Bortezomib

Όταν ATH:
L01XX32

Ο παράγων κατά του όγκου, proteasomnyj αναστολέα. Βορτεζοµίµπης είναι ένα τροποποιημένο βορικό οξύ. Διαλυτότητα σε νερό 3.3-3.8 mg/ml, εύρος pH 2–6,5. Μοριακό βάρος 384,24.

Φαρμακολογική δράση.
Αντικαρκινική.

Εφαρμογή.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, Τουλάχιστον, 2 διάρκεια της θεραπείας, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

Παιδική ηλικία (την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί).

Μπορεί να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες μόνο εάν, εάν τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο (επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες δεν έχουν διεξαχθεί). Άγνωστος, проходит ли бортезомиб через плаценту. Στην περίπτωση της αίτησης κατά την εγκυμοσύνη και κατά τη διάρκεια προγραμματισμένη εγκυμοσύνη, θα πρέπει να ενημερώσει τον ασθενή για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Κατηγορία ενέργειες έχουν ως αποτέλεσμα FDA - ρε. (Υπάρχουν ενδείξεις για τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων στο ανθρώπινο έμβρυο, που λαμβάνονται στον τομέα της έρευνας ή της πρακτικής, Ωστόσο, τα πιθανά οφέλη, που συνδέονται με τα ναρκωτικά σε έγκυες, μπορεί να δικαιολογήσει τη χρήση του, παρά τον πιθανό κίνδυνο, εάν το φάρμακο χρειάζεται σε απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις ή σοβαρή νόσο, όταν ασφαλέστερη παράγοντες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ή είναι αναποτελεσματικές.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² у крыс и 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² κουνέλια) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 mg / m² βάσει της επιφάνειας σώματος.

Σε έγκυα κουνέλια, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

Άγνωστος, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, θηλάζουν, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 mg / m² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 ημέρα) максимально в течение не более 8 κύκλων.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, γενική αδυναμία, αδιαθεσία) (65%), ναυτία (64%), διάρροια (51%), μειωμένη όρεξη (включая анорексию) (43%), δυσκοιλιότητα (43%), θρομβοπενία (43%), περιφερική νευροπάθεια (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), πυρετός (36%), έμετος (36%), αναιμία (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 τοξικότητα, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) και ουδετεροπενία (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

Παρενέργειες, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) από 228 ασθενείς. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), πνευμονία (7%), διάρροια (6%), έμετος (5%), degidratatsiya (5%), ναυτία (4%).

Παρενέργειες, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% ασθενείς. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), θρομβοπενία (4%), διάρροια (2%), κούραση (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (κούραση, γενικευμένη αδυναμία, αδιαθεσία). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 και 2 δριμύτητα. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Εξασθένιση 3 степени выраженности была отмечена у 18% ασθενείς. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% ασθενείς.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, διάρροια, δυσκοιλιότητα, έμετος. Επιδράσεις 3 και 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% ασθενείς. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% ασθενείς. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% ασθενείς. Μειωμένη όρεξη (ανορεξία) была отмечена как побочный эффект у 43% ασθενείς (3 степени выраженности — 3%).

Θρομβοπενία при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% ασθενείς, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (από 1 με 11 ημέρα) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 με 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% από την αρχική τιμή. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 ου. κύτταρα / ml ή λιγότερο 10 ου. клеток/мкл у 27 και 3% των ασθενών, αντιστοίχως. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% ασθενείς.

Периферическая сенсорная нейропатия. Νευροπάθεια, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% περιπτώσεις. Περιφερική νευροπάθεια 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 μοίρες. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% περιπτώσεις. Περισσότερο από 80% ασθενείς, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 από 41 ασθενής) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

Πυρετός (>38 ° C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% ασθενείς.

Ουδετεροπενία встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) παρατηρήθηκε σε 12% ασθενείς, большинство случаев были 1 και 2 δριμύτητα, σε 4% - 3 μοίρες, ни у кого не было гипотензии 4 δριμύτητα. Ασθενείς, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, σε 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. Σε 4% пациентов с гипотензией, συμπεριλαμβανομένης της ορθοστατικής, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. Περίπου 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

Καρδιακή ασθένεια: приступы фибрилляции предсердий, ωτική πτερυγισμό, сердечный амилоидоз, καρδιακό επεισόδιο, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μυοκαρδιακή ισχαιμία, έμφραγμα μυοκαρδίου, περικαρδιακή συλλογή, πνευμονικό οίδημα, κοιλιακή ταχυκαρδία.

Ασθένειες του πεπτικού σωλήνα: ασκίτη, δυσφαγία, περιττώματα, αιμορραγική γαστρίτιδα, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, στοματίτις, έδαφος, οξεία παγκρεατίτιδα.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

Το ανοσοποιητικό σύστημα: αναφυλακτικές αντιδράσεις, αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: βακτηριαιμία.

Βλάβη, отравление, επιπλοκές: κατάγματα, υποσκληρίδιο αιμάτωμα.

Метаболизм и обмен веществ: υπασβεστιαιμία, υπερουριχαιμία, καλιοπενία, giponatriemiya, σύνδρομο λύσης όγκου.

Νευρικό σύστημα: αταξία, κώμα, ζάλη, δυσαρθρία, δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο, κινητικές διαταραχές, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, tranzitornaya επίθεση ishemicheskaya.

Ψυχιατρική: ažitaciâ, σύγχυση, ψύχωση, σκέψεις αυτοκτονίας.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, σπασμός της ουροδόχου κύστης, αιματουρία, ακράτεια ούρων, κατακράτηση ούρων, ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ (οξείες και χρόνιες), клубочковый пролиферативный нефрит.

Αναπνευστικό σύστημα: σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, ατελεκτασία, обострение хронической обструктивной болезни легких, δυσφαγία, δύσπνοια, δύσπνοια στην κόπωση, αιμορραγία από τη μύτη, αιμόπτυση, gipoksiya, legkïx διείσδυση, υπεζωκοτική συλλογή, πνευμονίτιδα, αναπνευστική δυσχέρεια, αναπνευστική ανεπάρκεια.

Сосудистые: εγκεφαλοαγγειακές διαταραχές, τω βάθει φλεβική θρόμβωση, периферическая эмболия, πνευμονική εμβολή.

Συνεργασία.

ΣΕ in vitro исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. Ασθενείς, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 ug / ml) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

Υπερβολική δόση.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 φορές) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

Συμπτώματα: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Θεραπεία: контроль показателей гемодинамики, διατήρηση των ζωτικών λειτουργιών, θεραπείας simptomaticheskaya (συμπ. θεραπείας infuzionnaya). Spetsificheskiy αντίδοτο άγνωστο.

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης.

Β /. Η συνιστώμενη δόση 1,3 mg / m² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 Ήλιος (σε 1, 4, 8 και 11 ημέρα) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 μία φορά την εβδομάδα για 4 Ήλιος (ημέρα 1, 8, 15 και 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 όχι.

Προφυλάξεις.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Περιφερική νευροπάθεια. При возникновении нейропатии (εκατοστά. Παρενέργειες), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, συμπ. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, παραισθησία, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (εκατοστά. Παρενέργειες), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Θρομβοπενία обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (εκατοστά. Παρενέργειες). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, tk. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (κούραση, ζάλη, ορθοστατική υπόταση, θολή όραση), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.