ATRIANS

Δραστικό υλικό: неларабин
Όταν ATH: L01BB07
CCF: Αντικαρκινικό φάρμακο. Antimetaʙolit
ICD-10 κωδικοί (μαρτυρία): (Γ) 91.0
Όταν ΚΠΣ: 22.02.02
Κατασκευαστής: GlaxoSmithKline Trading Company (Ρωσία)

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΝΤΥΠΟ, ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ

Διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση σαφής, άχρωμος, χωρίς ορατές μηχανικές ακαθαρσίες.

Έκδοχα: χλωριούχο νάτριο, υδροχλωρικό οξύ, Υδροξείδιο του νατρίου, νερό δ / και.

50 ml – μπουκάλια (6) – συσκευασίες από χαρτόνι.

Φαρμακολογική δράση

Αντικαρκινικό φάρμακο. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, και μετά, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Συνεπώς, гибель клетки. In vitro δείχθηκε, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Γ_{Μέγιστη} ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, από C_{Μέγιστη} неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_{Μέγιστη} неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, αντίστοιχα.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, αντίστοιχα, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_{Μέγιστη} для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_{Μέγιστη} и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Διανομή

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_δ. V_δ в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, αντίστοιχα, 115 л/м² και 89.4 л/м². Σε Кажущийся_δ ара-Г составляет 44.8 л/м² και 32.1 л/м² σε ενήλικες και παιδιά, αντίστοιχα.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, συμπ. при схеме введения “1, 3, 5 ημέρα”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_{Μέγιστη} και AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% και 30%, αντίστοιχα, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Μεταβολισμός

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Εκτός, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Αφαίρεση

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, Τ_1/2 είναι, αντίστοιχα, 30 Ορυχεία και 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 να 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, αντίστοιχα, 138 l / h / m² και 125 l / h / m² σε μια μέρα 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l / h / m² ενήλικες και 10.8 l / h / m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, αντίστοιχα, 5.3% και 23.2% της δόσης για 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC λιγότερο από 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) σε 18% περιπτώσεις (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 να 195+ εβδομάδα; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Ομάδα 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% περιπτώσεις (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 να 36.4 εβδομάδα; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 από 27 ασθενείς, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 ασθενείς (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 από 7 ασθενείς, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Σε 3 από αυτούς (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Μαρτυρία

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Δοσολογικό σχήμα

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Να Ενήλικας (16 και άνω) Η συνιστώμενη δόση είναι 1500 mg / m² I /, κατά την διάρκεια 2 όχι, в дни 1, 3 και 5 κάθε 21 ημέρα.

Να παιδιά (να 16 χρόνια) Η συνιστώμενη δόση είναι 650 mg / m², I /, κατά την διάρκεια 1 όχι, последовательно 5 ημέρα (ημέρα 1-5) κάθε 21 ημέρα.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при παραβιάσεις νεφρική λειτουργία (CC λιγότερο από 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Παρενέργεια

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 ενήλικες και 84 παιδιά, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, γαστρεντερικές διαταραχές, παραβίαση της αιμοποίησης, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομείται ως εξής:: Συχνά (≥1 / 10), συχνά (≥ 1/100, <1/10), μερικές φορές (≥1 / 1000, <1/100), σπανίως (≥1 / 10 000, <1 /1000), σπανίως (<1/10 000), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων περιπτώσεων.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: Συχνά – μόλυνση, συμπεριλαμβανομένης της σήψης, бактериемию, πνευμονία, μυκητιασικές λοιμώξεις. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Νεοπλάσματα (доброкачественные и злокачественные, περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες): часто у взрослых – σύνδρομο λύσης όγκου.

Μεταβολισμός: Συχνά – καλιοπενία (παιδιά); συχνά – καλιοπενία (ενήλικες), υπασβεστιαιμία, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (παιδιά), ανορεξία (ενήλικες), увеличение концентрации креатинина в крови.

Από το αιμοποιητικό σύστημα: Συχνά – εμπύρετη ουδετεροπενία (ενήλικες), ουδετεροπενία, λευκοπενία (παιδιά), θρομβοπενία, αναιμία; συχνά – εμπύρετη ουδετεροπενία (παιδιά), λευκοπενία (ενήλικες).

Καρδιαγγειακό σύστημα: часто у взрослых – μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Το αναπνευστικό σύστημα: очень часто у взрослых – δύσπνοια, βήχας; συχνά – υπεζωκοτική συλλογή, свистящие хрипы

Από το πεπτικό σύστημα: очень часто у взрослых – διάρροια, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα; часто у взрослых – στοματίτις, στομαχόπονος, παιδιά – διάρροια, στοματίτις, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα.

Από την πλευρά του ήπατος και της χοληφόρου οδού: очень часто у детей – αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών; συχνά – giperʙiliruʙinemija, ενήλικας – η αύξηση της συγκέντρωσης της AST.

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: очень часто у взрослых – μυαλγία; часто у взрослых – μυϊκή αδυναμία, πόνος στην πλάτη, αρθραλγία, πόνος στα άκρα, παιδιά – αρθραλγία, πόνος στα άκρα.

Από το σώμα ως σύνολο: очень часто у взрослых – πρήξιμο, περιφερικό οίδημα, πυρετός, πόνος, fatiguability, εξασθένιση; часто у взрослых – διαταραχή στο βάδισμα, παιδιά – πυρετός, πόνος, fatiguability, εξασθένιση.

Για μέρος της θέας: часто у взрослых – θολή όραση.

Από το νευρικό σύστημα: очень часто у взрослых – ζάλη, απευαισθητοποίηση, παραισθησία, υπνηλία, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), πονοκέφαλος, παιδιά – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), πονοκέφαλος; часто у взрослых – σύγχυση, αμνησία, δυσγευσία, нарушение контроля равновесия тела, θολή όραση, σπασμοί (включая конвульсии, επιληπτική κατάσταση, большой эпилептический приступ), αταξία, τρόμος, παιδιά – υπνηλία, απευαισθητοποίηση, παραισθησία, σπασμοί (включая конвульсии, επιληπτική κατάσταση, большой эпилептический приступ), τρόμος, αταξία, σύγχυση; σπανίως – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του φαρμάκου.

Κύηση και γαλουχία

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (θηλασμός) όχι.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Προσοχή

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Νευροτοξικότητα είναι ο παράγοντας dozolimitirujushhim. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 και άνω). Ίσως, ασθενείς 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και των μηχανισμών διαχείρισης

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, που απαιτούν γρήγορη απάντηση.

Υπερβολική δόση

Не существует специфического антидота.

Συμπτώματα: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Θεραπεία: συμπτωματική θεραπεία. Η αιμοκάθαρση δεν είναι αποτελεσματική.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

30-минутная инфузия 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Εκτός, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (μείον 25%) και δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Έτσι, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Προϋποθέσεις της προσφοράς των φαρμακείων

Το φάρμακο διατίθεται βάσει της συνταγής.

Όροι και προϋποθέσεις

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Διάρκεια ζωής – 3 έτος.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 όχι.