Kyselina zoledronová

Když ATH:
M05BA08

Charakteristický.

Bílý krystalický prášek. Velmi snadno rozpustný v 0,1N roztoku hydroxidu sodného, slabě rozpustná ve vodě (pH 0,7% Roztok kyseliny zoledronové ve vodě o 2,0) a 0,1 N HCl, prakticky nerozpustný v organických rozpouštědlech.

Farmakologický účinek.
Inhibici kostní resorpce.

Aplikace.

По данным Lékaři Desk Reference (2003), zoledronová kyselina se používá pro následující indikace: hyperkalcemie při zhoubném bujení; mnozhestvennaya myelom; potvrdila, kostní metastázy nádoru sólidnoy (kromě standardní protinádorové terapii).

Kontraindikace.

Přecitlivělost (klinicky významné), vč. na jiné bisfosfonáty.

Omezení platí.

Selhání ledvin

V klinických studiích s SRC byli vyloučeni pacienti s ceny sérového kreatininu >4,5 mg / dl (>400 mmol / l). V klinických studiích kostními metastázami byli vyloučeni pacienti s ceny sérového kreatininu >3,0 mg / dl (>265 mmol / l). Pacienti s kostní metastázy Nedoporučuje se používat v závažnou poruchou funkce ledvin.

Žádné klinické a farmakokinetické údaje pro studium dávkovači režim nebo výběr z taktiky bezpečném kyseliny zoledronové s těžkou renální insuficience. Na GKZ U pacientů s těžkou poruchou použití nedostatečností je možné pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převažuje nad rizikem selhání ledvin, po zvážení jiných dostupných léčebných postupů. U pacientů s hyperkalcemií s počáteční mírnou až středně těžkou poruchou ledvin (sérového kreatininu <400 mmol/l nebo <4,5 mg / dl) není nutná úprava dávkování. Pokud se příznaky zhoršení funkce ledvin u pacientů s SRC, je nezbytné provést odpovídající vyšetření, aby se zabývaly otázkou převaze potenciálních přínosech další léčbě k možnému riziku. Pacienti, léčeni kostních metastáz, když příznaky ledvin léčbu zhoršení funkce musí být přerušen až do navrácení funkce ledvin s výchozí hodnotou.

Jaterní selhání

Zkušenosti zoledronovou terapie SRC u nemocných s jaterní insuficiencí omezen, a data nám neumožňuje doporučovat konkrétní režim dávkování nebo bezpečné použití taktiky u těchto pacientů.

Žádost o astmatu

U pacientů s aspirin-citlivá případů astmatu bronchiální obstrukcí byla pozorována s jinými bisfosfonáty. Navzdory nedostatku dat o těchto projevů během léčby s kyselinou zoledronovou, je třeba opatrnosti při podávání pacientům s aspirin-senzitivní astma.

Těhotenství a kojení.

Kontraindikováno v těhotenství. Při použití u těhotných žen možný škodlivý vliv na plod. Ve studiích na zvířatech, podávání březích potkanů ​​p / dávka, v 2.4-4.8 vyšší než systémová expozice u člověka při / v dávce 4 mg (Ve srovnání AUC) To vedlo k předem- a ztrát po implantaci, snížena přežití plodu, kosterní defekty, vnitřní orgány a externí malformace. Nebyly provedeny studie u těhotných žen. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, Pacient by měl být informován o možných negativních účinků na plod; Ženy v plodném věku se doporučuje, aby se ochránili před otěhotněním.

Neznámo, proniká zda kyselinu zoledronovou v mateřském mléce u lidí. Vzhledem k tomu, mnoho léků pronikají do mateřského mléka, a kyselina zoledronová po dlouhou dobu je uložen v kostní tkáni, Nedoporučuje se používat u kojících žen. V době léčby musí přestat kojit.

Vedlejší účinky.

Maligní hyperkalcemie

Nežádoucí účinky kyseliny zoledronové jsou obvykle mírné a přechodné a vedlejší účinky jsou podobné, Vybrané když jiné bisfosfonáty. V / v úvodu často doprovázena horečkou. Někdy se u pacientů objevily příznaky podobné chřipce, včetně horečky, zimnice, bolesti kostí a / nebo kloubů, mialgiyu. Reakce z trávicího traktu, jako je nevolnost a zvracení, označený po I / V injekce. Lokální reakce v místě vpichu, jako je zarudnutí a otok, pozorována zřídka. Ve většině případů vyžaduje ne-specifická léčba, a symptomy ustoupí během 24-48 hodin. Hlášeny vzácné případy vyrážky, svědění nebo bolest na hrudi po podání kyseliny zoledronové. Stejně jako aplikace jiné bisfosfonáty, hlášených případů zánětu spojivek a hypomagnezémie.

Ve dvou klinických studiích na SRC vzali na vědomí následující laboratorní abnormality u pacientů, léčených dávkou kyseliny zoledronové 4 mg: zvýšení sérového kreatininu o více než 3 raza u 2,3% Pacienti; hypokalcemie (<7 mg / dl) v 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg / dl v 51,4% a <1 mg / dl - v 1,4%.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky, registrována s frekvencí ≥ 10% u 86 pacientů ve dvou kontrolovaných, multicentrických studiích s SRC, léčených dávkou kyseliny zoledronové 4 mg. Celkový výskyt nežádoucích účinků u těchto pacientů byl 94,2%.

Z nervového systému a smyslových orgánů: nespavost (15,1%), poplach (14,0%), podráždění (12,8%), zmatek (12,8%).

Srdečně-cévní systém a krev: anémie (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Z dýchacího systému: dušnost (22,1%), kašel (11,6%).

Ze zažívacího traktu: nevolnost (29,1%), zácpa (26,7%), průjem (17,4%), bolest břicha (16,3%), zvracení (14,0%), anorexie (9,3%).

Metabolismus: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

S močové a pohlavní soustavy: Infekce močových cest (14,0%).

Na straně pohybového aparátu: bolest kostí (11,6%).

Ostatní: horečka (44,2%), progrese nádoru (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Mnohočetného myelomu a kostní metastázy nádorů sólidnyh

Ve čtyřech kontrolovaných, multicentrická studie v 1099 pacientů s kostními metastázami celkový výskyt nežádoucích účinků 98%, Následující nežádoucí účinky byly pozorovány s frekvencí ≥ 10% (V závorce je procento ve skupině s placebem - 445 Pacienti):

Z nervového systému a smyslových orgánů: bolest hlavy - 18% (10%), závrať (s výjimkou závratí) - 14% (11%), nespavost - 14% (15%), parestezie - 12% (6%), Deprese - 12% (9%), gipesteziya - 10% (8%), alarm - 9% (8%).

Srdečně-cévní systém a krev (hematopoéza, hemostáze): chudokrevnost - 29% (26%), neutropenie - 11% (8%).

Z dýchacího systému: dušnost - 24% (20%), kašel - 19% (13%), infekce horních cest dýchacích - 8% (6%).

Ze zažívacího traktu: nevolnost – 43% (35%), zvracení - 30% (25%), Zácpa je 28% (35%), průjem - 22% (17%), abdominalьnaя kování - 12% (10%), ztráta chuti k jídlu - 11% (9%), anorexie - 20% (22%).

Na straně pohybového aparátu: bolest kostí - 53% (60%), myalgie - 21% (15%), artralgie - 18% (13%), bolesti zad - 10% (6%).

Pro kůži: alopecie - 11% (7%), dermatitida - 10% (8%).

Ostatní: únava je 36% (28%), tepla - 30% (18%), slabost - 21% (23%), otoky dolních končetin - 19% (17%), zimnice - 10% (5%), progrese maligního novoobrazovaniya15% (16%), hubnutí - 13% (13%), dehydratace - 12% (12%), Infekce močových cest - 11% (9%).

Ve čtyřech kontrolovaných multicentrických studií u pacientů s kostními metastázami, léčených dávkou kyseliny zoledronové 4 mg, poznamenat následující Laboratorní abnormality (v závorkách v procentech, placebem):

zvýšení sérového kreatininu o více než 3 raza u 1,3% (0,8%) a více než 4 raza u 0,4% (0%) Pacienti; hypokalcemie <7 mg / dl v 0,7% (0%) a <6 mg / dl v 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg / dl v 9,2% (3,1%) a <1 mg / dl - v 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mэkv / l - v 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mэkv / l - v 0,2% (0%) Pacienti.

Nefrotoxicita

Ve studii s kostními metastázami poruchou funkce ledvin byla definována jako zvýšení hladin sérového kreatininu při 0,5 mg / dl u pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (<1,4 mg / dl) aa 1,0 mg / dl u pacientů se zvýšenými výchozími hodnotami (≥1,4 mg / dl).

V těchto studiích se frekvence zhoršení funkce ledvin u pacientů, zpracuje se s kyselinou zoledronovou 4 mg infuzí trvající 15 minut byla u mnohočetného myelomu a rakoviny prsu 8,8% (u pacientů s normálními a zvýšenými hladinami kreatininu - v tomto pořadí 9,3% a 3,8%); Při sólidnyh nádory - 10,9% (11% a 9,1% příslušně); karcinomu prostaty - 15,2% (12,2% a 40% příslušně).

Spolupráce.

Studie in vitro nalezeno, že vazba na plazmatické proteiny 56% a inhibiční účinek na mikrozomální enzymy CYP450 v režimu offline. Studie žít pořady, že kyselina zoledronová není metabolizován a vylučuje močí v nezměněné podobě. Studie lékových interakcí žít neprovádí.

Aminoglykosidy může aditivně zvyšují hypocalcemic působení bisfosfonátů na delší dobu, Proto, když se doporučuje aplikace používat opatrně (V klinických studiích proti kyseliny zoledronové nejsou pozorovány tyto jevy).

Opatrně je předepsán v kombinaci s kličkových diuretik (zvýšené riziko hypokalcémie), jiné potenciálně nefrotoxické léky.

U pacientů s mnohočetným myelomem, mohou zvýšit riziko vzniku poruchy funkce ledvin, při použití thalidomidu.

Existují důkazy o farmaceutické neslučitelnosti s roztoky obsahujícími kalcium (Zvoník).

Nadměrná dávka.

Žádné případy akutního předávkování kyseliny zoledronové. Dva pacienti dostávali dávku 32 mg v 5-minutové infúze; žádné klinické nebo laboratorní projevy toxického účinku není pozorován.

Příznaky: Klinicky významné hypokalcémie, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Léčba: symptomatická - v / v kalcium glukonátu, sodný / fosforečnan draselný, Síran hořečnatý.

Dávkování a správa.

Maligní hyperkalcemie s zlokachesktvennyh: užitečnost kyseliny zoledronové by měla být stanovena s přihlédnutím jak závažnosti, a projevy SRC. Pro léčbu měkkých, asymptomatická hyperkalcemie může být postačující pouze zvýšena zavedením řešení hydratace solí (s nebo bez použití kličkových diuretik). Maximální doporučená dávka SRC (KSK ≥12,0 mg / dl nebo 3,0 mmol / l) je 4 mg, v jediné I / infúze po dobu alespoň, než 15 m. Pro případné opakování, pokud hladina vápníku nejsou normalizovány nebo zhoršení dochází po jasným klinickým efektem. Interval před dalším podáním musí být nejméně 7 d, které jsou nezbytné k dosažení plného klinického efektu počáteční dávkou.

V celém průběhu léčby je nezbytné zajistit dostatečnou hydrataci (solné roztoky), ale mělo by se zabránilo nadměrné hydrataci, zejména u pacientů s městnavým srdečním selháním. Doporučuje se udržovat výdej moči asi 2 L / den po celou dobu léčby. Diuretika mohou být použity pouze po korekci hypovolemie.

Mnohočetného myelomu a kostní metastázy nádorů sólidnyh: je doporučená dávka - 4 mg AS / v infuzí 15 min každé 3-4 týdny, délka léčby v klinických studiích byla 12 měsíc mnohočetného myelomu a rakoviny prsu, 15 mo na rakovinu prostaty a 9 měsíců u jiných nádorů sólidnyh. Pacienti by měli také získat vápníkové doplňky v dávce 500 mg / den a multivitamíny, obsahující vitamin D na bázi 400 IU / den.

Bezpečnostní opatření.

Vzhledem k možnosti klinicky významné zhoršení funkce ledvin až do selhání ledvin, jednotlivá dávka neměla překročit 4 mg a trvání infuze by neměla být menší než 15 m.

Bifosfonatы, vč. kyseliny zoledronové, může mít nefrotoxický, projevující zhoršení funkce ledvin a, možná, selhání ledvin. V klinických studiích se riziko poškození ledvin (definována jako zvýšení sérového kreatininu) To bylo významně vyšší u pacientů, přijímání infuzi v průběhu 5 min ve srovnání s pacienty, že stejná dávka podávána v průběhu 15 m. Kromě, riziko zhoršení funkce ledvin a selhání ledvin byla významně vyšší ve skupině pacientů, dávkován 8 mg, Doba trvání infuze I když byl 15 m. Přestože je toto riziko sníženo při dávkování 4 mg pro 15 m, zhoršení funkce ledvin, je pravděpodobné, že. Rizikové faktory pro takové poruchy se nejprve zvýšené hladiny kreatininu v séru a opakované cykly léčby bisfosfonáty.

Pacienti, příjem kyselinu zoledronovou, je nutné stanovit hladinu sérového kreatininu před každou dávkou. Když zhoršení funkce ledvin u pacientů s kostními metastázami zrušit podáním další dávky. Pokud existují známky zhoršení funkce ledvin u pacientů s SRC vyžaduje pečlivé zkoumání vyřešit problém případného využití prevalence zoledronátem o možném nebezpečí.

Po zahájení léčby vyžaduje pečlivé sledování hladiny kalcia, Fosfor, hořčíku a sérového kreatininu, hematokritu a hemoglobinu. Vývoj hypokalcémie, hypofosfatemie nebo hypomagnesémii vyžaduje krátkodobé nápravné terapii. Před každou dávkou nutné stanovit hladinu sérového kreatininu.

Pacienti s SRC před zahájením léčby by mělo být provedeno dostatečné rehydratace. Kličková diuretika v kombinaci s kyselinou zoledronovou s opatrností (může hypokalcémii) a to pouze po dostatečné hydrataci.

Spolupráce