Bevacizumab

Wenn ATH:
L01XC07

Eigenschaft.

Bevacizumab - rekombinantnыe giperhimernыe (humanisierte, in der Nähe des menschlichen) monoklonale IgG1-Antikörper, die selektiv zu binden und zu inhibieren, biologische Aktivität des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in-vitro und live. Bevacizumab enthält humane Framework-Regionen der Komplementarität bestimmenden Regionen der Maus-Antikörper giperhimernogo, dass binden an VEGF. Bevacizumab durch rekombinante DNA-Technologie in einem System für die Expression hergestellt, von Chinese Hamster Ovary vorgestellt.

Transparent oder leicht opaleszente Flüssigkeit, farblose oder hellbraun. Das Molekulargewicht von etwa 149 Kilodalton.

Pharmakologische Wirkung.
Antitumor-.

Anwendung.

Metastaticheskiy kolorektalynыy Krebs: als First-Line-Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie auf Basis von Derivaten von Fluoropyrimidin.

Gegenanzeigen.

Überempfindlichkeit, ZNS-Metastasen, Nieren- und / oder Leberversagen, Kindheit (Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen, und bei Patienten mit Nieren- und / oder Leberfunktion wurde nicht untersucht).

Einschränkungen.

Arterielle Hypertonie, arterielle Thromboembolien, älter als 65 Jahre; Wundheilung, Blutung, Perforation des Gastrointestinaltraktes.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Tierexperimentelle Studien (Rabbits) gezeigt, dass Bevacizumab Dosen, nahe der Dosis für den Menschen (in mg / kg), zeigten teratogene Wirkungen. Beobachteten Effekte enthalten: Körpergewichtsreduktion und weibliche Föten, Erhöhung der Anzahl von Fruchtresorptionen, erhöhte Häufigkeit von spezifischen und Skelett-Schäden für den Fötus. Nebenwirkungen bei den Föten wurde bei allen getesteten Dosen beobachtet.

Angiogenese ist ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung des Fötus und die Hemmung der Angiogenese durch die Einführung von Bevacizumab nachteiliger Wirkung auf die Schwangerschaft.

Der Einsatz von Bevacizumab bei schwangeren Frauen und Frauen, Verwenden Sie keine adäquate empfängnisverhütende Maßnahmen, vielleicht, wenn die Wirkung der Therapie größer als das mögliche Risiko für den Fötus. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen nicht gehalten.

Patienten, gestoppt Behandlung mit Bevacizumab, Sie werden über seine längere Zeit nach der Therapie angewiesen werden, (T_1/2 über 20 Tage) und mögliche Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Bevacizumab und für mindestens 6 Monate nach dem Ende der Behandlung muss zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Kategorie Aktionen resultieren in FDA - C. (Das Studium der Wiedergabe der Versuchstiere hat schädliche Wirkungen auf den Fötus ergab, und adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen nicht gehalten, Jedoch sind die möglichen Vorteile, mit Drogen in Schwangerschaft assoziiert, kann seine Verwendung zu rechtfertigen, trotz des möglichen Risikos.)

Unbekannt, ob Bevacizumab in der Muttermilch von Frauen ausgeschieden. Als menschliche IgG1 in die Muttermilch ausgeschieden, Potentialabsorptions und mögliche nachteilige Wirkungen auf den Fötus Nacheinspritzung. Stillzeit wird nicht für mindestens empfohlen 6 Monate nach dem Ende von Bevacizumab.

Nebeneffekte.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, bei Patienten;, Bevacizumab: Perforation des Gastrointestinaltraktes, Schwierigkeiten bei der Wundheilung, Blutung, arterielle Thromboembolien, gipertenzivnye Krise, leykoentsefalopatichesky reversible Syndrom, Neutropenie und Infektion, nephrotisches Syndrom, kongestiver Herzinsuffizienz (cm. Vorsichtsmaßnahmen).

Patienten, Bevacizumab, die am häufigsten beobachtete: Asthenie, der Schmerz der verschiedenen Lokalisierungs, incl. Abdominal, Kopfschmerzen, arterielle Hypertonie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Stomatitis, Verstopfung, Infektionen der oberen Atemwege, Nasenbluten, Dyspnoe, exfoliative Dermatitis, Proteinurie.

Die folgenden Daten wurden durch die Behandlung mit Bevacizumab erhalten 1529 Patienten, einschließlich 665 Patienten, bekommen Sie es für mindestens 6 Monate, und 199 Patienten, bekommen Sie es für mindestens 1 Jahr. Studien in der Placebo-Bevacizumab durchgeführt- und aktiv-kontrollierten Studien (n = 501 und n = 1028, die jeweils).

Perforation des Gastrointestinaltraktes. Die Häufigkeit von Magen-Darm-Perforation in den Studien war 0-3,7%. Die Häufigkeit von Magen-Darm-Perforation, in einigen Fällen tödlich, bei Patienten mit mCRC mit Bevacizumab oder Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie war 2,4% verglichen mit 0,3% Patienten, mit Chemotherapie allein behandelt.

Die Schwierigkeit bei der Wundheilung. Auftreten von postoperativen Komplikationen und / oder Blutungen bei Patienten mit EGFR in Bevacizumab höher als im Vergleich mit Patienten,, Chemotherapie erhalten.

Blutung. Tod oder schwere Blutungen, incl. Bluthusten, Blutungen im Gastrointestinaltrakt, gematemezis, ZNS-Blutungen, Nasenbluten, vaginale Blutungen - in erfüllt 5 mal häufiger bei Patienten, Bevacizumab, als Patienten, mit Chemotherapie allein behandelt.

Blutungskomplikationen von 3-5 Grad, in Übereinstimmung mit den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - NCI-CTC), Wir beobachteten in 4,7% Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC-Tumoren) und 5,2% Patienten mit mCRC, poluchavshimi Bevacizumab, verglichen mit 1,1% und 0,7% In den Kontrollgruppen.

Die Häufigkeit von Nasenbluten höher war (35% gegen 10%) Patienten, Bevacizumab in Kombination mit IFL, im Vergleich zu Patienten, Chemotherapie erhielten IFL und Placebo. Dies waren mild oder Blutungen Schwere srednevyrazhennoy (Grad 1) und waren ohne medizinische Intervention. Außerdem, auch leicht- oder srednevyrazhennymi waren gastrointestinale Blutung (24% gegen 6%), Zahnfleischbluten (2/0%) und Blutungen aus der Scheide (4/2%).

Arterielle Thromboembolien I in die beobachtete 3% Fälle von Patienten mit NSCLC in der Kombinationstherapie Carboplatin Bevacizumab (3,0%) im Vergleich zu Patienten, Empfang nur Carboplatin (1,4%). Fünf Todesfälle bei Patienten,, mit Carboplatin Bevacizumab behandelt, und eine - bei Patienten, Empfang nur Carboplatin. Diese Daten über das erhöhte Risiko für eine arterielle Thromboembolie Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit NSCLC konsistent mit den Daten in der Behandlung von Patienten mit mCRC.

Venöse Thromboembolie. Die Häufigkeit von venösen thromboembolischen Komplikationen Grad 3-4 (nach NCI-CTC) war bei Patienten mit EGFR in NSCLC und Bevacizumab höher in Kombination mit einer Chemotherapie, als Patienten, mit Chemotherapie allein behandelt. Außerdem, bei Patienten mit mCRC Risiko von Sekundär thromboembolische Komplikationen wurde auch bei Patienten erhöht, Bevacizumab und Chemotherapie.

Arterielle Hypertonie. Bei Patienten mit mCRC, Bevacizumab, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie (FROM>150/100 mm Hg. Art.), incl. schwerer Hypertonie (FROM>200/110 mm Hg. Art.), im Vergleich zu Patienten, Chemotherapie erhielten. Bei Patienten mit starkem Bluthochdruck in 51% Dad Werte, mehr als 110 mm Hg. Art., Sie wurden mit SBP weniger zugeordnet 200 mm Hg. Artikel. Die Häufigkeit der Hypertonie 3 und 4 Grad (nach NCI-CTC) für alle klinischen Studien mit Bevacizumab war 8-18%.

Neutropenie und Infektionen. In der Gruppe der Patienten, Bevacizumab in Kombination mit IFL, verglichen mit der Gruppe der Patienten,, IFL-Chemotherapie allein, die Inzidenz von Neutropenie war höher. Also, In einer Studie bei Patienten mit EGFR-Neutropenie 3 und 4 Grad (in Übereinstimmung mit dem NC-CTC) war 21% Patienten, Bevacizumab in Kombination mit IFL, der Erwägung, dass die Chemotherapie IFL - 14%. In einer Studie bei Patienten mit NSCLC Inzidenz von Neutropenie 4 Grad bei Patienten, mit Carboplatin Bevacizumab behandelt, gleich 26,2%, Patienten, Empfang nur Carboplatin - 17,2%; Inzidenz von febrile Neutropenie wurde auch in der Gruppe erhöht, poluchavshey Carboplatin Bevacizumab (5,4% gegen 1,8%). Es wurde festgehalten 19 Fälle (4,5%) neutropenische Infektion bei Neutropenie 3 und 4 Grad in der Therapie mit Carboplatin Bevacizumab, drei davon wurden letale (Nur während der Therapie mit Carboplatin - 9 Fälle (2%), keine Todesfälle waren). Während der ersten 6 Behandlungszyklen Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen, einschließlich, Lungenentzündung, febrile Neutropenie, Katheter-assoziierten Infektionen, war höher bei Patienten, mit Carboplatin Bevacizumab behandelt: Diese Infektionen sind in beobachtet 58 Patienten (13,6%), während bei Patienten, mit Carboplatin behandelt, Es wurde beobachtet, 29 Fälle (6,6%).

Reversible leykoentsefalopatichesky Syndrom Er beobachtete, die in klinischen Studien mit einer Frequenz <0,1%, als auch in der Post-Marketing-Studien. Möglich neurologischen Störungen (incl. Kopfschmerzen, Anfälle, Lethargie, Verwirrung, Blindheit, andere Sehstörungen), mittelschwerer bis schwerer Hypertonie Schwere. Um das Vorhandensein des Syndroms bestätigen muss leykoentsefalopaticheskogo MRI werden. Das Auftreten der Symptome leykoentsefalopaticheskogo Syndrom wurde in der Zeit von merkt 16 h zu 1 Jahre nach Beginn der Therapie mit Bevacizumab. Im Falle dieses Syndroms Bevacizumab gestoppt werden sollte und initiieren Korrektur Hypertonie (falls vorhanden). Symptome in der Regel innerhalb von wenigen Tagen zu lösen, obwohl bei einigen Patienten die Folgen sein kann.

Proteinurie. Die Häufigkeit und Schwere von Proteinurie bei Patienten erhöhte, Bevacizumab, verglichen mit der Kontroll. Proteinurie 3 und 4 Maße nach NCI-CTC (>3,5 g / Tag) Vor dem Hintergrund von Bevacizumab war up 3%.

In klinischen Studien wurde nephrotisches Syndrom in sieben der beobachteten 1459 Patienten (0,5%). Ein Patient starb, Man brauchte Dialyse. Bei drei Patienten die Schwere der Proteinurie verringert nach ein paar Monaten nach dem Absetzen von Bevacizumab. Keiner dieser Patienten nach Absetzen von Bevacizumab tägliche Maß an Proteinausscheidung im Urin ist nicht normiert.

Sicherheit Fortsetzung der Behandlung mit Bevacizumab bei Patienten mit mäßiger- und silnovyrazhennoy Proteinurie wurde nicht untersucht. In den meisten klinischen Studien mit Bevacizumab wurde auf Proteinebene ≥2 g / Tag unterbrochen und wieder aufgenommen, wenn Proteinurie <2 g / Tag.

Fatal Nebenwirkungen wurden in gemeldet 2,8% Patienten, IFL-Chemotherapie allein, und 2,6% Patienten, Bevacizumab in Kombination mit IFL. Nebenwirkungen, die an der Aufhebung der Behandlung führte, Es hat sich in gemeldet 7,1% Patienten, IFL-Chemotherapie und 8,7% Patienten, Bevacizumab und IFL.

In einer Studie bei Patienten mit metastasiertem Kolon- und Rektum klinisch signifikante Toxizität (nach NCI-CTC) 3 oder 4 Grad wurde beobachtet 74% Patienten in der IFL (n = 396) und 87% Patienten, die aus der Gruppe, poluchavshey Bevacizumab in Kombination mit IFL (n = 392).

Nebenwirkungen jeglichen Schweregrad, bei Patienten, gemeinsame, Bevacizumab in Kombination mit IFL oder 5-Fluorouracil / Leucovorin unter anderem folgende (in Klammern geben die Häufigkeit von Nebenwirkungen 3 und 4 Grad - schwere und lebensbedrohliche, in ≥2% der Fälle mit Bevacizumab in Kombination mit IFL beobachtet):

Herz-Kreislauf-System und Blut (Hämatopoese, Blutstillung): arterielle Hypertonie (12%), Unterdruck, tiefe Venenthrombose (9%), intraabdominal thrombotischen Komplikationen (3%), arterielle Thromboembolien (einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und andere arterielle Embolie), kongestiver Herzinsuffizienz, Leukopenie (7%), Neutropenie (21%), Thrombozytopenie, Anämie.

Aus dem Verdauungstrakt: Durchfall (34%), Verstopfung (4%), Bauchschmerzen (8%), Erbrechen, Anorexie, Stomatitis, Dyspepsie, Perforation des Gastrointestinaltraktes, Gewichtsverlust, trockener Mund, Kolitis, rektale Blutungen, krovotochivosty rechts.

Über den Atemtrakt: Infektionen der oberen Atemwege, Nasenbluten, Atemlosigkeit, Stimmveränderungen, Rhinitis.

Für die Haut: Alopezie, xerosis, exfoliative Dermatitis, livor.

Aus dem Nervensystem und Sinnesorgane: Kopfschmerzen, Schwindel, Ischämie, zerebrovaskuläre, Verletzung der Sehfunktion, Dysgeusie.

Andere: Asthenie (10%), Schmerz (8%), Synkope (3%), Abszess, Sepsis, Fieber, Blutungen aus der Scheide; Lokale Reaktionen (Schmerzen an der Injektionsstelle).

Verletzungen durch die Laborparameter: Verletzung der Laborparameter 3 und 4 Grad, bei Patienten;, Bevacizumab mit oder ohne Chemotherapie - Proteinurie, kaliopenia, Hyperkaliämie, giponatriemiya, gipofosfatemiя, Hyperglykämie und erhöhte Blutspiegel von alkalischer Phosphatase.

Zusammenarbeit.

Interaktionsstudien mit anderen antineoplastischen Mitteln wurden nicht durchgeführt. Bei Patienten mit mCRC, Bevacizumab in Kombination mit IFL, deutlichen Zunahme der Konzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan zu SN38 33%, im Vergleich zu Patienten, Ruft nur die IFL (Erhöhung der Kommunikation mit dem Empfangs SN38 Bevacizumab installiert). Patienten, mit IFL Bevacizumab behandelt, deutliche Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen, Durchfall und Leukopenie (bekannte Nebenwirkungen von Irinotecan), sowie häufigere Dosisreduktion Irinotecan. Mit der Entwicklung von schweren Durchfall, Leukopenie oder Neutropenie während Bevacizumab und Irinotecan, ein Korrekturdosis Irinotecan.

Vorhandenen Daten deuten darauf hin,, dass Bevacizumab hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik Fluorouracil, Carboplatin, Paclitaxel und Doxorubicin.

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Warfarin (Behandlung von Venenthrombose) Bevacizumab und die Erhöhung der Häufigkeit schwerer Blutungen wurden beobachtet.

Pharmazeutisch mit Lösungen von Dextrose kompatibel.

Überdosis.

Symptome: verstärkten Nebenwirkungen. Wenn Sie eine maximale Dosis von Bevacizumab zuweisen 20 mg / kg / bei mehreren Patienten war der Schwere der schweren Migräne. Spetsificheskiy Gegenmittel unbekannt.

Behandlung: symptomatisch.

Dosierung und Verabreichung.

Nur / Tropf; Einführung des Medikaments in / Jet kann nicht sein,!

Die Standard-Dosierung: 5 mg / kg, wie in / Infusion, protractedly, einmal 14 Tage. Die Anfangsdosis während des verabreichten 90 min nach der Chemotherapie, nachfolgenden Dosen kann vor oder nach der Chemotherapie verabreicht werden. Mit guter Ausdauer ersten Infusion, zweiten Verabreichung kann während durchgeführt werden 60 m, Alle nachfolgenden Infusionen kann während durchgeführt werden 30 min bot eine gute Verträglichkeit der zweiten Infusion.

Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Bevacizumab zu reduzieren aufgrund von Nebenwirkungen. Falls erforderlich, sollte die Behandlung mit Bevacizumab ganz oder vorübergehend zu stoppen.

Vorsichtsmaßnahmen.

Die Behandlung mit Bevacizumab, darf nur unter der Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden, mit Erfahrung in der Antikrebstherapie.

Perforation des Gastrointestinaltraktes. Bei Patienten mit metastasierendem Krebs des Kolon oder Mastdarm bei der Behandlung von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie sind einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Magen-Darm-Perforation. Es gab schwere Fälle von Magen-Darm-Perforation mit intra-abdominale Entzündung, incl. und tödlich. Trotz der Tatsache, dass ein ursächlicher Zusammenhang inner Entzündung, Resultierende Geschwür, Tumor Necrosis, Divertikel oder Kolitis, mit Bevacizumab wurde nicht nachgewiesen, Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Bevacizumab Zeichen der intra-abdominale Entzündung ausgeübt werden. Mit der Entwicklung der Perforation Behandlung von Bevacizumab abgesetzt werden sollte.

Die Schwierigkeit bei der Wundheilung. Bevacizumab kann sich negativ auf die Wundheilung. Behandlung mit Bevacizumab sollte mindestens initiiert 28 Tage nach der Operation oder bis zur vollständigen Heilung der Operationswunde. Mit der Entwicklung von Komplikationen während der Behandlung, mit der Wundheilung assoziierten, Bevacizumab ist notwendig, um vorübergehend anzuheben, um die Wundheilung abgeschlossen. Zulassungs Bevacizumab müssen auch in dem Fall optional Operation auszusetzen.

Blutung. Bei Patienten mit mCRC erhöhten Blutungsrisiko, Tumor-assoziierte. Wenn während der Behandlung gibt es blutete 3 oder 4 Schwere, Bevacizumab sollte abgebrochen werden,.

In Patienten mit angeborenen Blutungsneigung, erworbene Gerinnungsstörungen oder Empfangen volle Dosis von Antikoagulantien auf der Thromboembolie, bevor die Ernennung von Bevacizumab sollten vorsichtig sein,.

Bei Patienten mit NSCLC (Plattenepithel-Karzinom, oder eine zentrale Lage in der Nähe des Tumors neben großen Blutgefäße), Bevacizumab, eingetragen 6 schwere Blutungen, 4 davon waren tödlich. Blutung tritt plötzlich auf und fließt nach Art der massiven Hämoptysen. In fünf Fällen wurde es von der Bildung von Hohlräumen und / oder Tumor-Nekrose voran. Seltene Blutungen und in anderen Tumorarten (Hepatom mit metastasiertem CNS, Oberschenkel-Sarkom mit Nekrose).

Arterielle Thromboembolien Geschichte oder Alter über 65 Jahre mit einem erhöhten Risiko für eine arterielle Thromboembolie während der Behandlung mit Bevacizumab zugehörigen. Bei der Behandlung solcher Patienten müssen Vorsicht walten lassen. Im Falle von arteriellen Thromboembolien Bevacizumab sollte gestoppt werden.

Arterielle Hypertonie. Patienten, Bevacizumab, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie. Klinischen Sicherheitsdaten deuten darauf hin,, daß das Auftreten von Bluthochdruck ist nicht abhängig von der Dosis des Bevacizumab. Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von Bevacizumab zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck. Wenn Bevacizumab solche Patienten müssen Vorsicht walten lassen und ständig Blutdruckmessgerät.

Bei Patienten mit Hypertonie, Drogentherapie benötigen, empfiehlt es sich, vorübergehend aussetzen Therapie Bevacizumab, um eine angemessene Kontrolle des Blutdrucks zu erreichen. Wenn Sie die medizinische Überwachung von Blutdruck und / oder die Entwicklung einer hypertensiven Krise nicht installieren sollten mehr erhalten Bevacizumab.

Proteinurie. Das Risiko der Entwicklung einer Proteinurie erhöht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Hypertension. Kann Sein, Chto Proteinurie 1 abhängig von der Dosis von Bevacizumab. Vor und während der Therapie mit Bevacizumab wird empfohlen, Urinanalyse für Proteinurie. Mit der Entwicklung von Proteinurie 4 Grad (nephrotisches Syndrom) Bevacizumab sollte abgeschafft werden.

Therapie mit Anthrazyklinen und / oder Strahlentherapie auf die Brust-Zellen können auf die Entwicklung der Geschichte der kongestiven Herzinsuffizienz beitragen. Patienten mit diesen Risikofaktoren müssen vorsichtig sein, wenn Bevacizumab.

Wenn Bevacizumab bei Patienten älter 65 Jahren gibt es ein erhöhtes Risiko für eine arterielle Thromboembolie (einschließlich der Entwicklung von Schlaganfällen, Transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt) und Leukopenie. Erhöhen der Frequenz des anderen Nebenwirkungen, einschließlich Magen-Darm-Perforation, Wundheilungsstörungen, Bluthochdruck, Proteinurie, Blutungen, und Herzinsuffizienz, mit dem Einsatz von Bevacizumab bei älteren Patienten assoziiert, nicht beobachtet.

Zusammenarbeit