Pemetrexed

Když ATH:
L01BA04

Charakteristický.

Protinádorové činidlo, antimetaʙolit.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Molekulová hmotnost 597,49.

Pharmacological akce.
Protinádorové.

Aplikace.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Non-malá buňka rakovina plic (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 linky.

Kontraindikace.

Přecitlivělost.

Porucha funkce ledvin (Cl kreatininu <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), dětství (Účinnost a bezpečnost nebyla stanovena).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. V případě těhotenství nebo během plánované těhotenství, musí informovat pacienta o potenciálním riziku pro plod. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Kategorie akce za následek FDA - D. (Existují důkazy o riziko nežádoucích účinků léků na lidský plod, získané ve výzkumu nebo praxi, Nicméně, potenciální přínosy, spojená s drogami v těhotenství, mohou být důvodem jeho použití, i přes možné riziko, pokud je zapotřebí lék život ohrožující situace nebo závažným onemocněním, když bezpečnější látky by neměly být používány, nebo jsou neúčinné.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) nebo 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) na 0,2 mg / kg (o 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (o 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Neznámo, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Avšak vzhledem k tomu že, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, kojeny, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Vedlejší účinky, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, jsou uvedeny v tabulce 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. Níže uvedená tabulka ukazuje, nepříznivé účinky, которые встречались по крайней мере у 5% Pacienti, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (selhání ledvin, infekce). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, stomatitida/faryngitida, сыпь/десквамация.

Vedlejší účinky, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normální 0 21 falešné falešně nepravdivé UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Показатели/побочные эффекты	Все отмеченные побочные эффекты (% Případy)
	Пеметрексед/цисплатин (N=168)
	Jakékoliv závažnosti	3 vážnost	4 vážnost
Лабораторные
Hematologické
Neutropenie	58	19	5
Leukopenie	55	14	2
Anémie	33	5	1
Trombocytopenie	27	4	1
Почечные
Повышение креатинина	16	1	0
Selhání ledvin	2	0	1
Клинические
Конституциональные
Únava	80	17	0
Horečka	17	0	0
Другие общие симптомы	11	2	1
Kardiovaskulární
Тромбоз/эмболия	7	4	2
Gastrointestinální
Nevolnost	84	11	1
Zvracení	58	10	1
Zácpa	44	2	1
Anorexie	35	2	0
Стоматит/фарингит	28	2	1
Диарея в отсутствии колостомы	26	4	0
Dehydratace	7	3	1
Дисфагия/эзофагит/боль при глотании	6	1	0
Легочные
Dušnost	66	10	1
Bolest
Bolest na hrudi	40	8	1
Neurologické
Нейропатия/чувствительность	17	0	0
Лабильность настроения/депрессия	14	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения
Инфекции без нейтропении	11	1	1
Инфекции с нейтропенией 3 a 4 stupňů	6	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения	3	1	0
Febrilní neutropenie	1	1	0
Imunní
Аллергические реакции/гиперчувствительность	2	0	0
Дерматологические/кожа
Сыпь/десквамация	22	1	0

Normální 0 21 falešné falešně nepravdivé UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

V tabulce 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 a 4 vážnost) Pacienti, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Stůl 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, zkušenosti v provádění klinických hodnocení
Normální 0 21 falešné falešně nepravdivé UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Vedlejší účinky	Побочные эффекты 3-й и 4-й степени тяжести у пациентов, получавших пеметрексед/цисплатин на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина и без них (% Pacienti)
	У пациентов на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина (N=168)	Pacienti, не получавших препараты для профилактики токсичности (N = 32)
Neutropenie	24	38
Trombocytopenie	5	9
Nevolnost	12	31
Zvracení	11	34
Anorexie	2	9
Диарея в отсутствии колостомы	4	9
Dehydratace	4	9
Horečka	0	6
Febrilní neutropenie	1	9
Инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени	1	6
Únava	17	25

Normální 0 21 falešné falešně nepravdivé UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Nežádoucí účinky, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), bolest na hrudi (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Pacienti starší 65 лет чаще наблюдались лейкопения, neutropenie, trombocytopenie. У пациентов мужского пола чаще (24%), než u žen (16%) отмечалась сыпь.

Spolupráce.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Výsledky výzkumu in vitro show, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg každý 6 žádná) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 jednou denně) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) U pacientů s normální funkcí ledvin (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 během 2 дней перед применением пеметрекседа, v den aplikace a při 2 dny po aplikaci. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, Všichni pacienti, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 dny před, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Pokud chcete společného jmenování NSA, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Nadměrná dávka.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Příznaky: útlum kostní dřeně (neutropenie, trombocytopenie a anémie), přistoupení sekundárních infekcí, průjem, mukositida, kožní vyrážka.

Léčba: symptomatický, vč. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Dávkování a správa.

B / pokles, během 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (v monoterapii): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 buněk / mm³

и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ zavedla 75% z předchozí dávky (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 buněk / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% z předchozí dávky (оба ЛС). Negematologicheskoj vývojové toxicity (s výjimkou neurotoxicity) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% z předchozí dávky (оба ЛС); průjem, vyžadující hospitalizaci (bez ohledu na stupeň) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% z předchozí dávky (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% z předchozí dávky (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Bezpečnostní opatření.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, průměrný 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 µg/m v období 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 cyklus po zahájení léčby. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, vč. neutropenie, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 stupňů.

Kortikosteroidy. Pacienti, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. V klinických studií ukazují,, что назначение дексаметазона (nebo srovnatelné) perorální dávce 4 mg 2 dvakrát denně po dobu 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Porucha funkce ledvin. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Při clearance kreatininu <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (clearance kreatininu 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, manifestuje neutropenií, trombocytopenie a anémie (cm. Vedlejší účinky). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. "Dávkování a způsob podání").

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Chcete-li vyhodnotit funkci ledvin a jater by měl být pravidelně Biochemické krevní analýzy.