Xeloda®
Aktivmaterial: Capecitabine
Wenn ATH: L01BC06
CCF: Antikrebsmittel. Antimetaʙolit
ICD-10-Codes (Zeugnis): C16, C18, C19, C20, C50
Wenn CSF: 22.02.03
Hersteller: F. Hoffmann-La Roche GmbH. (Schweiz)
Pharmazeutische form, Zusammensetzung und Verpackung
Tabletten, beschichteten светло-персикового цвета, länglich, Lentikular-, Graviert “XELODA” auf einer Seite und “150” – auf der anderen Seite der Pille.
| 1 Tab. | |
| капецитабин | 150 mg |
Hilfsstoffe: Laktose bezvodnaya, Natriumcroscarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung der Hülle: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), Talk, Titanium Dioxid, Eisenoxidgelb, Eisenoxidrot.
10 PC. – Blasen (6) – packt Pappe.
60 PC. – Plastikflaschen (1) – packt Pappe.
Tabletten, beschichteten pfirsichfarben, länglich, Lentikular-, Graviert “XELODA” auf einer Seite und “500” – auf der anderen Seite der Pille.
| 1 Tab. | |
| капецитабин | 500 mg |
Hilfsstoffe: Laktose bezvodnaya, Natriumcroscarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung der Hülle: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), Talk, Titanium Dioxid, Eisenoxidgelb, Eisenoxidrot.
10 PC. – Blasen (12) – packt Pappe.
120 PC. – Plastikflaschen (1) – packt Pappe.
Pharmakologische Wirkung
Antikrebsmittel, antimetaʙolit. Capecitabine – Fluoropyrimidin Carbamatderivat, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-FU), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 mal. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 mal höher, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, Bauch, Doppelpunkt, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Zuerst, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, was, wiederum, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Zweitens, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Pharmakokinetik
Absorption
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 mg / m2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 und 5.46 ug / ml. Die Zeit bis zum C erreichenmax war 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 und 3.34 Nein, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 und 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Distribution
Capecitabine, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (hauptsächlich, Albumin) beziehungsweise 54%, 10%, 62% und 10%.
Stoffwechsel
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, in erster Linie, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, überwiegend, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 Hälfte, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 mg / m2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Abzug
T1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 und 3.23 Nein. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 Tag). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
Im Urin ausgeschieden – 95.5%, mit Kot – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% die Dosis. Über 3% die Dosis wird im Urin als unverändert ausgeschieden.
Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen
Paul, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, Serumalbumin, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (von leicht bis schwer) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (Erhöhung der AUC auf 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (Erhöhung der AUC auf 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – Metabolit, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 und älter (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), was, wahrscheinlich, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Zeugnis
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Dosierungsschema
Das Arzneimittel wird oral eingenommen, Trinkwasser, nicht später als, als 30 Minuten nach der Mahlzeit.
Die Standard-Dosierung
Während der Monotherapie препарат Кселода® bei einer Dosis von 2500 mg / m2/d (auf 1250 mg / m2 2 Zeiten / Tag, am Morgen und am Abend) während 2 недель с последующим семидневным перерывом.
Beim комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® bestellen 1250 mg / m2 2 mal / Tag 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 mg / m2 1 einmal 3 der Woche. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
Beim комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® bestellen 1000 mg / m2 2 mal / Tag 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 mg / m2 1 einmal 3 der Woche, в/в инфузия в течение 2 Nein). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (Tabelle 1).
Tabelle 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| Dosis 1250 mg / m2 (2 Zeiten / Tag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Allgemeine Empfehlungen
Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 und 3 степени применение Кселоды® einstellen. Nach, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 Grad, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 Grad, после чего применение препарата возобновляют в дозе, Komponente 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Wenn die Dosis vermindert, kann nachträglich nicht erhöhen.
In der Tabelle 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, Version 1; декабрь 1994 g).
Tabelle 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
| Grad 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| Grad 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Grad 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Grad 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, Wenn der Arzt feststellt, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, Version 1.0; декабрь 1994 g.
Tabelle 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (K) und dotsetakselom (D)
| Степень токсичности | Рекомендации по модификации дозы | |
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| Grad 1 | Продолжать в той же дозе | K: 100% Anfangsdosis D: 100% (75 mg / m2) |
| Grad 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 100% Anfangsdosis D: 100% (75 mg / m2) |
| 2 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% Anfangsdosis D: 55 mg / m2 |
| 3 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% Anfangsdosis D: прекратить терапию |
| 4 появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| Grad 3 | ||
| При гематологической токсичности 3 Grad (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% Anfangsdosis D: 55 mg / m2 |
| 2 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% Anfangsdosis D: прекратить терапию |
| 3 появление | Прекратить терапию | |
| Grad 4 | ||
| При гематологической токсичности 4 Grad (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, der Gleich 50% от начальной | K: 50% Anfangsdosis D: прекратить терапию |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Wenn irgendwelche toxischen Wirkungen sind nicht schwerwiegend oder lebensbedrohende (zB, Alopezie, Geschmacksveränderung, Nagelveränderungen), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. Zu Beginn eines jeden Zyklus der Therapie, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, bis Sie die Therapie mit beiden Medikamenten wieder aufnehmen. Wenn Sie Docetaxel stornieren, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (Tab. 3).
Hämatologische Toxizität. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, einschließlich 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 Schwere (zB, Durchfall, Stomatitis, Fieber). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 Schwere. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 x 109/l (0-1 Schwere). Die Dosierung von Docetaxel sollte reduziert werden 75 bis 55 mg / m2 bei Patienten mit Neutropenie- < 5 x 109/l (4 Schwere) von mehr als 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38° C). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 mg / m2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/л или тромбоцитов <100 x 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Überempfindlichkeitsreaktionen. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 mmHg., Bronchospasmus, generalisierte Hautausschlag, Schwellung) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Periphere Neuropathie. Beim ersten Auftreten von Toxizität 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 mg / m2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Flüssigkeitsretention. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 oder 4 Grad) toxische Wirkungen, möglicherweise zu Docetaxel bezogenen, als Pleura- oder Perikarderguss oder Ascites. Wenn sie erscheinen Docetaxel sollte abgeschafft werden. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Gepatotoksichnostь. Gewöhnlich, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, die obere Grenze des normalen überschreitet (VGN). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (Tabelle 4).
Tabelle 4. Коррекция дозы доцетаксела
| Indikatoren АСТ и/или АЛТ | Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
| ≤1.5 х ВГН | und | < 5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| >1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГН | und | ≤2.5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | und | ≤2.5 х ВГН | Снизить на 25% (aber nicht unter 55 mg / m2) |
| >1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГН | und | > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | Снизить на 25% (aber nicht unter 55 mg / m2) |
| > 5 х ВГН | oder | > 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени) | Отложить введение максимум на 2 der Woche. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
Nach, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, Asthenie, toshnotoy, Erbrechen oder Durchfall. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Behandlung nicht bis zum Abschluss der Rehydratisierung und Entfernung oder Korrekturfaktoren wieder öffnen, um zu bewirken. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% und 50% ab
При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% und 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 und 6).
Tabelle 5. Расчетная доза капецитабина, Komponente 75% от стандартной начальной дозы
| Dosis 950 mg / m2 (2 Zeiten / Tag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Tabelle 6. Расчетная доза капецитабина, Komponente 50% от стандартной начальной дозы
| Dosis 625 mg / m2 (2 Zeiten / Tag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, zB, Alopezie, Geschmacksstörungen, Nagelveränderungen, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) mehr als 1 x 109/л и количество тромбоцитов больше 100 x 109/l. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Tabelle 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (x 109/l) | Thrombozytenzahl (x 109/l) | Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения | |
| ≥ 1.5 | und | ≥ 100 | K: 100% Anfangsdosis, без отсрочки C: 100% Anfangsdosis, без отсрочки |
| ≥ 1 bis <1.5 | und | ≥ 100 | K: 75% Anfangsdosis, без отсрочки C: 75% Anfangsdosis, без отсрочки |
| < 1 | и/или | < 100 | K: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 x 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/l, aber <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l C: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 x 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 x 109/l, aber <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® zu unterbrechen, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Tabelle 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и Кселоды® |
| Neutropenie 4 степени в течение более 5 Tage | K: 75% Anfangsdosis C: 75% Anfangsdosis |
| Thrombozytopenie 4 Grad | K: 50% Anfangsdosis C: 50% Anfangsdosis |
| Febrile Neutropenie, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | K: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Nach dem Doctor, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной C: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Nach dem Doctor, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной. |
Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Zum Beispiel, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 oder 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 ml / min, то прием Кселоды® einstellen. In der Tabelle 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® oder Kombinationen davon,, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 ml / min, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Tabelle 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК
| CC | Dosis von cisplatin | Доза Кселоды® |
| > 60 ml / min | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 ml / min | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; zB, если КК составляет 45 ml / min, то доза цисплатина составляет 45 mg / m2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤ 30 ml / min | Прием Кселоды® временно прекращают |
* если КК менее 40 ml / min, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 ml / min.
Übelkeit oder Erbrechen
В случае тошноты и рвоты 3/4 Grad, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 mg / m2.
Ототоксичность
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Коррекция дозы в особых случаях
In больных с метастазами в печень и легким или умеренным eingeschränkter Leberfunktion изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
In больных с исходной Nierenversagen mittlerer Priorität (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. Patienten mit почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 51-80 ml / min) Korrektur der Anfangsdosis erforderlich ist,. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 oder 4 Schwere, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 ml / min, терапию Кселодой® einstellen. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (Tabelle 5).
Коррекции начальной дозы у älteren Patienten nicht erforderlich. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 und 4 степени тяжести развивались чаще, als bei jüngeren. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 Jahre отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 und 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Patienten, die älter 60 Jahre, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 mg / m2 2 Zeiten / Tag). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у Kinder Ich habe nicht untersucht.
Nebeneffekt
Häufig (≥10 %): Durchfall, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Hand-Fuß-Syndrom, Müdigkeit, Schwäche, Lethargie, Schlafsucht.
Aus dem Verdauungssystem: Durchfall, Erbrechen, Stomatitis (incl. язвенный), Anorexie, verminderter Appetit, Bauchschmerzen, Magenschmerzen, Verstopfung, trockener Mund, Dyspepsie, orale Candidiasis; weniger als 5% Fälle – Flatulenz, Ösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Kolitis, Ikotech, Magen-Darm-Blutungen; in einigen Fällen – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; deren ursächlicher Zusammenhang mit der Verwendung von Capecitabin installiert.
Hautreaktionen: Hand-Fuß-Syndrom (Parästhesien, Ödem, Hyperämie, Schälen der Haut, bullation), Dermatitis, xerosis, erythematöser Ausschlag, эritema, Alopezie, Juckreiz, Leichter Peeling, dermatomelasma, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, onixolizis; weniger als 5% Fälle – Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Syndrom, erinnert an Strahlungs-Dermatitis, трещины кожи.
Von der zentralen und peripheren Nervensystems: Kopfschmerzen, Schlafstörungen (schwere Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit), Parästhesien, Schwindel, perifericheskaya Neuropathie; weniger als 5% Fälle – Verwirrung, Enzephalopathie, Kleinhirnsymptome (Ataxia, Dysarthrie, Gleichgewichtsstörungen und Koordination), Depression.
Von den Sinnen: vermehrter Tränenfluss, Bindehautentzündung, Geschmacksstörungen; selten – стеноз слезно-носового канала.
Das Atmungssystem: Halsschmerzen, Atemlosigkeit, Husten, Nasenbluten, disfonija.
Auf dem Teil des Bewegungsapparates: artralgii, mialgii.
Herz-Kreislauf-System: Ödeme der unteren Extremitäten; weniger als 5% Fälle – kardialgii, Angina, Kardiomyopathie, Myokardischämie, Herzinfarkt, Herzfehler, plötzlicher Tod, Tachykardie, supraventrikulären Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern, PVCs.
Von hämatopoetischen Systems: Anämie, Neutropenie, Granulozytopenie, Lymphozytopenie, Thrombozytopenie; weniger als 5% Fälle – Panzytopenie.
Aus den Laborparameter: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – giperʙiliruʙinemija, повышение активности АЛТ/АСТ, giperkreatininemiя, eine erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase, giperglikemiâ, гипо-/гиперкальциемия, Hypoalbuminämie, giponatriemiya, kaliopenia.
Cо стороны организма в целом: Müdigkeit, Fieber, Schwäche, degidratatsiya, Gewichtsverlust, Lethargie, Rückenschmerzen; weniger als 5% Fälle – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, Schwächung des Immunsystems, und dabei die Integrität der Schleimhäute, lokale und systemische (Bakterien-, virale und Pilz), возможно с фатальным исходом, Sepsis.
Gegenanzeigen
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (zB, бривудина);
- Schwere Niereninsuffizienz (KK unten 30 ml / min);
- Schwangerschaft;
- Stillzeit (Stillen);
- Bis zu 18 Jahre (Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht untersucht);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
FROM Vorsicht sollte das Medikament für IBS verschrieben werden, Nieren- oder Leberversagen, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 Jahre.
Schwangerschaft und Stillzeit
Das Medikament wird während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Vorsichts
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenokardiю, Arrhythmie, Herzstillstand, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, Durchfall, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 und 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, und Kombinationstherapie. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “Dosierungsschema”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 oder 4 Schwere, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, Durchschnitt, 4-5 Tage. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, Durchfall 3 Grad – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, Durchfall 4 Grad – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 und 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. Wenn Durchfall 3 und 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (Tabelle 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (zB, Loperamid).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 Jahre, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. Patienten 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 und 4 Grad, wie Durchfall, тошнота и стоматит, развивались чаще. Patienten, die älter 60 Jahre, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 und 4 Schwere, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 Jahre.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 Schwere (Synonyme – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 bis 360 Tage, Durchschnitt, 79 Tage.
Palmar-plantare Syndrom 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Palmar-plantare Syndrom 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Palmar-plantare Syndrom 3 степени определяется как влажная десквамация, izayazvlenie, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.
При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 oder 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 Grad; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (Tabelle 2). Vitamin B6 (Pyridoxin) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, mehr als 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (GOLD, IS) Mehr, als 2.5 mal höher als VGN, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
Patienten, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (Coumarinderivate), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (Prothrombin-Zeit) и подбирать дозу антикоагулянта.
Überdosis
Symptome: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, mukozit, Magen-Darm-Reizung und Blutung, а также угнетение функции костного мозга.
Behandlung: symptomatische Therapie.
Drug Interactions
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, nicht durchgeführt. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Erwartet, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. Patienten, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Antazida, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) Plasma; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Calciumfolinat (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
AGB Lieferung von Apotheken
Das Medikament wird unter dem Rezept freigegeben.
Bedingungen und Konditionen
Liste B. Das Medikament sollte bei einer Temperatur nicht höher als 30 ° C gelagert werden, Außerhalb der Reichweite von Kindern. Haltbarkeit – 2 Jahr (Flaschen), 3 Jahr (Blasen). Das Medikament sollte nicht über das Verfallsdatum verwendet werden.
