Sorafenib

Když ATH: L01XE05

Farmakologický účinek

Farmakodinamika
Sorafenib je multikinaznym inhibitor. Snižuje proliferaci buněk v opuholvyh vitro. Zobrazení, že sorafenib inhibuje násobek intracelulární kinázy (c-OS ČR, BRAF a mutovaného genu BRAF) a kinázy, nachází se na povrchu buňky (KIT, FLT- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 a PDGFR- ß). Předpokládá se,, že některé z těchto kinázy podílí signalizačních systémů nádorových buněk, v procesu angiogeneze a apoptózy. Sorafenibu potlačí růst nádorů v jaterní karcinom a karcinom ledviny u člověka.

Farmakokinetika
Po obdržení Sorafenib tablety, jeho průměrná relativní biologická dostupnost 38-49%. Poločas rozpadu je přibližně sorafenib 25-48 hodiny. Dostávající opakované dávky sorafenibu pro 7 dny vedla k 2.5-7 násobné zvýšení akumulace v porovnání s jedinou dávkou.

Rovnováha sorafenib plazmatických koncentrací je dosaženo v rámci 7 dnů, Poměr maximální / minimální koncentrace je menší než 2.

Absorpce a distribuce

Maximální koncentrace (FROM_max) sorafenib v plazmě dosaženo o 3 hodin po požití. Když se užívá spolu s jídlem s mírným obsahem tuku, biodostupnost sorafenibu biodostupnost blízká postprandiální. Při podání s jídlem s vysokým obsahem tuku, biologická dostupnost je přibližně 29 % ve srovnání s vstup léku na prázdný žaludek. Při jmenování orálních dávek, přesahující 400 mg 2 jednou denně, V průměru_max a plocha pod křivkou „koncentrace - čas“ (AUC) Zvýšení není úměrná.

Kontaktní proteiny – 99.5 %.

Metabolismus a vylučování

Metabolismus sorafenib podáván, hlavně, v játrech oxidací, izofermentom zprostředkovaný CYP3A4, i podle glukuronirovania, zprostředkovanou UGT1A9. Sorafenib konjugáty mohou být štěpeny v gastrointestinálním traktu v důsledku bakteriální glukuronidázy, což vstřebává nekonjugovaných lékových činidel. Současné použití neomycinem aktů tento proces, snížení průměrné biologické dostupnosti na sorafenib 54 %.

Když dosáhne rovnováhy při sorafenibu představovaly přibližně 70-85 %. Identifikovaný 8 metabolitů sorafenibu, 5 z nich detekován v plazmě. Hlavní cirkulující metabolit v plazmě sorafenibu – piridin-N-oxid, To má in vitro aktivitu, podobné aktivity sorafenibu, a je přibližně 9-16%.

Po perorálním podání dávky 100 mg sorafenib ve formě roztoku 14 Zobrazit dní 96% od přiřazené dávky, 77% vylučovány stolicí, 19% – s močí ve formě glukuronidov. Neupravená sorafenibu, v takovém množství, 51% od přiřazené dávky, definován v Calais.

Farmakokinetika u speciálních populací

Analýza demografických údajů naznačuje, že, Oprava dávkování podle věku nebo pohlaví není vyžadováno.

Děti
Chybí údaje o farmakokinetice léčiva u dětí.

Selhání ledvin
Sorafenib studovala farmakokinetiku po jedné dávce 400 mg u pacientů s normální funkcí ledvin a pacientů s mírným (clearance kreatininu (CC) 50-80 mL/min.), umírněný (KK od 30 na < 50 mL/min.) a těžký (CC < 30 mL/min.) snížení funkce ledvin, není selháním vyžadujícím dialýzu. nebyl nalezen vliv klesající funkce ledvin na farmakokinetiku sorafenibu. U pacientů s mírným, středně závažné nebo závažné ztrátě funkce ledvin, nevyžadující hemodialýzu, je třeba snížit dávkování není.

Jaterní selhání
Objeví se sorafenibem, hlavně, játra. U pacientů s mírnou (Třída a Child-Pugh klasifikace) nebo střední (třída v dětské-Pugh klasifikace) porucha funkce jater, Farmakokinetické parametry sorafenibu byla stejná, u pacientů s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Třída s Child-Pugh klasifikace) není známa Farmakokinetika sorafenibu.

Svědectví

• Metastatické karcinom renálních buněk.
• Hepatocelulární karcinom.

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na sorafenib nebo na jiné složky přípravku.
• Těhotenství a kojení.
• Dětství (Účinnost a bezpečnost nebyla stanovena).

Opatrně:

• kožní onemocnění,
• s hypertenzí,
• s větší krvácení nebo krvácení porucha,
• nestabilní angina,
• prožívá infarkt myokardu,
• v terapii v kombinaci s docetaxelem a irinotekanu.

Dávkování a správa

Doporučená denní dávka sorafenibu je 800 mg (4 pro tablety 200 mg). Denní dávka se podává ve dvou dávkách (2 tablety 2 jednou denně), nebo mezi jídly, nebo jsou s potravinami, obsahují nízkou nebo střední množství tuku. Prášky s, se sklenicí vody. V léčbě se pokračuje, dokud, tak dlouho, jako Klinická účinnost léku nebo k výskytu nepřijatelné toxicity. Vývoj případných nežádoucích účincích léků může vyžadovat přerušení a/nebo snížení dávky sorafenibu. Je-li nezbytné dávky sorafenibu může být snížena na 400 mg 1 jednou denně.

Doporučení ke snížení dávky sorafenibu v rozvoji dermální toxicita:

Oddělené skupiny pacientů

Děti

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost sorafenibu přiřazení dětí.
Úprava dávky, v závislosti na věku pacienta (senior 65 léta), hmotnosti, pohlavím nebo tělesnou, není požadováno.

Snížená funkce jater

je nutné u pacientů se sníženou jaterní třídy A a B podle úpravy dávky klasifikace Child-Pugh. Léčba pacientů sorafenib s redukcí C-třídy podle klasifikace funkce jater Child-Pugh nebyl studován.

Snížená funkce ledvin

U pacientů s mírným, středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (hemodialýzy) To nevyžaduje snížení dávky sorafenibu. Použití sorafenibu v léčbě pacientů, hemodialýzy, není známo. U pacientů s rizikem lidské ledviny je třeba sledovat rovnováhu vodno-elektrolitny.

Vedlejší efekt

Následující nežádoucí účinky, označené v přihlášce Nexavar, distribuován incidence podle následujícího gradaci: Často (?1/10), často (z >= 1/100 až <1/10) zřídka (z >= 1/1000 na <1/100).

Z hematopoetického systému: Velmi často - lymfopenie; Často - leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie.

Kardiovaskulární systém: Velmi často - krvácení (včetně krvácení ze zažívacího kishechnogotrakta, dýchací ústrojí a krvácení do mozku), vysoký krevní tlak; Často - srdeční selhání, „Tides“ krve do obličeje, zřídka - hypertenzní krizi, myokardiální ischemie nebo infarkt myokardu.

Dýchací systém: Často - chrapot; zřídka - výtok z nosu, jevy, podobné intersticiální plicní nemoci (pneumonitida, radiační pneumonitida, syndrom akutní respirační tísně, intersticiální pneumonie, pulmonyt, pneumonie).

Ze strany přečnívající kousky kůže a kůže: Velmi často - kožní vyrážka, alopecie, palmoplantární eritrodizesteziya, эritema, svědění; Často - exfoliativní dermatitida, akné, xerózy, loupání kůže; zřídka - folikulitida, ekzém, erythema multiforme, keratoakantoma/spinocelulární karcinom kůže, Stevens-Johnsonův syndrom.

Na části zažívací soustavy: Velmi často - průjem, nevolnost, zvracení, žaludeční potíže; Často - stomatitis, suchost v ústech, glossodiniya, dyspepsie, dysfagie, anorexie, zácpa; vzácné - hastroэzofahealnыy reflux, zánět žaludku, pankreatitida, Perforace gastrointestinálního traktu, zvýšené hladiny bilirubinu (včetně žloutenka), cholecystitida, kholangit.

Z nervové soustavy: často - periferní senzorická neuropatie; reverzibilní jencefalopaticheskij syndrom.

Duševní poruchy: často - deprese.

Na straně sluchového ústrojí: Často - zvonění v uších

Na straně pohybového aparátu: Díly - bolesti kloubů, myalgie.

Na straně urogenitálního systému: Často - selhání ledvin.

Reprodukční funkce: Často - erektilní dysfunkce; vzácně - gynekomastie.

Na straně endokrinního systému: zřídka - hypotyreóza, hypertyreóza.

Na straně imunitního systému: zřídka - alergické reakce (včetně kožních reakcí a kopřivky).

Porušení laboratorních parametrů: Velmi často - hypofosfatémie, zvýšené hladiny lipázy a amylázy;
často - přechodné zvýšení transamináz (IS, GOLD);
zřídka - dehydratace, giponatriemiya, přechodné zvýšení alkalické fosfatázy, odchylka od normální úrovni mezinárodních hodnot normalizovaný poměr (INR) a prothrombin.

Ostatní: Velmi často - únava, syndrom bolesti různé lokalizace (včetně bolesti v dutině ústní, bolest břicha, v oblasti nádorové bolesti, bolest hlavy, bolesti v končetinách); Díly - slabost, příznaky podobné chřipce, horečka, ztráta váhy; zřídka – přistoupení sekundárních infekcí.

Kromě toho,, V klinických studiích Nexavar byl vzácně v návaznosti na významné z lékařského hlediska nežádoucí příhody: tranzitornaya ishemicheskaya útok, arytmie, tromboembolismus. Tyto nežádoucí účinky nejsou příčinné souvislosti s používáním přípravku Nexavar byla potvrzena.

Randomizované kontrolované studii, zaměřen na porovnání bezpečnost a účinnost karboplatiny a paclitaxelu v kombinaci s sorafenib nebo bez pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NMRL) IIIB-IV, dříve léčeni chemoterapií, To byl zastaven na základě doporučení nezávislé monitorovací komise, že studie nesplnil svůj primární konečný cíl – zvýšení celkové přežití. Nežádoucí účinky, uvedeno ve studii,, obecně v souladu se známým bezpečnostním profilem sorafenib, Karboplatina a paclitaxel. Ale, u pacientů s spinocelulárním karcinomem plic, léčeni karboplatiny a paclitaxelu v kombinaci s sorafenib, vyšší úmrtnost ve srovnání s pacienty, byl zaznamenán, příjem pouze karboplatina a paklitaxel (poměr rizika 1.81, 95 %; interval spolehlivosti 1.19-2.74). Určuje nebyla nalezena příčina tohoto jevu.

Nadměrná dávka

V případě předávkování se může zvýšit nad nežádoucím jevům, zejména průjem a kožní reakce. Léčba symptomatická. Lékem na sorafenibu není známo.

Lékové interakce

Induktory CYP3A4: Přípravy, navození CYP3A4 aktivity (např, rifampicin, fenytoin, Karbamazepin, fenobarbital, dexamethason a přípravky, Obsahuje extrakt z bylina St John je wort) může zvýšit metabolismus sorafenibu a, tak, omezit jeho koncentrace v těle.

inhibitory CYP3A4: sorafenibu klinické farmakokinetické interakce s inhibitory CYP3A4 cytochromu nepravděpodobný.

substráty CYP2C9: Současná léčba sorafenibem a warfarinem nevedlo ke změně v průměrných hodnot protrombinového času a mezinárodního normalizovaného poměru (INR) ve srovnání s placebem. Doporučujeme však pravidelné stanovení INR u všech pacientů, přijímání současném podávání sorafenibu a warfarinem.

Substráty skupiny specifických isoenzymů cytochromu P450: Sorafenib inhibuje některý, ani indukovat izoenzymy cytochromu P450 skupiny.

Kombinace s dalšími protinádorovými léky: Sorafenib nemá žádný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu a oxaliplatiny. Současné podávání sorafenibu a doxorubicinu vede ke zvýšení maximální koncentrace v plazmě (IGC) doxorubicinu 21%. Společně se sorafenibem a irinotekana, aktivní metabolit SN-38, který je dále metabolizován, zahrnující UGT1A1, Ukázalo se, zvýšení SN-38 na MPK 67-120% a zvýšení irinotekanu mezivládní konference 26-42 %. Klinický význam těchto pozorovacích dat není znám. Současné použití docetaxelu (podle 75 nebo 100 mg / m² jednou přes sebe 21 den) a sorafenib (200 nebo 400 mg 2 krát denně s 2 podle 19 den 21-denního cyklu) s 3 denních intervalech před a po podání docetaxelu je doprovázena zvýšením AUC a C_max docetaxel, v uvedeném pořadí 36-80 % a 16-32 %. V případě současného podávání sorafenibu s docetaxelem by měli být opatrní.

Neomycin

Současné použití neomycinu, nesystémové antibiotikum, použity k odstranění gastrointestinální flóry, Dopad na enterohepatální cirkulací sorafenibu, což vede ke snížení expozice sorafenib. U zdravých dobrovolníků, léčí 5 dney neomycin, Průměrná biologická dostupnost snížena na sorafenib 54%. Klinický význam těchto údajů není známa. Vliv jiných antibiotik nebyly zkoumány, ale bude, pravděpodobně, záviset na schopnosti snížit aktivitu glukuronidázy.

Upozornění

Léčba sorafenib by měla probíhat pod dohledem profesionálního, který má zkušenosti s používáním protinádorových léčiv.

Během léčby by měla být pravidelně sledována sorafenibom periferní krve (včetně leikocitarnuu vzorec a krevní destičky).

Nejčastější nežádoucí reakce při příjmu sorafenibu byla kožní reakce v oblasti končetin (palmoplantární eritrodizesteziya) a vyrážka. Ve většině případů byly 1 a 2 závažnost a vystavoval, hlavně, během prvních šesti týdnů léčby sorafenib. K léčbě kůže toxické reakce lze použít místní léky symptomatické akcí. Pokud je nutné léčbu přerušit nebo změna dávky sorafenibu nebo, v případě závažné nebo opakované kožní reakce, přepsání sorafenibom terapie.

Pacienti, léčených sorafenibom, zaznamenal nárůst četnosti arteriální hypertenze. Arteriální hypertenze obvykle nosila lehké nebo středně, v počátku léčby a odolávání standardní léčba léky antigipertenzivei. V průběhu léčby se sorafenib krevní tlak je třeba pravidelně kontrolovat a přizpůsobovat ho zvýšit antihypertenzivní léčby v případě potřeby. V případě závažné nebo rezistentní hypertenze nebo kdy krizov PND, Navzdory adekvátní antihypertenzní terapii, Zvažte ukončení léčby sorafenibom.

Sorafenibu může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Masivní krvácení jsou vzácné. Když vidíte, že každé krvácení, vyžadující lékařskou intervenci, přerušení léčby sorafenibom.

Společný jmenování warfarinu a sorafenibu u některých pacientů mělo vzácné epizody krvácení nebo zvýšeného mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Společné schůzky warfarinu a sorafenib potřebuje pravidelné stanovení protrombinového času, INR, klinické příznaky krvácení.

V případě operačních zákroků doporučeno dočasné přerušení léčby s preventivní položky sorafenibom. Klinická pozorování, obnovení příjmu sorafenibu po chirurgické zákroky, Velmi vzácné. Proto rozhodnutí o obnovení sorafenibom terapie po chirurgické zákroky mělo být založeno na klinické hodnocení adekvátnosti hojení rány.

Při vzniku ischemie nebo infarkt myokardu by měla být dočasně nebo trvale ukončit sorafenibom terapie. Perforace gastrointestinálního traktu je neobvyklá a je popsáno v době kratší než 1% Pacienti, léčených sorafenibem. V některých případech tyto události nebyly spojeny s nádory v dutině břišní. V případě perforací gastrointestinálního
Léčba sorafenib trakt by měla být přerušena.

Neexistuje žádná data o léčbě sorafenibom u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída s Child-Pugh klasifikace). Vzhledem k tomu, zobrazí se sorafenib, hlavně, játra, U pacientů s těžkým poškozením jater, může zvýšit drogu.

Dávejte si pozor jmenovat sorafenibu společně s léky, jsou metabolizovány / výstupní převážně zahrnující UGT1A1 (např, irinotekanem).

Současné použití docetaxelu (75 nebo 100 mg / m2) a sorafenib (200 nebo 400 mg 2 jednou denně) 3-denních intervalech před a po podání docetaxelu docetaxelu AUC doprovázeno zvýšením 36-80%. V případě současného podávání sorafenibu s docetaxelem by měli být opatrní.

Současné použití neomycinu mohou snížit biologickou dostupnost sorafenibu.

Těhotenství, laktace, účinek na plodnost.

Ženy by se měly vyhnout otěhotnění během léčby sorafenibem. Ženy, které mají přístup k reprodukční schopnost by měla být informována o potenciálním riziku pro plod sorafenibu, To zahrnuje vrozených vad, problém přežití plodu a embryonální toxicity. Během a po dobu alespoň 2 týdnů po sorafenibom terapii musí používat spolehlivé metody antikoncepce.

Neznámo, zda sorafenib je přiděleno mateřského mléka. Protože mnoho léků z mateřského mléka a účinek sorafenibu na kojence není známo, ženy by měly vzdát kojení během léčby sorafenibom.

sorafenibu studie byly provedeny u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu sorafenibum, včetně schopnost látky způsobit malformace. V pokusech na potkanech ukazuje, že sorafenib a pronikají přes placentu. Očekávaný, Tento sorafenibu potlačí angiogenezi u plodů. Zvířata uvedly, že sorafenib mléka a/nebo jeho metabolitů.