Imatinib

Když ATH:
L01XX28

Charakteristický.

Protinádorové činidlo, inhibitor protein tyrosin kinázy (Inhibitory tyrosinkinázy BCR-Abl) – abnormální enzym, produkován chromozom Philadelphia v chronické myeloidní leukémie.

Imatinib mesylát je bílá nebo téměř bílá s nahnědlé nebo nažloutlé bílý krystalický prášek. Rozpustný ve vodné roztoky při pH ≤ 5,5; velmi lehce rozpustné nebo nerozpustné v neutrální kovů/kovů alkalických vodných roztocích. Rozpustnost v nevodných rozpouštědlech se liší od neomezené velmi málo v dimethyl sulfoxidu, methanol a ethanol; nerozpustný v n oktanolu, aceton a acetonitril. Molekulová hmotnost 589,7.

Farmakologický účinek.
Protinádorové.

Aplikace.

Chronická myeloidní leukémie (blastnыy krize, fáze exacerbace a chronická fáze) při selhání předchozí léčby interferonem alfa.

Věk do 18 léta (Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny).

Může být podáván těhotným ženám pouze v případě, v případě, že přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod (adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen nebylo). V případě těhotenství nebo během plánované těhotenství, musí informovat pacienta o potenciálním riziku pro plod. Ženy v plodném věku, v průběhu léčby musíte používat účinné metody antikoncepce.

Kategorie akce za následek FDA - D. (Existují důkazy o riziko nežádoucích účinků léků na lidský plod, získané ve výzkumu nebo praxi, Nicméně, potenciální přínosy, spojená s drogami v těhotenství, mohou být důvodem jeho použití, i přes možné riziko, pokud je zapotřebí lék život ohrožující situace nebo závažným onemocněním, když bezpečnější látky by neměly být používány, nebo jsou neúčinné.)

Imatinib mesylát má teratogenní účinky u potkanů při dávkách ≥ 100 mg/kg (zhruba odpovídá maximální klinické dávce 800 mg / den, na základě plochy povrchu těla). Teratogenní účinky zahrnovaly: jekzencefalija nebo encefalocele, absence snížení v čelní a temenní kosti chybí. Samic potkanů v dávkách ≥ 45 mg/kg (o 1/2 MRDC- 800 mg / den, na základě plochy povrchu těla) rovněž bylo značné ztráty postimplantacionnye (nebo počátku resorpci plodu, nebo narození mrtvého dítěte), Zrození životaschopných mláďat, Předčasná smrt telat, mezi 0-4 dny po porodu. Při dávkách nad 100 mg/kg fetální ztráty byly zaznamenány ve všech zvířat, zatímco v dávkách <30 mg / kg (o 1/3 MRDC- 800 mg / den) nebyly pozorovány.

Samice a samci potkanů byly vystaveny na Imatinib mesylát v dávce 45 mg/kg během vývoje plodu, od dne 6 těhotenství a až do konce laktace. Pak tato zvířata nebyla přijata Imatinib o 2 Měsíce. Tyto krysy se snížila tělesné hmotnosti při narození a do konce roku pozorování. Přestože porušení plodnost zvířat byly pozorovány, zkušení ztrát plodu po páření těchto mužů a žen.

V pokusech na zvířatech ukazují,, Imatinib mesylát a jeho metabolitů do mateřského mléka potkanů. Tak, se zavedením kojících samic potkanů v dávce 100 mg/kg přípravku Imatinib a jeho metabolitů do mateřského mléka je to značně. Koncentrace v mléku byla přibližně 3 krát vyšší, než v plazmě. Stanovený, A co 1,5% mateřské dávky jekskretirovalos v mléce, ekvivalentní dávka pro dítě, rovného 30% mateřská dávka, na základě plochy povrchu těla. Neznámo, Imatinib mesylát, které Lee vyčnívá a/nebo jeho metabolitů do mateřského mléka u žen. Avšak s přihlédnutím k možnosti vzniku potenciálně závažné nežádoucí účinky u dítěte v případě HP v těle, Imatinib mesylát nedávají kojící matky.

U pacientů s chronickou myeloidní leukémií byl pozorován ve většině případů nežádoucí účinky mírné až střední závažnosti. Nicméně zrušení Imatinib mesylát v souvislosti s rozvojem nežádoucích účinků, související s pořízením HP, se konal na 4% Pacienti s chronickou fází onemocnění, v 5% Pacienti v akutní fázi a 5% Pacienti s blastnom kříže.

Mezi nejběžnější vedlejší účinky, související s léčbou imatinibom, byly otok, nevolnost a zvracení, myalgie a svalové křeče, průjem, vyrážka. Periferní edém byly pozorovány hlavně v periorbitální oblasti a dolní končetiny, Oni byli v terapii dioretikami nebo ve stejnou dobu snížení dávky Imatinib mesylát. Vyjádřené periferní edém byly pozorovány s frekvencí 0,9-6 %. Vedlejší účinky, vztahující se k retenci tekutin, včetně pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlé přibývání na váze s periferní edém, nebo bez nich, dávky byly, častěji pozorovány ve studiích v blastnom kříže a v akutní fázi (Pacienti v těchto studiích, dávka byla 600 mg / den), a u starších pacientů. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle odstraněny po vysazení HP, Při užívání diuretik. Nicméně v některých případech mohou být tyto komplikace závažné nebo život ohrožující. Jeden případ úmrtí u pacientů s blastnym krize a výskyt pleurálního výpotku, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin.

Níže uvedená tabulka ukazuje, nepříznivé účinky, uvedeno v klinických studiích u pacientů, léčených přípravkem Imatinib mesylát, a pozorované u ≥ 10 % pacientů.

Vedlejší účinky, dodržovat při provádění klinických hodnocení u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií

* Další účinky, vztahující se k retenci tekutin, zahrnout pleurální výpotek, ascites, plicní edém, perikardiální výpotek, časté otok podkožní tkáně (anasarka), tíhou otoky, nespecifické retence tekutin

Hematologické toxicity. Zitopenia, neutropenie a trombocytopenie jsou neustále pozorovat ve všech studiích, s větší frekvencí – při přiřazování vysoko (≥ 750 mg) dávky (studii fáze I). Však u pacientů s CML zitopenia závisí také na stádiu choroby. U pacientů s nově diagnostikována CML zitopenia pozorovány méně často, než ostatní pacienti. Výskytu neutropenie stupně 3-4 (3 stupeň: počet neutrofilů ≥0,5-1,010⁹/l, 4 stupeň: počet neutrofilů <0,5· 10⁹/l) trombocytopenie a (3 stupeň: počet krevních destiček ≥10-5010⁹/l, 4 stupeň: počet krevních destiček <10· 10⁹/l) 2 - 3 krát vyšší v blastnom kříže a ve fázi zhoršení ve srovnání s chronické fáze CML. Medián trvání neutropenie a trombocytopenie, se pohybovala od 2 na 3 Ned a z 3 na 4 týdny respektive. Snížení dávky, nebo dočasné přerušení léčby vedlo k snížení projevů gematotoksicnosti.

Gepatotoksichnostь. Vyjádřil tím, že zvýší transaminaz nebo bilirubinu pozorován v 3-6 % případů a obvykle řízen nižší dávky nebo přerušení léčby (Střední doba trvání takových epizod byla o 1 Slunce). Léčba byla zrušena z důvodu změny v laboratoři indexy jater méně než 1% Pacienti. Nicméně jeden případ úmrtí – u jednoho pacienta v akutní fázi, užívání paracetamolu pravidelně v souvislosti s horečkou, Zemřel na akutní jaterní selhání.

Nežádoucí účinky u dětí. Nepříznivé účinky, nablyudavshyesya v 39 děti, léčených přípravkem Imatinib mesylát, byly podobné těm, které jsou zaznamenány u dospělých pacientů, Kromě bolesti kostí a svalů, pozorováno méně (20,5%); rovněž nebyly žádné periferní edém.

Vedlejší účinky v jiných populací pacientů. Pacientů ve věku ≥ 65 let, Nebyly zjištěny žádné rozdíly ve frekvenci a závažnost nežádoucích účinků, Kromě otoků, byly častěji pozorovány. Neutropenie se vyskytovaly častěji u žen, stejně jako periferní edém, bolest hlavy, nevolnost, zimnice, zvracení, vyrážka, únava. Nebylo žádné rasové rozdíly, ale vzorek byl velmi malý.

Spolupráce.

Imatinib zvyšuje koncentrace substráty izoenzymů CYP3A4 (včetně triazolobenzodiazepiny, BPC řady digidropiridinovogo, některé inhibitory HMG-CoA reduktázy, vč. simvastatin, cyklosporin, pimozid), CYP2C9 (warfarin atd.), CYP2D6, CYP3A5.

Inhibitory CYP3A4 (vč. ketokonazol, itrakonazol, Erythromycin, klaritromycin) zvýšení koncentrace imatinibu v plazmě. Zobrazení, to u zdravých dobrovolníků při Imatinib a jediné dávky ketokonazolu hodnoty (C)_max a AUC v 26 a 40% příslušně. Induktory izoenzymu CYP3A4 (vč. fenytoin, Dexamethasone, Karbamazepin, rifampicin, fenobarbital) snížit koncentraci v plazmě imatinibu.

Studie in vitro pořady, Tento Imatinib inhibuje aktivitu izofermenta CYP2D6 cytochromu p 450 ve stejných koncentracích, kde to má vliv na aktivitu CYP3A4. V tomto ohledu může zvýšit dopad systému léky CYP2D6 substrátů při spolu s použitím imatinibom; Byly provedeny speciální studie, Opatrnosti je třeba.

In vitro Imatinib inhibuje na gljukuronidaciju paracetamol (K_(I)= 58.5 µm) v terapeutických hladin. Systémové účinky paracetamolu v kombinaci s použitím imatinibom může zvýšit; Byly provedeny speciální studie, Opatrnosti je třeba.

Nadměrná dávka.

Zkušenosti s uplatňováním Imatinib v dávkách vyšších než 800 mg omezené. V případě předávkování sledování pacienta a odpovídající symptomatickou léčbu.

Existují zprávy o zvýšené sérového kreatininu (vážnost 1), Rozvoj ascitu a zvýšení hladiny jaterních transamináz (vážnost 2), zvýšení bilirubinu (vážnost 3) u pacienta s mieloidnym krize blastnym, podání dávky imatinibu 1200 mg pro 6 dnů. Terapie byla dočasně pozastavena a všechny tyto údaje jsou zcela vrátily k původním hodnotám během 1 Slunce. Léčba byla znovu zahájena v denní dávce 400 mg, přičemž byly zaznamenány znovu zvyšování těchto parametrů.

K dispozici je také zpráva o vývoji silné svalové křeče po nástupu imatinib v dávce 1600 mg / den po dobu 6 dnů. Poté, co se suspenze imatinibu křečí zastavil.

Dávkování a správa.

Uvnitř (při jídle, s plnou sklenicí vody), 1 jednou denně.

Dospělí, doporučené denní dávky v remisi - 400 mg, V akutní fázi a blastické krizi - 600 mg. S progresí onemocnění, hematologická nedostatečný účinek na 3 měsíců léčby, žádné vážné nežádoucí účinky mohou zvýšit dávku: v remisi - up 600 mg / den, v akutní fázi a blastické krize - up 800 mg / den (podle 400 mg 2 jednou denně). Léčba - dlouhá, za účelem dosažení a udržení klinické a hematologické remise.

V případě výskytu neutropenie a trombocytopenie léčebné strategie závisí na stadiu nemoci. Ve stadiu remise s poklesem počtu neutrofilů na 1,0 10⁹/l, krevní destičky - až 50 10⁹/l léčba přestala normalizaci (neutrofily - ne méně než 1,5 10⁹/l, krevní destičky - nejméně 75 10⁹/l), pak pokračovat v léčbě zároveň (400 mg / den); Pokud se to stane znovu klesá pod povolené hodnoty, léčba pokračovat po přerušení (nezbytné pro obnovu krve) ve snížené dávce je 300 mg / den. Výbuch krize av stádiu zhoršení (dávkovacího režimu - 600 mg / den) v případě poklesu počtu neutrofilů pod 0,5 10⁹/l a / nebo počet krevních destiček - méně než 10 10⁹/l léčba přestala. Pro diferenciaci důvodů, způsobilo cytopénie, biopsie kostní dřeně provedl; Pokud je cytopenie nesouvisí s leukémií, Dozois Reservoir imatinib mesylát se snizhayut 400 mg; Pokud cytopenie přetrvává po další 2 Slunce, snížit dávku na 300 mg; pokud rozšířena na cytopenie 4 Slunce, Léčba by měla být ukončena do obnovy krevních parametrů (neutrofily - ne méně než 1,0 10⁹/l, krevní destičky - nejméně 20,0 10⁹/l), a pak pokračoval ve snížené dávce - 300 mg / den.

Pokud abnormální funkce jater (zvýšená koncentrace bilirubinu 3 násobně ve srovnání s horní hranicí normálu, jaterních transamináz - v 5 krát ve srovnání s horní hranicí normálu) léčba by měla být zastavena, zatímco hodnoty ukazatelů spadají do <1,5 a <2,5 příslušně. V tomto případě se léčba pokračovat, snížení dávky s 400 na 300 mg a 600 na 400 mg.

Výpočet dávky pro děti provedeny na základě tělesného povrchu (mg / m²). Celková denní dávka pro děti by neměla překročit ekvivalentní dávky pro dospělé (400 a 600 mg).

Bezpečnostní opatření.

Žádost je možné pouze pod dohledem onkologa nebo hematologem, se zkušenostmi z takového zacházení.

zadržování tekutin a otoky. Imatinib mesylát často způsobuje otok a zadržování tekutin v těle (cm. Vedlejší účinky). V tomto ohledu, pacienti musí pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost a známky / příznaky zadržování tekutin v těle. S náhlým zvýšením tělesné hmotnosti měli byste pečlivě prozkoumat příčiny a přiřadit odpovídající terapie. Pacienti starší 65 s naděje na vyvíjející se zvyšuje edém, a zvyšuje riziko vzniku pleurálního a perikardiálního výpotku, plicní edém. Vyjádřil povrchní edém byly pozorovány 0,9% případy pacientů s nově diagnostikovanou CML, léčených přípravkem Imatinib mesylát, a 2-6% ostatních dospělých, nahodivshihsya terapie imatinib mezilatom. Otok zmizí při nižších dávkách a diuretika nebo odstranění léčiva.

Krvácení. V klinických studiích u 0,7% Pacienti s nově diagnostikovanou CML krvácení pozorováno 3/4 vážnost.

Hematologické toxicity. Imatinib mesylát je spojena s rozvojem anemie, neutropenie, trombocytopenie. V průběhu léčby by měla být monitorována obrazu periferní krve jednou týdně po dobu prvního měsíce, 1 jednou za 2 týden druhý měsíc a každých 2-3 měsíců - poté. Když CML riziko vzniku cytopenie závisí na stadiu onemocnění - zvyšuje výbuch krize a zhoršení.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, někdy vyjádřil, pozorováno v léčbě imatinib mesylátu (cm. „vedlejší účinky“). Pro prevenci rozvoje selhání jater před léčbou, měsíčně nebo v přítomnosti klinických příznaků v průběhu léčby by měla sledovat funkce jater (aktivita jaterních transamináz a alkalické fosfatázy, bilirubin v krvi). U pacientů s jaterní insuficiencí ukazuje pečlivou kontrolu koncentrace léčiva v plazmě, aby nedošlo k intoxikaci.

Toxicita v oblasti dlouhodobé péče. Je třeba si uvědomit, že dlouhodobá léčba imatinib mesylátu existuje potenciální riziko toxicity, zejména proti játrech a ledvinách, a oportunní infekce (v důsledku imunosuprese), protože tyto účinky byly pozorovány u zvířat. Tak, psi, léčena léky, pro 2 Slunce, je výraznější hepatotoxicita, je zvýšení hladiny jaterních enzymů, hepatocelulární nekróza, nekróza nebo žlučovodu hyperplazie. Nefrotoxicita byla pozorována u opic, léčena léky, pro 2 Slunce; se projevuje fokální mineralizací a dilatací renálních tubulů a nefróza. Některé z těchto zvířat bylo zvýšení dusíku močoviny v krvi a kreatininu. Zvýšení četnosti oportunních infekcí při konstantní přijímací imatinib byla pozorována v laboratorních studiích na zvířatech. Ve studii na 39 týdnů v opic, které dostávaly imatinib zhoršit potlačeno účinně malarických infekcí u těchto zvířat. Lymfopenie byla pozorována u zvířat (jako lidé).

V případě závažných non-hematologických komplikací (jako je například jaterní toxicity nebo zadržování tekutin) budete muset přestat užívat drogy až do vymizení těchto nežádoucích účinků (cm. "Dávkování a způsob podání").

Imatinib může dojít k podráždění, proto se doporučuje užívat s jídlem a s plnou sklenicí vody.