Lapatinib

Když ATH:
L01XE07

Farmakologický účinek

Protinádorové činidlo, vratný, selektivní inhibitor tyrosinkinázy intracelulárních. Spojené s receptor epidermálního růstového faktoru (epidermální receptor růstového faktoru – EGFR / ErbB1 и lidský epidermální růstový faktor receptor – HER2 + / neu / ЕrbВ2 +). To se liší od jiných inhibitorů tyrosinkinázy bystroobratimyh pomalejší disociaci s ErbB1- a ErbV2 receptory (Doba disociace 50% ligand z komplexu ligand-receptor, je přibližně 300 m).

Kromě jeho vlastní aktivita in vitro byla prokázána aditivní aktivitu lapatinibu a 5-fluorouracilu (aktivní metabolit kapecitabinu) při použití v kombinaci pro tratě čtyř nádorových buněčných. Inhibiční účinek byl hodnocen pro buňky trastuzumabem ošetřených. Lapatinib prokázaly významnou účinnost v imortalizovaných nádorových buněčných linií v médiích, obsahující trastuzumab, že nevykazuje zkříženou rezistenci mezi dvěma ligandy HER2 + / neu / ErbB2 +.

Podle výzkumu lapatinibu je aktivní léčivo, pokud se podává jako monoterapie u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Výsledky ukázaly, že kombinované použití lapatinibu s kapecitabinem pro léčbu pacientů s erbB2-pozitivním pokročilým karcinomem prsu zvyšuje čas do progrese, a významně, a významně snižuje riziko progrese onemocnění.

To byl identifikován trend k zlepšení přežití, a snižuje riziko úmrtí.

Farmakokinetika

Absorpce po orálním podání je neúplná a variabilní. Koeficient variability AUC je od přibližně 50 na 100%. Definováno v systémovém oběhu v průměru 0.25 žádná (rozsah 0-1.5 žádná). Cmax je dosaženo po asi 4 h po podání lapatinibu.

Cssmax v rovnováze s denní příjem dávky 1250 mg průměry 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Biologická dostupnost lapatinibu je závislá na příjmu potravy. Systémová expozice lapatinibu se zvyšuje, když se vezme drogu zároveň potraviny. Zvyšuje AUC 3 a 4 doba, Cmax o 2.5 a 3 krát vyšší, pokud jsou užívány s jídlem nebo nízkým vysokým obsahem tuku, příslušně.

Lapatinib má vysoký stupeň vázání (více než 99%) albumin a alfa-1-kyselý glykoprotein plasma.

Lapatinib prochází rozsáhlou metabolismu, hlavně prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5, v menší míře CYP2C19 a CYP2C8 tvořit různé oxidované metabolity.

V lapatinibu při klinicky významných koncentracích in vitro inhibuje CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib inhibuje mírně po mikrosomálních jaterních enzymů: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.

T1 / 2 zvýšena v závislosti na dávce při příjmu jednotlivých dávek. Rovnovážný stav je dosažen po 6-7 denní příjem, T1 / 2 v rovnovážném stavu je 24 žádná.

Hlavní závěry střevní – průměrný 27% v nezměněné formě, méně 2% dávka je vylučován ledvinami nezměněné formě a ve formě metabolitů.

Je nepravděpodobné, že by Účinek poškození ledvin na farmakokinetiku lapatinib.

Farmakokinetika lapatinibu byla studována při mírných (7-9 body na klasifikaci Child-Pugh, n = 8) a těžký (>9 body na klasifikaci Child-Pugh, n = 4) jaterní dysfunkce. AUC lapatinib po jedné dávce 100 mg zvýší o 56% a 85% příslušně.

Svědectví

Distribuce a / nebo metastazující rakoviny prsu se zvýšenou expresí ErbB2 +(HER2 +)-receptory, jako součást kombinované terapie s kapecitabinem, Pacienti, dříve léčených, který zahrnoval trastuzumab.

Režim dávkování

Lapatinib se používá v kombinaci s kapecitabinem.

Doporučené v dávce lapatinibu 1250 mg 1 Čas /, denně. Lapatinib se bere jako 1 hodiny před nebo po 1 h postprandial.

Zapomenutá dávka lapatinibu není doplňován, tj. užijte vynechanou dávku, snížení intervalů mezi dávkami, neměl by.

Ve stejné době uplatňovat zvláštní režim pro kapecitabin.

Léčba lapatinibu by měla být přerušena, pokud příznaky snižují ejekční frakce levé komory se 3 diplom nebo více (klasifikace nežádoucích účinků National Cancer Institute), nebo v případě snížení pod dovolenou normou. Léčba lapatinib může být znovu zahájena nejdříve 2 týdnech při nižší dávce (1000 mg /) a to pouze v případě, že hladina ejekční frakce levé komory je v přijatelných mezích normálních.

Léčba lapatinibu je třeba přerušit v případě plicních příznaků indikujících intersticiální plicní vývojového procesu / pneumonitidy 3 diplom nebo více (klasifikace nežádoucích účinků National Cancer Institute).

Rozhodnutí o ukončení aplikace nebo změnit dávku lapatinibu může být přijat, když úroveň rozvíjejících toxických účinků zápasy 2 stupeň a klasifikace nežádoucích účinků National Cancer Institute. Snížením úrovně toxických účinků snížil na 1 stupňů a méně může v léčbě pokračovat v dávce 1250 mg / V případě opakovaného výskytu toxických účinků lapatinibu dávka by měla být snížena na 1000 mg /

Vedlejší efekt

Monoterapie lapatinibom

Ze zažívacího systému: Často – anorexie, průjem (což může vést k dehydrataci), nevolnost, zvracení; někdy – giperʙiliruʙinemija, zvýšená ALT, IS, Alkalická fosfatáza.

Kardiovaskulární systém: často – snížení ejekční frakce levé komory (90% – symptomatický). To řeší spontánně 60% Pacienti po vysazení léku. Byla pozorována symptomatická pokles ejekční frakce levé komory v 0.1% Pacienti (dušnost, srdeční selhání, bušení srdce).

Dýchací systém: někdy – intersticiální plicní proces / pneumonie.

Dermatologické reakce: Často – vyrážka (včetně akné).

Z těla jako celku: Často – slabost.

Lapatinib v kombinaci s kapecitabinem

Ze zažívacího systému: Často – dyspepsie.

Dermatologické reakce: Často – xerózy.

Došlo se stejnou frekvencí ve skupině lapatinibu + kapecitabin a kapecitabin Gruppe

Ze zažívacího systému: Často – stomatitida, zácpa, bolest břicha, giperʙiliruʙinemija.

Dermatologické reakce: Často – palmoplantární eritrodizesteziya.

Z těla jako celku: Často – mukozit.

Na straně pohybového aparátu: Často – bolesti zad a končetin.

CNS: Často – nespavost; často – bolest hlavy.

Kontraindikace

Těhotenství, laktace (kojení), Přecitlivělost na lapatinibu.

Upozornění

Léčba lapatinibu by měly být prováděny pouze pod dohledem odborníka, zkušenosti s chemoterapií.

Opatrnosti je třeba, pokud podmínky, což může vést k selhání levé komory, jaterní dysfunkce mírná nebo silná (7 a více bodů na dítě-Pugh).

Pozornost by měla být věnována informace o kontraindikacích a bezpečnost kapecitabinu do kombinované použití s ​​lapatinibem.

Předtím, než je nutná léčba pro posouzení úrovně ejekční frakce levé komory. Během léčby by měla sledovat úroveň ejekční frakce levé komory, , aby se zabránilo snížení tohoto indexu pod přípustné hodnoty,. Léčba lapatinibu by měla být přerušena v případě poklesu ejekční frakce se 3 diplom nebo více, nebo v případě snížení pod dovolenou normou. Léčba lapatinib může být znovu zahájena nejdříve 2 týdnech při nižší dávce (1000 mg / pouze v případě, že hladina ejekční frakce levé komory je v přijatelných mezích normálních). Trvalé pokles ejekční frakce levé komory pro 9 týdnech léčby, obvykle, To omezuje trvání léčby.

Během léčby, pacienti by měli být sledováni pro plicní detekci příznaky, což ukazuje vývoj intersticiální plicní procesu / pneumonitidy.

Při prvním náznaku průjmu doporučil jmenovat Antidiarotika. Pokud těžký průjem může vyžadovat jmenování elektrolytů a tekutin, aby se zabránilo dehydrataci (PO / v), užívajících lapatinib a pozastavení nebo odebrání.

Před ošetřením, pak měsíčně, nebo z klinických indikací by měly sledovat jaterních testů (Aktivita transamináz, Alkalická fosfatáza, bilirubin). Při závažném poškození funkce jater, musí přerušit léčbu lapatinib, re-úprava se neprovádí. Existují případy hepatotoxicity při jmenování inhibitorů tyrosinkinázy. U pacientů s poruchou funkce jater není dostatek údajů pro generování konkrétní doporučení pro korekci režimu dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžaduje korekci dávkovací režim.

Zkušenost s drogou nemají děti

Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti, snášenlivost a bezpečnost lapatinibu v závislosti na věku (Starší pacienti).

Účinky na schopnost řídit vozidla a řídících mechanismů

Mechanismus účinku lapatinibu naznačují, žádný vliv na schopnost soustředit se. Nicméně, by měla brát v úvahu celkový klinický stav pacienta a možnému rozvoji nežádoucích účinků při posuzování schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje, vyžadují rychlou reakci.

Lékové interakce

CYP3A induktory nebo inhibitory mohou ovlivňovat farmakokinetiku lapatinib. Při současném podávání lapatinibu a známých inhibitorů CYP3A (např, ketokonazol, itrakonazol, grapefruitový džus) musíte být opatrní a pozorně sledovat klinický stav a možné nežádoucí účinky pacientovy. Pokud je to nutné, je pacient současné podávání silného CYP3A4 inhibitoru nutno snížit dávku lapatinibu 500 mg /, počítáno jako, pro nastavení AUC lapatinib na hodnotu, vhodné využití lapatinibu bez inhibitorů. Ale, žádná klinická data lapatinib na úpravy dávkování pro pacienty, příjem je silným inhibitorem CYP3A4. Po zrušení silný inhibitor, Teprve po vyjmutí z těla, po asi 1 týden by měl opět zvýšit dávku na doporučenou lapatinib.

Při současném podávání lapatinibu a známými induktory CYP3A4 (např, rifampicin, Karbamazepin, fenytoin) a musíte být opatrní a pozorně sledovat klinický stav a možné nežádoucí účinky pacientovy.

Pokud je to nutné, je pacient současné podávání silnými induktory CYP3A4 dávka lapatinibu by měly být vybrány na základě tolerance, postupně zvyšuje s 1250 mg / up 4500 mg / Tato dávka se vypočítá jako, pro nastavení AUC lapatinib na hodnotu, vhodné využití lapatinibu bez tlumivek. Nicméně, žádné klinické údaje u pacientů lapatinib, přijímání silných induktorů CYP3A4. Po zrušení silného induktoru, Teprve po asi 2 týden by měl znovu být snížena na doporučené dávky lapatinibu.

Lapatinib inhibuje CYP3A4 in vitro a CYP2C8 v klinicky relevantních koncentracích. Péče by měla být přijata, zatímco jmenování lapatinibu a léků s úzkým terapeutickým rozmezím, jsou substráty těchto enzymů. Lapatinib je substrátem pro transportní proteiny BCRP a P-glykoproteinu. Inhibitory a induktory těchto proteinů mohou ovlivňovat akce a / nebo distribuci lapatinibu.

Není vyloučeno,, lapatinib, které může mít vliv na farmakokinetiku glykoproteinu substráty P (např, digoksina), BCRP (např, Topotekan) a OATR1V1 (např, rosuvastatin).