις της AUC λιπαρό γεύμα με 14% (η επίδραση της τροφής δεν έχει καμία κλινική σημασία). Ο όγκος κατανομής - 2505 l (σημαντικά κατανεμημένα στο εξωαγγειακό χώρο). Επικοινωνήστε με πρωτεΐνες dasatinib - 96%, ego aktivnogo μεταβολίτες - 93%, και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης στο εύρος 100-500 ng / ml. Μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 ZA4, φλαβίνης περιέχουν μονοοξυγενάση 3 και ουριδίνη διφωσφορική-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσης. CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο, συμμετέχουν στο σχηματισμό του δραστικού μεταβολίτη. AUC aktivnogo μεταβολίτες - 5% от AUC дазатиниба, σημείο O. ενεργός μεταβολίτης δεν παρουσιάζει σημαντική φαρμακολογική δράση. Σε ηπατικά μιτοχόνδρια, το dasatinib είναι αδύναμη, Ανεξάρτητα από την ανασταλτική του χρόνου επίδραση έναντι του CYP3A4. Τ1 / 2 - 3-5 ч. Προβολή (κατά την διάρκεια 10 ημέρα) κυρίως τα έντερα - 85% (19% σε αμετάβλητη μορφή), μπουμπούκια - 4% (0,1% σε αμετάβλητη μορφή).

Μαρτυρία

Χρόνια μυελογενή λευχαιμία σε χρόνια φάση, επιταχυνόμενη φάση, limfoidnogo ή mieloidnogo blastnogo κρίσης (η αναποτελεσματικότητα των προηγούμενων θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων και imatinib). Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με θετικό χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (η αναποτελεσματικότητα των προηγούμενων θεραπειών).

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία, εγκυμοσύνη, γαλουχία, την παιδική ηλικία και την εφηβεία (να 18 χρόνια).

Προσεκτικά. Ηπατική ανεπάρκεια.

Δοσολογικό σχήμα

Μέσα, κατάποση ολόκληρων, ανεξάρτητα από το γεύμα.

Στη χρόνια φάση χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας 100-140 mg 1 ώρα (το πρωί ή το βράδυ) ή 100 mg 2 φορές την ημέρα σε προχωρημένο χρόνια μυελογενή λευχαιμία και η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με θετικό το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας.

Σε άλλες περιπτώσεις, 70 mg 2 μια φορά την ημέρα (ενώ το φαγητό) ή 140 mg 1 μια φορά την ημέρα (νηστεία).

Με τη μείωση του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων κάτω από 500 / l ή / και αριθμός αιμοπεταλίων κάτω των 50.000 / μικρολίτρο (χρόνια μυελοειδή λευχαιμία σε χρόνια φάση) θα πρέπει να κάνουν ένα διάλειμμα στη θεραπεία μέχρι τον απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων πάνω από 1.000 / l και αριθμός αιμοπεταλίων μεγαλύτερη από 50000 / μικρολίτρο. Στη συνέχεια, να συνεχίσετε τη θεραπεία στην ίδια δόση.

Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι λιγότερο από 25.000 / l και / ή απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων γίνεται λιγότερο από 500 / mm (πάνω από ένα 7 ημέρα) - Κάντε ένα διάλειμμα στη θεραπεία και, μετά την επίτευξη των στόχων αναφοράς, η θεραπεία συνεχίζεται με μειωμένη δοσολογία 80 mg 1 μια φορά την ημέρα (το δεύτερο επεισόδιο) ή διακόψτε τη θεραπεία (τρίτο επεισόδιο).

Σε περίπτωση που ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μικρότερος από 500 / l και / ή του αριθμού των αιμοπεταλίων κάτω από 10.000 / μικρολίτρο σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας και η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με θετικό χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας θα πρέπει πρώτα να βεβαιωθείτε, κυτταροπενία που δεν οφείλεται σε λευχαιμία (παρακέντηση ή βιοψία kostnogo mozga). Εάν δεν κυτταροπενία συσχετίζεται με λευχαιμία, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί μέχρι τον απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων πάνω από 1.000 / l και ο αριθμός αιμοπεταλίων άνω των 20.000 / μικρολίτρο και να συνεχίσετε τη θεραπεία στην ίδια δόση.

Σε περίπτωση υποτροπής θα πρέπει να επιβεβαιώσει εκ νέου τη φύση της κυτταροπενίας και να συνεχίσετε τη θεραπεία σε μειωμένη δόση 50 mg 2 μια φορά την ημέρα (το δεύτερο επεισόδιο) ή 40 mg 2 μια φορά την ημέρα (τρίτο επεισόδιο). Αν προέρχεται από κυτταροπενία σχετίζεται με τη λευχαιμία, θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης να 100 mg 2 μια φορά την ημέρα.

Παρενέργεια

Συχνότητα: συχνά (περισσότερο 1/100 μείον 10/100), σπάνια (περισσότερο 1/1000 μείον 1/100).

Από το πεπτικό σύστημα: συχνά - διάρροια, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, φλεγμονή του στοματικού βλεννογόνου (συμπεριλαμβανομένων βλεννογονίτιδα / στοματίτιδα), γαστρίτιδα, κολίτιδα, εντεροκολίτιδα, ραγάδες του πρωκτού, δυσφαγία, διατροφικές διαταραχές; Σπάνια - οισοφαγίτιδα, ανώτερου γαστρεντερικού έλκους, απόφραξη του εντέρου, παγκρεατίτιδα, χολοκυστίτιδα, ηπατίτιδα, χολόσταση, αύξηση των τρανσαμινασών, giperʙiliruʙinemija, ασκίτη.

Για το δέρμα και το δέρμα προσαρτήματα: Μέρη - αλωπεκία, ξηροδερμίας, ακμή, κνίδωση, δερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένων εκζέματος), φωτοευαισθησία, μεταβολές των νυχιών, δυσχρωμιών; Σπάνια - δερματικά έλκη, οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερματοπάθεια, πομφολυγώδη δερματίτιδα, χέρι-πόδι σύνδρομο eritrodizestezii.

Το αναπνευστικό σύστημα: Συχνά - πνευμονικές διηθήσεις, πνευμονία, βρογχικό άσθμα, πνευμονικό οίδημα, υπεζωκοτική συλλογή, βήχας, δύσπνοια; Σπάνια - βρογχόσπασμος, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, δικτυωτό ασφυξία.

CNS: Συχνά - υπνηλία, λιποθυμία, τρόμος, σπασμοί; Νέκας - Αμνησία, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικές ισχαιμικές, Το σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας.

Από την πλευρά της αιμοποίησης: Μέρη - θρομβοκυτταροπενία, αναιμία, ουδετεροπενία; σπάνια - hypocoagulation, ερυθροβλαστοπενία.

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: Συχνά - μυοσίτιδα, μυϊκή αδυναμία, μυϊκή δυσκαμψία; σπάνια - τενοντίτιδα, raʙdomioliz.

Από την ΚΤΚ: Συχνά - ταχυκαρδία, κυνάγχη, kardiomegalija, έμφραγμα μυοκαρδίου, "Tides" θερμότητα, αύξηση / μείωση της αρτηριακής πίεσης; σπάνια - περικαρδίτιδα, κοιλιακή ταχυκαρδία, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, miokardit, Παράταση του QTc στο ΗΚΓ.

Από το ουροποιητικό σύστημα: Συχνά - συχνή ούρηση, ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ; Νέκας - πρωτεϊνουρία.

Αναπαραγωγικού συστήματος: Συχνά - γυναικομαστία; σπάνια - διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, μειωμένη λίμπιντο.

Από τις αισθήσεις: Συχνά - επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία, θορύβου στα αυτιά, ίλιγγος; δυσγευσία.

Εργαστηριακά ευρήματα: Συχνά - αυξημένη δραστηριότητα της CPK, αυξημένη συγκέντρωση τροπονίνης, υπερουριχαιμία (Σύνδρομο λύσης όγκου); σπάνια - υπολευκωματαιμία, παραβίαση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, υπασβεστιαιμία, gipofosfatemiя.

Άλλα: Συχνά - αδυναμία, έρπητα, σήψη (περιλαμβανομένης της θανατηφόρας), εντεροκολίτιδα, κατακρατηση υγρων (περιφερικό οίδημα); Σπάνια - υπερευαισθησία.

Υπερβολική δόση

Θεραπεία: θεραπείας simptomaticheskaya.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Αποφύγετε την κοινή χρήση με την ingibitoramimi CYP3A4 (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, Ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, αταζαναβίρη, indinavir, nefazodon, Η νελφιναβίρη, ritonavir, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη) - Αύξηση της συγκέντρωσης του dasatinib στο πλάσμα. Εάν είναι απαραίτητο, η κοινή χρήση του dasatinib μειωμένη δόση των 20-40 mg / ημέρα.

Όταν συνδυάζεται με επαγωγείς του CYP3A4 (Δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, Η καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη) μειώνεται η συγκέντρωση του dasatinib στο πλάσμα. Θα πρέπει να συνταγογραφηθεί χαμηλότερη ικανότητα να επάγουν το ένζυμο.

Hypericum perforatum προετοιμασίες dasatinib μειώνει τη συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος, έτσι ώστε η συνδυασμένη χρήση τους δεν συνιστάται.

Η ταυτόχρονη χρήση αντιόξινων είναι ανεπιθύμητη; εάν είναι απαραίτητο, να λαμβάνονται για την 2 ώρες πριν ή μετά από 2 h μετά τη χορήγηση του dasatinib.

Η καταστολή της έκκρισης του HCl-αναστολείς υποδοχέων ισταμίνης Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (φαμοτιδίνη και ομεπραζόλη) μειώνει τη συγκέντρωση του dasatinib. Κοινή χρήση τους δεν συνιστάται.

Υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (αλφεντανίλ, astemizol, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, Η φαιντανύλη, pimozid, κινιδίνη, σιρόλιμους, tacrolimus, εργοταμίνης, digidroergotamin) θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συνδυάζεται με το dasatinib.

Προσοχή

Στη θεραπεία της σοβαρής θρομβοπενίας μπορεί να προκύψει, αναιμία και ουδετεροπενία, πιο συχνά σε ασθενείς με προχωρημένη φάση ΧΜΛ ή οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με θετικό χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας. Καταστολή του μυελού των οστών είναι αναστρέψιμη και λαμβάνει χώρα κατά τη στιγμή της ακύρωσης ή μείωση της δόσης.

Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να διεξάγονται 1 μία φορά την εβδομάδα κατά την πρώτη 2 μήνες θεραπείας, τότε 1 μία φορά το μήνα, ή πιο συχνά (Κλινικές ενδείξεις).

Σε σοβαρή θρομβοπενία μπορεί να παρατηρηθεί αιμορραγία, αιμορραγία στον εγκέφαλο, περιλαμβανομένης της θανατηφόρας.

Ενδέχεται να αντιμετωπίσετε την κατακράτηση υγρών (υπεζωκότα, περικαρδιακή συλλογή, vyrajyennyi ασκίτη, γενικευμένο οίδημα, πνευμονικό οίδημα).

Κατακράτηση υγρών ρυθμίζεται διουρητικά ή βραχείας διάρκειας των κορτικοστεροειδών, σε σοβαρή υπεζωκοτική συλλογή μπορεί να απαιτεί παρακέντηση και θεραπεία με οξυγόνο.

Το dasatinib χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παρατεταμένη QTc, ή διατρέχουν τον κίνδυνο επιμήκυνσης του (καλιοπενία, gipomagniemiya, συγγενές σύνδρομο μακρού QT, με αντιαρρυθμική θεραπεία, κ.λπ.. PM, μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, προηγούμενη θεραπεία με υψηλές δόσεις ανθρακυκλινών). Πριν από τη θεραπεία με dasatinib θα πρέπει να προβεί στη διόρθωση της υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας.

Αύξηση των τρανσαμινασών, giperʙiliruʙinemija 3 ή 4 Art., υπασβεστιαιμία και υποφωσφαταιμία 3 ή 4 Άρθρο. παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με μυελοειδή ή λεμφοειδή βλαστική φάση της κρίσης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας, με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με θετικό χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας.

Η εξομάλυνση των τρανσαμινασών ή / και τη συγκέντρωση της χολερυθρίνης εμφανίζεται μετά τη μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Ανακούφιση των υπασβεστιαιμία 3 ή 4 Άρθρο. μεταφέρονται φάρμακα Ca2 (μέσα).