Darunavir

Wenn ATH:
J05AE10

Pharmakologische Wirkung

Virizid, HIV-Proteaseinhibitor 1 Art ( HIV -1). Das Medikament hemmt selektiv die Spaltung der Gag Polyproteine – Pol HIV infiziert infizierten Zellen, Verhinderung der Bildung von hochwertigem Virusteilchen. Darunavir bindet stark mit HIV-Protease- -1 (KD 4.5 x 10-12 M). Darunavir resistent k mutatsiyam, Induzieren Resistenz gegen Proteaseinhibitoren. Darunavir inhibiert nicht eine der 13 Studium der Human zelluläre Proteasen.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir, in Kombination mit Ritonavir verwendet, Wir untersuchten in gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.

Absorption

Einmal innerhalb Darunavir wird schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Darunavir Cmax im Plasma in der Gegenwart von niedrigen Dosen von Ritonavir erreicht ist, in 2.5-4.0 Nein. Die absolute Bioverfügbarkeit von Darunavir, wenn in einer Einzeldosis verabreicht 800 mg betrug ca. 37% und auf etwa erhöhte 82% in Gegenwart von Ritonavir (100 mg 2 Zeiten / Tag). Insgesamt pharmakokinetischen Effekt von Ritonavir bestand etwa 14-fachen Anstieg der Plasmakonzentration von Darunavir nach einmaliger oraler Verabreichung 600 mg Darunavir in Kombination mit Ritonavir (100 mg 2 Zeiten / Tag).

Wenn das Fasten die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir wurde auf 30% unten, als wenn während einer Mahlzeit.

Daher, Darunavir Tabletten sollten während der Mahlzeiten mit Ritonavir eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Konzentration von Darunavir-Plasma. Darunavir Plasmakonzentrationen waren höher bei Patienten,, HIV-1, als bei Gesunden. Dieser Unterschied kann durch höhere Konzentrationen von α1-Säureglycoprotein in Patienten erklären, HIV-1. Als Ergebnis werden große Mengen an Darunavir binden an α1-Säure-Glykoprotein und Plasma, damit, Erhöhungen der Plasmakonzentration von Darunavir.

Distribution

Darunavir Plasmaproteinbindung (vor allem auf α1-saures Glykoprotein) handelt von 95%.

Stoffwechsel

Darunavir wird weitgehend in der Leber durch das Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert, fast ausschließlich CYP3A4. Ritonavir hemmt CYP3A Isoenzym in der Leber und, damit, die Konzentration von Darunavir Plasma deutlich erhöht. In In-vitro-Experimente an menschlichen Lebermikrosomen wurde gezeigt,, dass Darunavir erster Linie oxidativ metabolisiert.

Forschung, in denen gesunde Probanden erhielten 14C-Darunavir, gefunden, dass der größte Teil der Radioaktivität im Plasma nach der einzigen Verabreichung 400 mg und Darunavir 100 mg Ritonavir entfiel der unmodifizierten Darunavir. Eine Person, die zumindest identifiziert 3 okislitelynыh Metaboliten von Darunavir; deren Aktivität gegen Wildtyp-HIV weniger als war 1/10 die Aktivität von Darunavir.

Abzug

Nach Erhalt einer 14C Dosis von Darunavir 400 mg Ritonavir Dosis 100 etwa mg 79.5% und 13.9% Radioaktivität festgestellt in den Kot und Urin bzw.. Der Anteil unverändert Darunavir machte ca. 41.2% und 7.7% Radioaktivität im Kot und Urin, jeweils. Die endgültige T1 / 2 von Darunavir betrug ca. 15 Stunden bei seinem Empfang in Kombination mit Ritonavir. Die Clearance von Darunavir nach / in einer Dosis 150 mg war 32.8 l / h ohne Ritonavir und 5.91 l / h in Gegenwart von niedrigen Dosen von Ritonavir.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Studien zur Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei Kindern ist noch nicht abgeschlossen, und so gegenwärtig verfügbaren Daten reichen nicht aus, um eine bestimmte Dosis empfehlen. Pharmakokinetische Analyse der HIV-infizierten Patienten zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darunavir in der Altersgruppe 18-75 Jahre. Diese Analyse berücksichtigt 12 HIV-infizierten Patienten im Alter von 65 und älter. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte, etwas höher (16.8%) Konzentration von Darunavir bei HIV-infizierten Frauen, als HIV-positive Männer. Dieser Unterschied ist klinisch nicht signifikant. Ergebnisse von Studien mit 14C-Darunavir mit Ritonavir zeigten, dass etwa 7.7% die verabreichte Dosis von Darunavir mit Urin in unveränderter Form ausgeschieden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Darunavir wurde nicht untersucht, aber ein populationspharmakokinetischen Analyse zeigten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Darunavir bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin-Clearance 30-60 ml / min, n = 20). Darunavir wird hauptsächlich metabolisiert und über die Leber ausgeschieden. Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.

Zeugnis

Behandlung von HIV-Infektionen bei Erwachsenen, zuvor mit antiretroviralen Medikamenten behandelt (in der komplexen Therapie).

Dosierungsschema

Das Arzneimittel wird oral eingenommen. Das Medikament sollte immer Darunavir in Kombination mit Ritonavir in einer Dosierung von verwendet werden 100 mg als mittels, verbessert seine pharmakokinetischen Eigenschaften, als auch in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten.

Für Erwachsene beträgt die empfohlene Dosis von Darunavir 600 mg 2 Zeiten / Tag in Kombination mit Ritonavir-Dosis 100 mg 2 Zeiten / Tag; Kombination mit der Nahrung aufgenommen. Die Art der Nahrung nicht die Absorption von Darunavir beeinflussen. Ritonavir (100 mg 2 Zeiten / Tag) verwendet werden, um die Pharmakokinetik von Darunavir zu optimieren.

Unwahrscheinlich, dass eine weitere Erhöhung der Dosis von Darunavir oder Ritonavir können zusätzliche Verstärkungs klinisch signifikante antivirale Aktivität verursachen. Derzeit gibt es keine Daten über die Verwendung der Kombination von Darunavir / Ritonavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher spezifischer Empfehlungen für das Dosierungsschema für diese Gruppe von Patienten, die nicht festgelegt ist.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung Kombination Darunavir / Ritonavir ist nicht erforderlich.

Nebeneffekt

Die Häufigkeit der bestimmte Nebenwirkungen: Häufig (>10%), häufig (>1%, <10%), manchmal (> 0.1% und <1%). Bei der Berechnung berücksichtigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad (2 Grad und mehr), , die die Möglichkeit kausalen Zusammenhang mit der Behandlung Kombination von Darunavir / Ritonavir hatte.

Stoffwechsel: oft - hypertriglyceridemia; manchmal – Anorexie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Diabetes, verminderter Appetit, Fettleibigkeit, die Umverteilung des Körperfetts, giponatriemiya, Polydipsie. Antiretrovirale Kombinationstherapie kann auch Insulin-Resistenz führen, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie. Kombinationstherapie mit aitiretrovirusnaya Protease-Inhibitoren von HIV-infizierten Patienten kann durch die Umverteilung des Körperfetts einhergehen (Lipodystrophie), was zeigt den Verlust des peripheren und Gesichts subkutane Fett, Erhöhung der Anzahl von intra-abdominalen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und Ansammlung von Fett in der Rückseite des Halses.

Von der zentralen und peripheren Nervensystems: häufig - Kopfschmerzen; manchmal – Verwirrung, Desorientierung, Reizbarkeit, emotionale Instabilität, Alpträume, Alarm, perifericheskaya Neuropathie, gipesteziya, Gedächtnisschwäche, Parästhesien, Schläfrigkeit, tranzitornaya ishemicheskaya Angriff.

Aus dem Verdauungssystem: häufig – Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung; manchmal – Flatulenz, Abdomen, trockener Mund, Dyspepsie.

Auf dem Teil des Gehörorgan: manchmal - Schwindel.

Herz-Kreislauf-System: Herzinfarkt, Tachykardie, arterielle Hypertonie.

Das Atmungssystem: manchmal – Atemlosigkeit, Husten, Ikotech.

Auf dem Teil des Bewegungsapparates: manchmal – Arthralgie, Gliederschmerzen, Muskelschmerzen, Osteopenie, Osteoporose. Patienten, Proteasehemmern, Insbesondere in Kombination mit einem Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, kann die Höhe der Kreatinkinase erhöhen, Myositis und selten auftreten – raʙdomioliz.

Von der Harnwege: manchmal – akutes Nierenversagen, Nephrolithiasis, Polyurie.

Fortpflanzungsapparat: manchmal - Gynäkomastie. Hautreaktionen: manchmal – Lipoatrophie, Nachtschweiß, Ekzem, Alopezie, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag. Allergische Reaktionen: manchmal – Neurodermitis, toksikodermiya, Arzneimitteldermatitis; in einigen Fällen – Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.

Aus den Laborparameter: Nebeneffekte 3 und 4 Schwere der Patienten, wurde zum ersten Mal mit einer Kombination von Darunavir / Ritonavir behandelt – Erhöhung der TG (8.6%), amilazы (6.6%), Gesamtcholesterin (4.9%), GGT (3.8%), erhöhen in APTT (3.6%), Erhöhung der Lipase (3.5%), GOLD (2.4%), GESETZ (2.2%) und die Verringerung der Anzahl der Leukozyten (6.4%), der Prozentsatz von Neutrophilen (4.7%), Gesamt absolute Neutrophilenzahl (4.2%) und die Anzahl der Lymphozyten (3.8%). Andere Erkrankungen der Laborparameter wurden in weniger als beobachtet 2% Patienten. Andere: manchmal - Follikulitis, Asthenie, Fieber, Müdigkeit, Schüttelfrost, Hyperthermie, periphere Ödeme.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt während der anfänglichen antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen erleben. HIV-infizierten Patienten mit Hepatitis B und / oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion.

In dieser Gruppe von Patienten mit einer Kombination Darunavir / Ritonavir behandelt wird nicht durch eine höhere Häufigkeit der Nebenwirkungen und Veränderungen der Laborparameter begleitet, verglichen mit HIV-infizierten Patienten ohne Infektion mit Hepatitis-B-Virus und / oder Hepatitis C..

Pharmakokinetik Darunavir und Ritonavir bei poliinfitsirovannыh patsientov bыla ähnliche takovoy in patsientov mit monoinfektsiey Vitsi. Patienten mit HIV-Infektion wird routinemäßig empfohlen regelmäßig auf das Vorhandensein einer Infektion mit Hepatitisviren getestet.

Gegenanzeigen

Die gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten, Clearance, die weitgehend von CYP3A4 bestimmt wird, und zunehmender Konzentration im Plasma ist mit dem Auftreten von schweren und / oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen behaftet (therapeutischen Index) – mit Astemizol, Terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, Vorbereitungen, haltige Mutterkornalkaloide (ergotamin, digidroergotamin, Ergometrin und metilergonovin);

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre;

Überempfindlichkeit gegen Darunavir und anderen Zutaten.

Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion anwenden, wenn Sie allergisch auf Sulfonamide sind.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien die Sicherheit von Darunavir klininicheskih während der Schwangerschaft durchgeführt wurde. Die Kombination der Medikamente Darunavir / Ritonavir kann bei schwangeren Frauen nur verabreicht werden, wenn, wenn der erwartete Nutzen der Therapie für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Unbekannt, ob Darunavir mit Muttermilch beim Menschen zugeordnet. Unter Berücksichtigung der Möglichkeit einer HIV-Übertragung durch Muttermilch, und die Gefahr von schweren Nebenwirkungen bei Säuglingen, mit der Exposition gegenüber Darunavir assoziiert, HIV-infizierten Frauen, die das Arzneimittel einnehmen Darunavir, Wir sollten von Stillen zu unterlassen. In tierexperimentellen Studien nicht zeigte die Anwesenheit von toxischen Wirkung von Darunavir oder negative Auswirkungen auf die Fortpflanzung und fertilnosg. Studien an Ratten haben gezeigt,, dass Darunavir in die Muttermilch ausgeschieden.

Antrag auf Verletzungen der Leberfunktion

Derzeit gibt es keine Daten über die Verwendung der Kombination von Darunavir / Ritonavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher spezifischer Empfehlungen für das Dosierungsschema für diese Gruppe von Patienten, die nicht festgelegt ist. Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden.

Antrag auf Verletzungen der Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung Kombination Darunavir / Ritonavir ist nicht erforderlich.

Vorsichts

Die Patienten sollten informiert werden, dass moderne antiretrovirale Medikamente nicht HIV-Infektion heilen oder zu verhindern, dass die Übertragung von HIV. Die Patienten sollten die Notwendigkeit für die Einhaltung der einschlägigen Vorsorgemaßnahmen zu klären. Die derzeit verfügbaren Daten reichen nicht aus, um eine Dosis von Darunavir / Ritonavir erwachsenen Patienten empfehlen, die zuvor nicht antiretrovirale Therapie erhalten haben,, und Kinder.

Informationen über die Behandlung von einer Kombination aus

Darunavir / Ritonavir patsientov in vozraste 65 und älter sehr begrenzt, muss bei der Behandlung solcher Patienten das Medikament Darunavir, weil sie häufiger Leberfunktionsstörungen, und sie sind eher zu Begleiterkrankungen oder unter gleichzeitiger Behandlung haben. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Einzeldosis 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und auf etwa erhöhte 82% nach Gabe von Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir 2 Zeiten / Tag. Zusammenfassung Effekt der Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften Darunavir Ritonavir ausgedrückt ungefähr 14-fachen Anstieg der Plasmakonzentration von Darunavir nach einer Einzeldosis des Arzneimittels (600 mg) in Kombination mit 100 mg Ritonavir 2 Zeiten / Tag.

So, Arzneimittel Darunavir sollten nur in Verbindung mit entnommen werden 100 mg Ritonavir zur pharmakokinetischen optimieren. Erhöhen der angegebenen Dosis von Ritonavir nicht zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Darunavir führen, und daher dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen, zu erhöhen. Darunavir-Tabletten enthalten Gelbfarbstoff “Sonnenuntergang” (E110) und deshalb kann allergische Reaktionen hervorrufen. Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe.

Gemäß der Zusammenfassung klinischer Daten, während der Einnahme von Darunavir wurden schwere Fälle von Hautausschlag aufgezeichnet, einschließlich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom, in einigen Fällen, Fieber und deutlichen Anstieg der Leber-Transaminasen.

Wenn Sie schwere Hautausschläge erleben, Empfangen von Darunavir muss aufhören. Patienten mit Lebererkrankungen Darunavir und Ritonavir sind metabolisiert und hauptsächlich über die Leber ausgeschieden, Daher können Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Konzentrationen dieser Arzneimittel im Plasma erhöhen. Derzeit gibt es keine Daten über die Verwendung der Kombination von Darunavir / Ritonavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher ist es nicht möglich, konkrete Empfehlungen zu formulieren, Dosen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Kombination von Darunavir / Ritonavir sollte mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit Lebererkrankung, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, während der antiretroviralen Kombinationstherapie kann die Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen erhöhen, und daher ist es notwendig, die biochemischen Parameter in Übereinstimmung mit Standardverfahren zu überwachen. Bei der Identifizierung dieser Patienten Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion mit einer Kombination Darunavir behandelt / Ritonavir sollte aussetzen oder streichen.

Patienten mit Nierenerkrankungen Nieren spielen eine untergeordnete Rolle für die Clearance von Darunavir, daher wird Patienten mit Nierenerkrankungen fast Gesamt-Clearance von Darunavir nicht reduziert. Darunavir und Ritonavir sind hochPlasmaProteinBindung, daher Hämodialyse oder Peritonealdialyse wird eine bedeutende Rolle bei der Entfernung von diesen Medikamenten nicht aus dem Körper spielen. Bluter wurden erhöht Blutungen berichtet, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthros, bei Patienten mit Hämophilie A und B, mit Proteasehemmern behandelt.

Einige dieser Patienten hatte Faktor VIII erhalten. Mehr als die Hälfte der gemeldeten Fälle der Behandlung mit Proteasehemmern wurde ohne Unterbrechung fortgesetzt oder wieder aufgenommen nach einer Pause für eine Weile. Es war ein kausaler Zusammenhang zwischen Protease-Inhibitor-Therapie vorgeschlagen und eine erhöhte Blutungsneigung bei Patienten mit Hämophilie, Jedoch ist der Mechanismus einer solchen Verbindung nicht hergestellt. Bluter, poluchayushtih kombinatsiyu Darunavir / Ritonavir, sollte auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen werden. Giperglikemiâ

Patienten, antiretrovirale Therapie, einschließlich Protease-Inhibitoren, beschreiben neue Fälle von Diabetes, Hyperglykämie oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes. Einige dieser Patienten hatten schwere Hyperglykämie und in einigen Fällen begleitet durch Ketoazidose. Viele Patienten hatten Begleiterkrankungen, von denen einige erforderliche Behandlung mit, zur Entwicklung von Diabetes oder Hyperglykämie.

Antiretroviralen Fettumverteilung und Stoffwechselstörungen Kombinationstherapie kann HIV-infizierten Patienten verursachen, Fettumverteilung (Lipodystrophie). Derzeit gibt es keine Daten über die langfristigen Folgen dieses Phänomens, und ihr Mechanismus ist nicht klar, in vielerlei Hinsicht. Eine Hypothese über den Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern, sowie zwischen Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Erhöhtes Risiko für Lipodystrophie mit solchen Faktoren assoziiert, und die Alters, als auch mit einer Langzeitbehandlung mit antiretroviralen Medikamenten und den begleitenden Stoffwechselstörungen.

In klinischen Studien von HIV-infizierten Patienten, antiretroviralen, müssen Sie die Aufmerksamkeit auf die körperliche Anzeichen von Fettumverteilung bezahlen. Es wird empfohlen, den Gehalt an Lipiden und Nüchternblutzucker zu bestimmen. Fettstoffwechselstörung sollte mit entsprechenden Medikamenten behandelt werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie kann erscheinen die entzündliche Reaktion des Körpers auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen, die zu schweren klinischen Komplikationen oder sich verschlechternde Symptome verursacht. In der Regel in den ersten Wochen oder Monaten der antiretroviralen Kombinationstherapie auftreten, solche Reaktionen. Als Beispiele für CMV-Retinitis, generalisierte und / oder lokalen mykobakterielle Infektionen und Pneumonie, durch Pneumocystis carinii verursachte. Es ist notwendig, um die Schwere der irgendwelche Symptome der Entzündung zu bestimmen und leiten geeignete Therapie.

Überdosis

Informationen zu akuten Überdosierung während der Einnahme des Medikaments Darunavir in Kombination mit Ritonavir beim Menschen ist begrenzt. Gesunde Probanden nahm einmal 3200 mg Darunavir in Lösung und 1600 mg Tabletten Darunavir in Kombination mit Ritonavir, wobei die Nebenwirkungen beobachtet. Behandlung: spetsificheskiy Gegenmittel unbekannt.

Im Falle einer Überdosierung sollte allgemein unterstützende Therapie mit Überwachung der Vital sein. Um die gezeigt Magenspülung oder Einlauf Drogen nevsosavsheysya starten. Es kann Aktivkohle verwendet werden. Darunavir weitgehend an Plasmaproteine ​​gebunden, Daher wird nicht in wesentlichen Mengen entfernt.

Drug Interactions

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A4. Die gleichzeitige Verwendung einer Kombination von Darunavir / Ritonavir und Drogen, werden durch CYP3A4 Isoenzym metabolisiert primär, Es kann ein Anstieg der Konzentrationen dieser Medikamente im Plasma verursachen, was, wiederum, Es kann die Ursache für eine stärkere oder haltbarer therapeutische Wirkung, und Nebenwirkungen. Die Kombination von Darunavir / Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht werden, Clearance, die weitgehend von CYP3A4 Isoenzym und erhöhten Konzentrationen im Plasma bestimmt wird, die schwere und / oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen können (niedrigen therapeutischen Index).

Zu diesen Medikamenten gehören Astemizol, Terfenadin, Midazolam, Triazolam, Cisaprid, Pimozid und Mutterkornalkaloide (zB, ergotamin, digidroergotamin, Ergometrin und metilergonovin). Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Nukleosid Reverse Transkriptase-Inhibitoren, die Didanosine Ddi auf nüchternen Magen empfohlen, und so kann es 1 Stunden vor oder nach 2 Stunden nach der Einnahme einer Kombination aus Darunavir/Ritonavir, die mit der Nahrung aufgenommen wird.

Tenofovir

Ergebnisse der Untersuchung der Wechselwirkung zwischen Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat – 300 mg / Tag) kombinatsiey und Darunavir / Ritonavir (300 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) gezeigt, Tenofovir-Konzentration im Plasma erhöht 22%. Diese Änderung ist nicht klinisch signifikant.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Tenofovir und Darunavir renale Ausscheidung der beiden Medikamente nicht geändert. Tenofovir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Darunavir haben.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Kombinationen von Darunavir/Ritonavir und Tenofovir Dosis ist Anpassung nicht erforderlich. Andere nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Zidovudin, zalьcitabin, эmtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir) Bericht überwiegend Nieren, Daher ist die Wahrscheinlichkeit der Interaktion mit der Kombination von Darunavir / Ritonavir vernachlässigbar.

Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Efavirenz

Es wurde die Wechselwirkung zwischen der Kombination von Darunavir / Ritonavir untersucht (300 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) und èfavirezom (600 mg 1 Zeit / Tag). In Anwesenheit von Zfavirenza Reduzierung Darunavira-Konzentrationen im plasma 13%.

Auf der anderen Seite, Efavirenz Konzentration im Blutplasma erhöht 21% wenn sie gleichzeitig mit der Kombination von Darunavir / Ritonavir angewendet. Diese Wechselwirkung ist klinisch nicht signifikant, Daher können Darunavir/Ritonavir und Èfavirenz gleichzeitig ohne Korrektur Dosen von Medikamenten verwendet werden.

Nevirapine

Die Ergebnisse der Untersuchungen der Wechselwirkungen zwischen der Kombination von Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) und Nevirapin (200 mg 2 Zeiten / Tag) gezeigt, daß die Plasmakonzentration von Darunavir nicht abhängig von der Anwesenheit von Nevirapin.

Gleichzeitig, während die Verwendung von einer Kombination von darupavir / Ritonavir wurde von Nevirapin im Plasma erhöht 27% (verglichen mit der Kontroll). Diese Interaktion wird als klinisch unbedeutend, so dass die Kombination von Darunavir / Ritonavir und Nevirapin können gleichzeitig ohne ihre Dosen verwendet werden,.

Protease-Inhibitoren

Ritonavir

Im Allgemeinen ist die Wirkung der Optimierung der Pharmakokinetik von Darunavir mit Ritonavir zeigten, dass, Darunavir-Konzentrationen im Plasma um etwa 14 Zeit nach einer Einzeldosis von Darunavir (600 mg) und 100 mg Ritonavir 2 Zeiten / Tag.

Daher, Darunavir Drogenkonsum in Kombination mit 100 mg Ritonavir auf die Pharmakokinetik von Darunavir Eigenschaften zu verbessern. Kombination von Lopinavir/Ritonavir Forschungsergebnisse der Interaktion zwischen einer Kombination aus Darunavir/Ritonavir (300 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) kombinatsiey und Lopinavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) gezeigt, Chto in prisutstvii Kombination Lopinavir / Ritonavir (mit oder ohne den Einsatz von zusätzlichen Dosen von Ritonavir 100 mg) Plasmakonzentration von Darunavir in erhöhte 53%.

In Anwesenheit von Darunavir-Konzentration von Lopinavir Plasma verringerte sich um 19%, in der Gegenwart einer Kombination von Darunavir / Ritonavir durch erhöhte 37%. Es wird nicht empfohlen, einer Kombination von Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig mit Darunavirom unabhängig von der Rezeption eine kleine zusätzliche Dosis Ritonavir verwenden.

Saquinavir

Untersuchung der Wechselwirkung von Darunavir (400 mg 2 Zeiten / Tag), Saquinavir (1000 mg 2 Zeiten / Tag) und Ritonavir (100 mg 2 Zeiten / Tag) gefunden, , dass die Konzentration von Darunavir in der Plasma erhöht 26% in Gegenwart von Saquinavir und Ritonavir; auf der anderen Seite, Kombination Darunavir / Ritonavir beeinflusst nicht die Plasma Saquinavir kontsentratsiyu. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir gleichzeitig mit Darunavirom werden angewendet, wenn Sie eine kleine zusätzliche Dosis Ritonavir verwenden.

Atazanavir

Untersuchung der Wechselwirkung zwischen der Kombination von Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) und Atazanavir (300 mg 1 Zeit / Tag) nachgewiesenen Mangel an sinnvolle Änderungen in den Konzentrationen von Darunavira und Atazanavir Plasma, wenn sie sich bewerben. Atazanavir gleichzeitig mit der Kombination Darunavir / Ritonavir verwendet werden.

Indinavir

In einer Studie über die Wechselwirkung zwischen der Kombination von Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) und Indinavir (800 mg 2 Zeiten / Tag) Plasmakonzentration von Darunavir in erhöhte 24% in Gegenwart von Indinavir und Ritonavir. In Gegenwart der Kombination von Darunavir / Ritonavir Plasmakonzentrationen von Indinavir erhöhte 23%.

In Verbindung mit einer Kombination aus Darunavir/Ritonavir Dosis von Indinavir bei Patienten, die sich nicht vertragen, es, reduziert werden kann 800 mg 2 Zeiten / Tag bis 600 mg 2 Zeiten / Tag.

Andere Proteasehemmer

Bisher noch nicht die Interaktion zwischen einer Kombination aus Darunavir/Ritonavir und Protease-Inhibitoren als Lopinavir untersucht, Saquinavir, Atazanavir und Indinavir, und deshalb hier nicht aufgeführten Proteaseinhibitoren nicht empfohlen wird, um gleichzeitig mit der Kombination von Darunavir / Ritonavir verwendet werden. Die gleichzeitige Verwendung von anderen Drogen Rifampin ist ein potenter Induktor von Cytochrom P450 System Isoenzymes.

Kombination aus Darunavir/Ritonavir sollte nicht verwendet werden, um gleichzeitig mit rifampicin, da in solchen Fällen ist es möglich, eine deutliche Verringerung der Plasmakonzentration von Darunavir. Damit das mögliche Verschwinden von der therapeutischen Wirkung der Droge darunavir. Kombination aus Darunavir/Ritonavir sollte nicht in Verbindung mit Drogen verwendet werden, Extrakte von Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), tk. Dies kann durch eine deutliche Abnahme der Plasmakonzentration von Darunavir beizufügen, Damit das mögliche Verschwinden von der therapeutischen Wirkung der Droge darunavir. Antiarrhythmika (Bepridil, Lidocain zur systemischen Anwendung, Chinidin, Amiodaron).

Die Kombination aus Darunavir/Ritonavir erhöhen Plasmaspiegel von bepridila, Lidocain (bei systemischer Verabreichung), Chinidin und Amiodaron, tk. in ihrem Metabolismus über CYP3A4 CYP spielt eine wichtige Rolle. Daten Antiaritmiki haben geringe therapeutische Breite, Daher, wenn Sie sich, eine Kombination aus Darunavir/Ritonavir bewerben erhöhen kann oder Verlängerung der therapeutischen und seitlichen Auswirkungen der Antiaritmikov. Kombination Therapie aufgeführten Mittel empfiehlt sich mit Vorsicht und, möglicherweise, unter der Aufsicht von Konzentrationen im Blutplasma.

Antykoahulyantы

Die Kombination aus Darunavir/Ritonavir beeinflussen die Konzentration von Warfarin im plasma.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin, und diese Kombination wird empfohlen, die INR überwachen. Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin).

Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin sind Induktoren des Cytochrom P450. Kombination aus Darunavir/Ritonavir ist nicht für den Einsatz in Kombination mit diesen Medikamenten empfohlen., denn es kann eine klinisch signifikante Reduktion der Plasmakonzentration von Darunavir führen und, Folglich, Reduzierung seiner therapeutischen Wirkung.

Kalziumantagonisten

Plasmakonzentrationen von Calciumkanalblocker (zB, Felodipine, Nifedipin, nikardipina) kann steigen, wenn sie mit einer Kombination aus Darunavir/Ritonavir anwenden.

In solchen Situationen müssen Sie sorgfältig Patienten überwachen.

Clarithromycin

Untersuchung der Wechselwirkung zwischen der Kombination von Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) und Clarithromycin (500 mg 2 Zeiten / Tag) gefunden, daß die Konzentration an Azithromycin in Plasma wurde durch erhöhte 57%, während die Konzentration von Darunavir unverändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird empfohlen, die Dosis von Clarithromycin zu reduzieren.

Dexamethason

Dexamethason bei Eintritt in den Blutkreislauf induziert CYP3A4 Isoenzym in der Leber und, Folglich, reduziert die Plasmakonzentration von Darunavir. Dies kann die therapeutische Wirkung von Darunavir senken. Wir empfehlen, vorsichtig, während die Verwendung von Dexamethason und Darunavir.

Fluticasonpropionat

Beim Anwenden von Einatmen Flutikazon Propionata und Kombinationen von Darunavir/Ritonavir erhöhen die Konzentration von Flutikazon Propionata plasma. Es ist ratsam, Drogen, Alternative Fluticasonpropionat, insbesondere wenn die Langzeittherapie. Medikamente aus der Gruppe der Statine in den Stoffwechsel von Statinen, wie Simvastatin und lovastatin, Es spielt eine wichtige Rolle von CYP3A4, Daher kann ihre Konzentration im Plasma deutlich erhöhen, wenn gleichzeitig mit der Kombination von Darunavir/Ritonavir angewendet.

In Anbetracht dieser, Es wird nicht empfohlen, eine Kombination aus Darunavir/Ritonavir gleichzeitig mit Simvastatinom oder Lovastatinom wegen des erhöhten Risikos einer Myopathie zu verwenden, einschließlich Rhabdomyolyse. Untersuchung der Wechselwirkung zwischen Atorvastatin (10 mg 1 Zeit / Tag) kombinatsiey und Darunavir / Ritonavir (300 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) gefunden, in dieser Situation wird die Plasmakonzentration von Atorvastatin Erst 15% unten, als Monotherapie mit Atorvastatin (40 mg 1 Zeit / Tag).

Falls erforderlich, wird die gleichzeitige Verwendung von Atorvastatin und eine Kombination von Darunavir / Ritonavir, mit einer Dosis von Atorvastatin starten 10 mg 1 Zeit / Tag. Dann können Sie schrittweise Erhöhung der Dosis von Atorvastatin, die sich auf die klinische Wirkung der Therapie. Kombination Darunavir / Ritonavir (600 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) erhöht die Konzentration von Pravastatin im Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis des Arzneimittels (40 mg) über 80%, aber bei einigen Patienten. Derzeit ist die klinische Bedeutung dieser Interaktion unbekannt. Um mehr Informationen über diese Zusammenarbeit und seine Mechanismen von Pravastatin werden gleichzeitig mit einer Kombination aus Darunavir/Ritonavir nicht empfohlen. Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonovogo-Pumpen-Inhibitoren.

Omeprazol (20 mg 1 Zeit / Tag) oder Ranitidin (150 mg 2 Zeiten / Tag) gleichzeitig mit einer Kombination von darunanir / Ritonavir (400 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Darunavir in. In Anbetracht dieser, Kombination aus Darunavir/Ritonavir kann in Verbindung mit Histamin H2-Rezeptoren-Antagonisten und Protonovogo-Pumpen-Inhibitoren verwendet werden, ohne die Dosis eines dieser Medikamente ändern.

Immunsuppressive (Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)

Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimusa können bei Verwendung dieser Medikamente gleichzeitig mit einer Kombination aus Darunavir/Ritonavir erhöhen.. In diesen Fällen wird empfohlen, die Konzentration von Immunsuppressivum im Plasma zu überwachen. Ketoconazole, Itraconazol und Voriconazol Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol sind potente Inhibitoren Izofermenta CYP3A4, sowie ihre Substrate. System-Anwendung von Ketoconazol, Itraconazol und Vorikonazola gleichzeitig mit der Kombination von Darunavir/Ritonavir erhöhen die Konzentrationen von Plasma-darunavira.

Auf der anderen Seite, Diese Kombination kann die Plasmaspiegel von Ketoconazol erhöhen, Itraconazol und vorikonazola. Dies bestätigt die Studie der Interaktion zwischen Ketoconazol (200 mg 2 Zeiten / Tag) kombinatsiey und Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag), in welcher Konzentration Ketokonazola und Darunavira Benzin 212% und 42% beziehungsweise.

Wenn Sie eine Kombination aus Darunavir/Ritonavir gleichzeitig mit Ketoconazol oder Itrakonazolom Tagesdosis verwenden müssen, nicht zu überschreiten 200 mg. In den Stoffwechsel von Vorikonazola neben anderen Enzyme CYP3A4, aber, Dennoch, Wenn gleichzeitig mit berücksichtigen die Vorikonazola Kombination aus Darunavir/Ritonavir die Möglichkeit einer Erhöhung der Konzentration des Medikaments im plasma.

Methadon

Im Falle von Methadon sollte gleichzeitig mit der Kombination von Darunavir/Ritonavir-Patienten beobachtet werden um das Syndrom zu identifizieren, inhärente Opiate, Da die Ritonavir induziert den Stoffwechsel von Methadon und reduziert seine Konzentration im plasma. In solchen Situationen können Sie die Dosen von Methadon erhöhen., auf der Grundlage seiner therapeutischen Wirkung. Èstrogenosoderžaŝie orale Kontrazeptiva Ethinylestradiol Konzentration im Plasma kann aufgrund der Induktion von seinen Stoffwechsel von Ritonavir ablehnen..

Wann eine alternative oder ergänzende Methode der Empfängnisverhütung verwenden sollten anwenden Èstrogenosoderžaŝih orale Kontrazeptiva gleichzeitig mit einer Kombination aus Darunavir/ritonavir. Art der PDE-Hemmer 5 Eine Studie untersuchte die Konzentrationen der Sil′denafila nach Verabreichung einer einzigen Dosis des Medikaments (100 mg), so auch nach Einnahme 25 mg Sil′denafila gleichzeitig mit der Kombination von Darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag). SIL′denafila Konzentrationen ähnelten sich in beiden Fällen. Vorsicht muß geübt werden, während mit Inhibitoren der PDE Typ 5 und Kombinationen von Darunavir/ritonavir.

Falls erforderlich, die Verwendung von Darunavira und Ritonavir gleichzeitig mit Sil′denafilom, Vardenafilom oder Tadalafilom Einzeldosis sollte nicht mehr als sil′denafila 25 mg 48 Nein, Vardenafil Einzeldosis sollte nicht mehr 2.5 mg 72 Nein, eine einzelne Dosis von Cialis sollte nicht überschreiten. 10 mg 72 Nein.

Rifabutin

Rifabutin ist der Induktor und Substrat Izofermentov Zitohroma P450. Erwartet, dass die Verwendung von Rifabutin gleichzeitig mit einer Kombination aus Darunavir/Ritonavir erhöhte Plasmaspiegel von Rifabutin und Verminderung der Darunavira führen sollte. Bei Bedarf angewendet Rifabutin gleichzeitig mit einer Kombination aus Darunavir/Ritonavir ist es empfehlenswert, Rifabutin Dosis zu nehmen 150 mg 1 Einmal in zwei Tagen.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer

Studie über die Wechselwirkung zwischen Paroxetin (20 mg 1 Zeit / Tag) oder sertralinom (50 mg 1 Zeit / Tag) kombinatsiey und Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg 2 Zeiten / Tag) gefunden, Diese Darunavira-Konzentration im Plasma ist nicht die Anwesenheit von Sertralin und Paroxetin abhängig.

Auf der anderen Seite, in der Gegenwart eine Kombination aus Darunavir/Ritonavir-Plasmaspiegel von Sertralin und Paroxetin Benzin 49% und 39% beziehungsweise. Benötigen Sie eine gleichzeitige Anwendung mit einer Kombination aus Darunavir/ritonavir, Sie müssen sorgfältig auswählen, die Dosis-selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, basierend auf klinischen Beurteilung der antidepressive Maßnahme.

Außerdem, Patienten, Erhalt einer stabilen Dosis von Sertralin oder Paroxetin, die fangen an, die Kombination aus Darunavir/Ritonavir zu behandeln, Sie brauchen, um die Schwere der Hauptwirkungen von Antidepressiva genau beobachten.