Interakce léčiv ve fázi tvorby metabolitů

Interakce řady léků v průběhu jejich distribuce v těle může být považován za jeden z důležitých fází farmakokinetické, který charakterizuje jejich biotransformaci, vedoucí k ve většině případů, tvorba metabolitů.

Metabolismus (biotransformace) - Proces chemické modifikace léčiv do těla.

Metabolické reakce jsou rozděleny do nonsynthetic (když léky procházejí chemickou konverzi, podrobí oxidaci, zotavení a hydrolytické štěpení, nebo více z těchto přeměn) - Já фаза метаболизма и Syntetický (Konjugační reakce a další.) - II фаза. Typicky, nesyntetické reakce jsou pouze v počáteční fázi biotransformace, a výsledné produkty se mohou účastnit syntetických reakcí a poté odstraněny.

Produkty nesyntetických reakcí mohou mít farmakologickou aktivitu. V případě, že účinná látka sama o sobě nemá, zaveden do organismu, a jakýkoliv metabolit, to je voláno prodrug.

Nesyntetické metabolické reakce katalyzované léky mikrosomálními enzymových systémů endoplazmatického retikula z jaterních enzymů systémů nebo nemikrosomalnyh. Tyto látky zahrnují: amfetamin, warfarin, imipramin, meprobamat, prokaynamyd, fenacetin, fenytoin, fenobarbital, chinidin.

V syntetických reakcí (konjugační reakce) lék nebo metabolit - produkt bez syntetických reakcí, propojení s endogenní substrátem (glukuronova, kyselina sírová, glycin, Glutamin), forma konjugáty. Oni, obvykle, nemají biologickou aktivitu a, Je vysoce polární sloučeniny, dobrý filtr, ale špatně reabsorbována v ledvinách, což přispívá k jejich rychlému vylučování z těla.

Nejčastějšími reakcemi, jsou konjugace: acetylace (Hlavní cesta sulfonamidů, a hydralazin, isoniazid a prokainamid); sulfatace (reakce mezi fenolických látek nebo alkoholových skupin a anorganického síranu. Zdrojem může být tento kyselina obsahující síru, například cystein); metylace (Některé inaktivované katecholaminy, niacinamid, thiouracil). Příklady různých typů reakcí metabolitů léčiv jsou uvedeny v tabulce.

Konverze některých léků, zaujatý orálně, v podstatě závisí na aktivitě enzymů, produkovaný střevní mikroflóry, které hydrolyzují nestabilní srdeční glykosidy, výrazně snížit jejich srdeční účinek. Enzymy, produkovány rezistentních mikroorganismů, katalyzují hydrolýzu a acetylaci reakce, v důsledku čehož jsou antimikrobiální činidla, ztrácejí svoji aktivitu.

Existují příklady, Když se enzymatická aktivita mikroflóry přispívá k tvorbě drog, které vyvíjejí svou činnost. Tak, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organismus je prakticky není vykazují antimikrobiální aktivitu, ale pod vlivem enzymů střevní mikroflóry se hydrolyzuje za vzniku norsulfazola a kyseliny ftalové, poskytuje antimikrobiální účinek. Za účasti enzymů střevní sliznice se hydrolyzují reserpin a kyselina acetylsalicylová.

Nicméně, hlavní tělo, Tam, kde jsou biotransformace léků, Jedná se o játra. Po absorpci ve střevě, padají přes portální žíly do jater, kde a podstoupit chemických přeměn.

Prostřednictvím jaterních žíly drog a metabolitů nich vstupuje do systémové cirkulace. Kombinace těchto postupů je nazýván "první pass effect", nebo eliminace presistemna, jako v důsledku čehož je množství a účinnost látky, vstupem do krevního řečiště, se může lišit.

Je třeba si uvědomit, že léky, které peroralnom biodostupnost zvlášť pro každého pacienta a liší se provádí pro každé léčivo. Látky, Vážné metabolických přeměn v prvním průchodu v játrech, nemusí mít farmakologický účinek, jako je například lidokain, nitroglycerin. Kromě, při prvním průchodu játry se může provádět nejen v játrech, ale v jiných vnitřních orgánů. Například, chlorpromazin více metabolizuje ve střevě, než játra.

Na presistemna k odstranění jedné látky často ovlivněno jinými léky. Například, chlorpromazin snižuje "prvního průchodu" účinek propranololu, v důsledku koncentrace β-blokátorů v krvi.

Absorpce a prvního průchodu eliminace a určit biologickou dostupnost, převážně, účinnost léků.

Hlavní roli v biotransformace léčiv hraje enzymy endoplazmatického retikula jaterních buněk, často označované jako mikrosomální enzymy. Existuje více než 300 léky, schopných změnit aktivitu mikrozomálních enzymů. Látky, zvýšit jejich aktivitu, Máme jméno tlumivky.

Induktory jaterních enzymů: hypnotika (barbituráty, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamat), neuroleptika (chlorpromazin, trifluoperazin), antikonvulziva (fenytoin), protizánětlivý (fenylbutazon), některá antibiotika (rifampicin), Diuretický (spironolakton) a etc.

Účinné induktory systémů jaterních enzymů jsou také považovány za doplňky stravy, Malé množství alkoholu, káva, chlorované insekticidy (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Malé dávky některých léků, jako je například fenobarbital, fenylbutazon, dusičnany, může stimulovat svůj vlastní metabolismus (autoindukciâ).

Společný jmenování dvou léků, z nichž jeden indukuje jaterní enzymy, a druhý je metabolizován v játrech, by měla být zvýšena dávka této sloučeniny, a zrušení cívky - dolní. Klasickým příkladem takové spolupráce - kombinace nepřímých antikoagulancií, a fenobarbitalu. Ukázaly, zvláštní studie, co v 14% z případů je příčinou krvácení v léčbě antikoagulanty je zrušení drog, indukci jaterních mikrosomálních enzymů.

Velmi velké aktivity vyvolávající mikrosomálních jaterních enzymů má antibiotickou rifampicin, poněkud méně - fenytoin a meprobamat.

Fenobarbital a další induktory jaterních enzymů, se nedoporučuje pro použití v kombinaci s paracetamolem a jiných drogách, biotransformace produkty jsou toxické výchozí sloučeniny. Někdy jaterních enzymů induktory používané k urychlení biotransformaci sloučenin (metabolity), cizí k tělu. Tak fenobarbital, která podporuje tvorbu glukuronidy, To může být použit k léčbě žloutenky s poruchou bilirubinu konjugací s kyselinou glukuronovou.

Indukce mikrosomálních enzymů často musí být považovány za nežádoucí, jako urychlující biotransformaci léčiv vede k neaktivní nebo méně aktivní sloučeniny, a ke snížení terapeutické účinky. Například, Rifampicin může snížit účinnost léčby glukokortikoidy, což vede k vyšším dávkám hormonální přípravy.

Mnohem méně často jako výsledek biotransformace léčivé látky jsou vytvořeny v průběhu aktivní sloučeniny, Zejména, v léčbě furazolidonu pro 4-5 dny v těle hromadí dvuoksietilgidrazin, který blokuje monoaminooxidázy (MAO) a aldehyd dehydrogenázy, katalyzuje oxidaci aldehydů na kyseliny. Proto pacienti, přičemž furazolidonu, Nepijte alkohol, od koncentrace v krvi acetaldehydu, tvořen z ethylalkoholu, může dosáhnout úrovně, ve kterém je výrazný toxický účinek metabolitu (acetaldehyd syndrom).

Léky, snižuje nebo blokuje aktivitu jaterních enzymů, Obdrželi jsme název inhibitorů.

Na drogách, inhibuje aktivitu jaterních enzymů, obsahují omamné analgetika, některá antibiotika (actinomycin), antidepresiva, cimetidin, atd.. V důsledku kombinace léků, jeden z které inhibují jaterní enzymy, To zpomaluje rychlost metabolismu jiné léčivé látce, zvyšuje jeho koncentraci v krvi a riziko nežádoucích účinků. Tak, H antagonista gistaminovыh₂-repeptorov cimetidin v závislosti na dávce inhibuje aktivitu jaterních enzymů a zpomaluje metabolismus nepřímých antikoagulancií, což zvyšuje pravděpodobnost vzniku krvácení, a β-blokátory, které vedou k bradykardii a hypotenze. Možná, že inhibice metabolismu nepřímého antikoagulancia chinidinu. Rozvoj spolupráce s těchto nežádoucích účinků mohou být závažné kurz. Chloramfenikol inhibuje výměnu tolbutamid, difenylhydantoin a neodikumarina (ethyl bïskwmacetata). To popisuje vývoj hypoglykemického komatu v kombinační terapii s chloramfenikolu a tolbutamid. Známý fatálních případů, zatímco jmenování pacientů azathioprin nebo merkaptopurin a allopurinol, inhibice xanthinoxidázu a zpomaluje metabolismus imunosupresiv.

Schopnost některých agentů porušit metabolismus jiných někdy záměrně používat v lékařské praxi. Například, Disulfiram se používá při léčbě alkoholismu. Tento lék blokuje metabolismus etanolu v kroku acetaldehydu, jehož tvorba způsobuje nepohodlí. Podobně existují také metronidazol a antidiabetika ze skupiny sulfonylmočovin.

Druh blokády aktivity enzymu se používá v případech otrav s methylalkoholu, Toxicita se stanoví formaldehyd vytvořený v těle pod vlivem enzymem alkohol dehydrogenase. To také katalyzuje konverzi ethanolu na acetaldehyd, a afinita enzymu s výše uvedeným ethylalkoholu, než methyl. Proto, Pokud jste mezi dvěma alkoholu, Enzym katalyzuje biotransformační hlavně ethanol, a formaldehyd, s významně vyšší toxicitu, chyem uksusnyi aldehydu, tvořil v méně. Tak, Alkohol může být použit jako protijed (antidota) v případě otravy s methylalkoholu.

Ethanol mění biotransformaci mnoha léčivých látek. Na jedno použití, že blokuje deaktivace a různé léky mohou zvýšit jejich vliv. V počáteční fázi alkoholismu aktivity mikrosomálních jaterních enzymů může zvýšit, což vede k oslabení působení léčiv v důsledku zrychlení biotransformace. Naproti, V pozdějších fázích alkoholismu, kdy mnozí z jater porušil, by měl být považován, že akce drog, biotransformace jsou v játrech je rozbité, může výrazně zhoršovat.

Lékové interakce na úrovni metabolismu lze realizovat prostřednictvím změny průtoku krve játry. Známý, že faktory, které omezují metabolismus léčiv s výrazný účinek primární eliminaci (propranolol, verapamil, a podobně.) - Je množství průtoku krve játry, a v menší míře aktivita hepatocytů. V tomto ohledu nějaké léky, snížení regionální průtoku krve játry, snižuje rychlost metabolismu skupin drog a zvýšení jejich obsahu v krevní plazmě.