Απρεπιτάντη

Όταν ATH:
A04AD12

Χαρακτηριστικός.

Αντιεμετικά. Λευκό ή σχεδόν λευκό στερεό, Πρακτικά αδιάλυτο στο νερό, trudnorastvorimoe σε αιθανόλη και izopropilacetate και malorastvorimoe σε ακετονιτρίλιο. Μοριακό βάρος 534,43.

Φαρμακολογική δράση.
Αντιεμετικά.

Εφαρμογή.

Για την πρόληψη οξείας και καθυστερημένης ναυτίας και εμέτου, που ονομάζεται ψηλά- ή μέτρια εμετογόνα αντικαρκινικά φάρμακα (σε συνδυασμό με άλλα αντιεμετικά).

Αντενδείξεις.

Υπερευαισθησία, σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (>9 επισημαίνει στην Child-Pugh); ταυτόχρονη χρήση με πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, και σισαπρίδη (εκατοστά. "Αλληλεπιδραση").

Ισχύουν περιορισμοί.

Παιδική ηλικία (Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απρεπιτάντης σε παιδιά δεν έχουν μελετηθεί.).

Εγκυμοσύνη και θηλασμός.

Τερατογόνες επιδράσεις. Έρευνα τερατογένεση, διεξήχθη σε αρουραίους χρησιμοποιώντας από του στόματος δόσεις έως 1000 mg/kg δύο φορές την ημέρα (AUC πλάσματος_{0–24 h} - σχετικά με 1,6 έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση) και σε κουνέλια σε από του στόματος δόσεις έως 25 mg / kg / ημέρα (AUC πλάσματος_{0–24 h} - σχετικά με 1,4 έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση) δεν αποκάλυψε παραβιάσεις της γονιμότητας ή δυσπλασίες στα έμβρυα. Δεν έχουν διεξαχθεί επαρκείς και αυστηρά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για την ασφάλεια της χρήσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης., επομένως δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης..

Κατηγορία ενέργειες έχουν ως αποτέλεσμα FDA - Β. (Η μελέτη της αναπαραγωγής σε ζώα δεν έδειξαν κίνδυνος δυσμενών επιδράσεων στο έμβρυο, και επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες δεν έχουν γίνει.)

Η απρεπιτάντη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων.. Άγνωστος, Απεκκρίνεται η απρεπιτάντη στο ανθρώπινο μητρικό γάλα;. Εάν είναι απαραίτητο, η χρήση του φαρμάκου κατά τη γαλουχία θα πρέπει να αποφασίσει για τη διακοπή του θηλασμού λόγω του κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών της απρεπιτάντης στο βρέφος. (δυνητικά καρκινογόνος, όπως φαίνεται σε μελέτες σε τρωκτικά).

Παρενέργειες.

Σε δύο αυστηρά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς, αντιμετωπίζεται με αντικαρκινική θεραπεία υψηλής εμετογόνου δράσης, 544 οι ασθενείς έλαβαν απρεπιτάντη σε 1 κύκλος χημειοθεραπείας. Η απρεπιτάντη συνταγογραφήθηκε σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη και δεξαμεθαζόνη.. Στις περισσότερες περιπτώσεις παρενέργειες, που εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια της έρευνας, ήταν ήπιες ή μέτριες. Σε βρόχο 1 Παρενέργειες έχουν αναφερθεί σε περίπου 69% ασθενείς, λήψη απρεπιτάντης, σε σύγκριση με 68% ασθενείς, στην τυπική θεραπεία. Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει ανεπιθύμητες ενέργειες, παρατηρήθηκε με συχνότητα ≥3%.

Τραπέζι

Παρενέργειες, σημειώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας υψηλής εμετογόνου δράσης στον κύκλο 1 κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών απρεπιτάντης

Εκτός, σημειώθηκαν οι ακόλουθες κλινικά σημαντικές παρενέργειες (συχνότητα εμφάνισης >0,5% και υψηλότερη, παρά με την τυπική θεραπεία) ανεξάρτητα από την αιτιολογική σχέση με τη χρήση απρεπιτάντης:

Σώμα ως σύνολο: αυξημένη εφίδρωση, πρήξιμο, παλίρροιες, αδιαθεσία, κακοήθης όγκος, πυελικό άλγος, σηπτικό σοκ, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.

Καρδιαγγειακό σύστημα: τω βάθει φλεβική θρόμβωση, Υπέρταση / υπόταση, έμφραγμα μυοκαρδίου, πνευμονική εμβολή, ταχυκαρδία, αναιμία, εμπύρετη ουδετεροπενία, θρομβοπενία.

Πεπτικό σύστημα: γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, κατάποση διαταραχή, δυσγευσία, δυσπεψία, δυσφαγία, φούσκωμα, δυσκοιλιότητα, αυξημένη σιελόρροια, διαταραχή γεύσης, αυξημένη όρεξη, αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών (GOLD, IS).

Νευρικό σύστημα και αισθητήρια όργανα: περιφερική νευροπάθεια, αισθητηριακή νευροπάθεια, ανησυχία, αποπροσανατολισμός, κατάθλιψη.

Αναπνευστικό σύστημα: ρινική έκκριση, φαρυγγίτιδα, διαταραχή φωνής, βήχας, δύσπνοια, λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, πνευμονίτιδα, αναπνευστική ανεπάρκεια.

Άλλα: καλιοπενία, διαβήτης, απώλεια βάρους, μυϊκή αδυναμία, μυαλγία, μυαλγία, αλωπεκίαση, εξάνθημα, dizurija, ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ.

Εκτός, σε ορισμένες περιπτώσεις, σημειώθηκαν οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξάρτητα από την αιτία εμφάνισής τους - βραδυκαρδία, αποπροσανατολισμός, διάτρητο έλκος δωδεκαδακτύλου.

Συνεργασία.

Η απρεπιτάντη είναι ένα υπόστρωμα, μέτριου αναστολέα (δοσοεξαρτώμενη) και ένας επαγωγέας του ισοενζύμου CYP3A4, καθώς και επαγωγέας του ισοενζύμου CYP2C9. Με την ταυτόχρονη χρήση απρεπιτάντης (Σε οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, το Actilyse δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. 40 mg ή σε επαναλαμβανόμενες δόσεις) μπορεί κλινικά να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις των φαρμάκων στο πλάσμα, μεταβολισμός του οποίου συμβαίνει με τη συμμετοχή του CYP3A4.

Η απρεπιτάντη δεν πρέπει να συγχορηγείται με πιμοζίδη., τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, και σισαπρίδη (εκατοστά. "Κόντρα"), καθώς η δοσοεξαρτώμενη αναστολή του ισοενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 υπό την επίδραση της απρεπιτάντης μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα και σε δυνητικά σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις.

Η απρεπιτάντη επάγει το μεταβολισμό του S(−)-βαρφαρίνη και τολβουταμίδη. Συγχορήγηση απρεπιτάντης με αυτά ή άλλα φάρμακα, που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (για παράδειγμα με φαινυτοΐνη), μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης τους στο πλάσμα. Δεν υπήρξε καμία επίδραση της απρεπιτάντης στην AUC R(+)- ή Σ(−)-varfarina, Ωστόσο, όταν χρησιμοποιούνται μαζί, παρατηρήθηκε μείωση στην ελάχιστη συγκέντρωση του S(−)-varfarina, η οποία συνοδεύτηκε από μείωση του INR κατά 14% μέσω 5 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της λήψης της απρεπιτάντης.

Αλληλεπίδραση με φάρμακα, είναι υποστρώματα του μεταφορέα της P-γλυκοπρωτεΐνης, απίθανος (κλινική μελέτη δεν δείχνει αλληλεπίδραση με τη διγοξίνη). Η απρεπιτάντη δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική των ανταγωνιστών της 5-HT₃-υποδοχείς - ονδανσετρόνη, γρανισετρόνη και υδρολασετόνη (του ενεργού μεταβολίτη δολασετρόνη).

Με την ταυτόχρονη χορήγηση απρεπιτάντης και γλυκοκορτικοειδών, παρατηρήθηκε αύξηση της AUC για τη δεξαμεθαζόνη (κατάποση) σε 2,2 φορές, για μεθυλπρεδνιζολόνη, πληκτρολογώντας /, - Σε 1,3 φορές και μεθυλπρεδνιζολόνη, λαμβάνεται από το στόμα 2,5 φορές. Από αυτή την άποψη, για να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα, η τυπική δόση δεξαμεθαζόνης όταν λαμβάνεται από το στόμα σε συνδυασμό με απρεπιτάντη μειώνεται κατά 50%, Η μεθυλπρεδνιζολόνη με ενδοφλέβια χορήγηση μειώνεται κατά περίπου 25%, όταν χορηγείται από το στόμα - την 50%.

Όταν χρησιμοποιείτε απρεπιτάντη σε συνδυασμό με φάρμακα χημειοθεραπείας, ο μεταβολισμός του οποίου συμβαίνει κυρίως ή εν μέρει με τη συμμετοχή του CYP3A4 (ετοποσίδη, βινορελβίνη, ντοσεταξέλη και πακλιταξέλη), οι δόσεις αυτών των φαρμάκων ενδέχεται να μην προσαρμοστούν. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς, λήψη αυτών των φαρμάκων, και παρέχουν πρόσθετη επιτήρηση. Η επίδραση της απρεπιτάντης στη φαρμακοκινητική της docetaxel δεν αποκαλύφθηκε..

Η αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών, που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη / νορεθιδρόνη κατά την περίοδο εισαγωγής και κατά τη διάρκεια 28 ημέρες μετά το τέλος της λήψης της απρεπιτάντης μπορεί να μειωθεί (κατά τη διάρκεια της θεραπείας με απρεπιτάντη και κατά τη διάρκεια 1 μήνες μετά την τελευταία δόση απρεπιτάντης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές ή εφεδρικές μέθοδοι αντισύλληψης).

Με ταυτόχρονη από του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης και απρεπιτάντης, παρατηρήθηκε αύξηση στην AUC της μιδαζολάμης. Πιθανή αύξηση των συγκεντρώσεων της μιδαζολάμης ή άλλων βενζοδιαζεπινών στο πλάσμα, των οποίων ο μεταβολισμός πραγματοποιείται με τη συμμετοχή του CYP3A4 (αλπραζολάμη, τριαζολάμη), θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση αυτών των φαρμάκων ταυτόχρονα.

Συγχορήγηση απρεπιτάντης με φάρμακα, που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της απρεπιτάντης στο πλάσμα, Επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χρησιμοποιείται απρεπιτάντη σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4. (για παράδειγμα με κετοκοναζόλη). Ωστόσο, συγχορήγηση απρεπιτάντης με μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (όπως η διλτιαζέμη) δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στη συγκέντρωση της απρεπιτάντης στο πλάσμα. Ταυτόχρονη χορήγηση απρεπιτάντης με φάρμακα, που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (όπως η ριφαμπίνη), μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της απρεπιτάντης στο πλάσμα και, έτσι, να μειώσει την αποτελεσματικότητά του.

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση, λήψη 1 Τραπέζι. απρεπιτάντη, που περιέχει μια δόση, συγκρίσιμο με 230 mg του φαρμάκου σε κάψουλες, σε συνδυασμό με διλτιαζέμη σε δόση 120 mg 3 δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες οδήγησαν σε αύξηση της AUC της απρεπιτάντης σε 2 φορές και ταυτόχρονη αύξηση της AUC της διλτιαζέμης σε 1,7 φορές. Αυτές οι φαρμακοκινητικές επιδράσεις δεν προκάλεσαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στο ΗΚΓ., Ο καρδιακός ρυθμός ή η αρτηριακή πίεση σε σύγκριση με αλλαγές σε αυτές τις παραμέτρους όταν λαμβάνετε μόνο διλτιαζέμη.

Ταυτόχρονη χορήγηση απρεπιτάντης 1 μία φορά την ημέρα με τη μορφή δισκίων σε δόση, συγκρίσιμο με 85 ή 170 mg του φαρμάκου σε κάψουλες, και παροξετίνη σε δόση 20 mg 1 μία φορά την ημέρα είχε ως αποτέλεσμα μείωση της AUC κατά περίπου 25% και Γ_{Μέγιστη} περίπου 20% όσο για την απρεπιτάντη, το ίδιο και για την παροξετίνη.

Υπερβολική δόση.

Συμπτώματα: διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση υψηλών δόσεων απρεπιτάντης χωρίς χημειοθεραπεία (καποτε πριν 600 mg ή 375 mg ημερησίως για 42 ημέρα) μαρτυρούν την καλή του ανοχή. Σε 1 ασθενής, δεκτός 1440 mg απρεπιτάντης, παρατηρήθηκαν υπνηλία και πονοκέφαλος.

Θεραπεία: διακοπή του φαρμάκου, παρακολούθηση της κατάστασης του ασθενούς; εάν είναι απαραίτητο - συμπτωματική θεραπεία. Σε σχέση με την αντιεμετική δράση του φαρμάκου απρεπιτάντης, εμετός, πιθανότατα δεν θα είναι αποτελεσματική.. Αντίδοτο άγνωστο. Η αιμοκάθαρση δεν είναι αποτελεσματική.

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης.

Μέσα (ανεξάρτητα από το γεύμα), κατά την διάρκεια 3 ημέρες σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή και ανταγωνιστές σεροτονίνης 5-HT₃-υποδοχείς. Η συνιστώμενη δόση: 125 mg για 1 h πριν από τη λήψη φαρμάκων χημειοθεραπείας την 1η ημέρα και 80 mg 1 μια φορά την ημέρα το πρωί 2- και 3η μέρα. Η χρήση φαρμάκων εξαρτάται από τον βαθμό εμετογένεσης της αντικαρκινικής θεραπείας..

Προφυλάξεις.

Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς, ταυτόχρονη λήψη φαρμάκων, που μεταβολίζονται κυρίως με τη συμμετοχή του ισοενζύμου CYP3A4 (συμπ. ορισμένα φάρμακα χημειοθεραπείας), tk. η αναστολή του CYP3A4 από την απρεπιτάντη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με βαρφαρίνη μπορεί να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική μείωση του INR. Ασθενείς, λήψη μακροχρόνιας θεραπείας με βαρφαρίνη, Η τιμή INR θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά 2 εβδομάδες με κάθε κύκλο χημειοθεραπείας, και ιδιαίτερα 7-10 ημέρες μετά την έναρξη της απρεπιτάντης σε σχήμα 3 ημερών. Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια και κατά τη διάρκεια 28 ημέρες μετά τη θεραπεία με απρεπιτάντη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με απρεπιτάντη και κατά τη διάρκεια 1 μήνες μετά την τελευταία δόση, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές και εφεδρικές μέθοδοι αντισύλληψης.

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (από 5 να 9 επισημαίνει στην Child-Pugh) απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml / min), καθώς και σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, αιμοκάθαρση, απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ηλικιωμένοι ασθενείς (65 και άνω) απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο και τη φυλή.