Dasatinib

Když ATH:
L01XE06

Farmakologický účinek

Protinádorové činidlo, inhibitor protein tyrosin kináz: BCR-ABL, SRC rodina (SRC, LCK, ANO, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Spojována s mnoha формами ABL киназы, aktivní v leukemie buněčných liniích, jak citlivý, nebo rezistentní k imatinibu. Inhibuje růst buněčných linií a s chronickou myeloidní leukémií akutní lymfoblastickou leukémií, které nadměrně exprimují BCR-ABL. Překonat rezistenci na imatinib, spojené s mutacemi BCR-ABL doméně kinázy, aktivace alternativních signalizačních drah, SRC kinázy rodiny, které obsahují (LYN, NSK) a gen rezistence vůči léčivům nadměrná exprese.

Farmakokinetika

TCmax - 0,5-6, AUC a eliminace je proporcionální k dávce 15 až 240 mg / den. Při dávce 100 mg po 30 minut po AUC mastné jídlo zvyšuje o 14% (vliv potravin nemá žádný klinický význam). Distribuční objem - 2505 l (značně distribuován do extravaskulárního prostoru). Kontakt proteinů dasatinibum - 96%, ego aktivnogo metabolity - 93%, a je nezávislý na koncentraci v rozmezí od 100 do 500 ng / ml. Metabolizovány enzymy cytochromu P450 ZA4, flavin obsahující monooxygenázu 3 a uridin difosfát-glukuronyltransferázu. CYP3A4 je hlavním enzymem, se účastní při tvorbě aktivního metabolitu. AUC aktivnogo metabolity - 5% от AUC дазатиниба, O bod. Aktivní metabolit nemá žádný významný farmakologický účinek. V jaterních mikrosomech, dasatinib je slabá, Bez ohledu na časové inhibičního účinku proti CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Zobrazené (během 10 dnů) hlavně střeva - 85% (19% v nezměněné formě), pupeny - 4% (0,1% v nezměněné formě).

Svědectví

Chronická myeloidní leukémie v chronické fázi, Akcelerovaná fáze, limfoidnogo nebo mieloidnogo blastnogo krize (neúčinnost předchozí terapie, včetně jak imatinib). Akutní lymfatická leukémie s Philadelphia chromozom pozitivní (neúčinnost předchozí terapie).

Kontraindikace

Přecitlivělost, těhotenství, laktace, dětství a dospívání (na 18 léta).

Opatrně. Jaterní selhání.

Režim dávkování

Uvnitř, polykání celý, bez ohledu na jídlo.

V chronické fázi chronické myeloidní leukémie 100-140 mg 1 doba (ráno nebo večer) nebo 100 mg 2 krát denně v pokročilém chronické myeloidní leukémie a akutní lymfoblastickou leukémií s Philadelphia chromozom pozitivní.

V jiných případech, 70 mg 2 jednou denně (při jídle) nebo 140 mg 1 jednou denně (půst).

Snížením absolutní počet neutrofilů pod 500 / l a / nebo krevních destiček méně než 50.000 / mikrolitr (chronická myeloidní leukémie v chronické fázi) by měli vzít přestávku v léčbě až do absolutní počet neutrofilů vyšší než 1000 / la počet krevních destiček vyšší než 50,000 / mikrolitr. Potom pokračovat v léčbě ve stejné dávce.

Je-li počet destiček je nižší než 25000 / l a / nebo absolutního počtu neutrofilů se stává méně než 500 / mm (přes 7 dnů) - Udělejte si přestávku v léčbě a, po dosažení referenčních hodnot, terapie obnovena ve snížené dávce 80 mg 1 jednou denně (druhá epizoda) nebo léčbu ukončit (Třetí epizoda).

V případě, že počet absolutní neutrofilů méně než 500 / l a / nebo počet destiček nižší než 10000 / mikrolitr v akcelerované fáze nebo blastické krize chronické myeloidní leukémie a akutní lymfoblastickou leukémií s pozitivním Philadelphia chromozom nejprve ujistit,, cytopenie, které není kvůli leukémii (odsajte nebo biopsie kostnogo Mozga). Pokud tomu tak není cytopenie je spojena s leukémií, léčba by měla být přerušena, dokud absolutní počet neutrofilů vyšší než 1000 / la počet krevních destiček o více než 20.000 / mikrolitr a pokračovat v léčbě ve stejné dávce.

V případě recidivy by měl znovu potvrdit povahu cytopenie a pokračovat v léčbě sníženou dávkou 50 mg 2 jednou denně (druhá epizoda) nebo 40 mg 2 jednou denně (Třetí epizoda). Pokud vznikl cytopenie spojena s leukémií, by měli zvážit zvýšení dávky na 100 mg 2 jednou denně.

Vedlejší efekt

Kmitočet: často (více 1/100 méně 10/100), zřídka (více 1/1000 méně 1/100).

Ze zažívacího systému: často - průjem, nevolnost, zvracení, zácpa, bolest břicha, zánět sliznice dutiny ústní (včetně mukozitidy / stomatitidy), zánět žaludku, kolitida, enterokolitida, popraskané řiť, dysfagie, poruchy příjmu potravy; zřídka - esophagitis, horní gastrointestinální vředy, střevní obstrukce, pankreatitida, cholecystitida, zánět jater, cholestáza, Zvýšení transamináz, giperʙiliruʙinemija, ascites.

Pro kůže a kožních adnex: Náhradní díly - alopecie, xerózy, akné, kopřivka, dermatitida (včetně ekzém), fotosenzitivita, změny nehtů, poruchy pigmentace; zřídka - kožní vředy, akutní febrilní neutrofilní dermatóza, bulózní dermatitida, hand-foot syndrom eritrodizestezii.

Dýchací systém: často - plicní infiltráty, pneumonie, bronchiální astma, plicní edém, pleurální výpotek, kašel, dušnost; zřídka - bronchospasmus, syndrom akutní respirační tísně, retikulární asfyxie.

CNS: často - ospalost, mdloby, tremor, křeče; Nečas - Amnézie, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická, leukoencefalopatie syndrom reverzibilní zadní.

Ze strany hematopoézy: Náhradní díly - trombocytopenie, anémie, neutropenie; zřídka - hypocoagulation, erytroblastopenie.

Na straně pohybového aparátu: často - myositis, svalová slabost, svalová ztuhlost; zřídka - zánět šlach, raʙdomioliz.

Z CCC: často - tachykardie, angína, kardiomegalija, infarkt myokardu, "Tides" teplo, zvýšení / snížení krevního tlaku; nezřídka - perikarditida, komorová tachykardie, akutní koronární syndrom, miokardit, Prodloužení QTc na EKG.

Z močového systému: často - časté močení, selhání ledvin; Nečas - proteinurie.

Reprodukční systém: často - gynekomastie; zřídka - menstruační poruchy, snížení libida.

Ze smyslů: často - zánět spojivek, suché oči, hluk v uších, závrať; dysgeuzie.

Laboratorní nálezy: často - zvýšená aktivita CPK, zvýšená koncentrace troponin, hyperurikémie (Syndrom nádorového rozpadu); zřídka - Hypoalbuminémie, porušení agregace krevních destiček, hypokalcemie, gipofosfatemiя.

Ostatní: často - slabost, herpes infekce, sepse (včetně fatální), enterokolitida, zadržování tekutin (periferní edém); zřídka - přecitlivělost.

Nadměrná dávka

Léčba: terapie simptomaticheskaya.

Lékové interakce

Vyhněte se společné využívání s CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonazol, itrakonazol, Erythromycin, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin) - Zvýšení koncentrace dasatinibu v plazmě. Pokud je to nutné, společného využívání dasatinibu snížena dávka 20 až 40 mg / den.

V kombinaci s induktory CYP3A4 (Dexamethasone, fenytoin, Karbamazepin, rifampicin, fenobarbital) koncentrační poklesy dasatinibu v plazmě. Měl by být předepsána nižší schopnost indukovat tento enzym.

Hypericum perforatum přípravky dasatinib snižuje koncentraci v krevní plazmě, takže jejich kombinovaný použití se nedoporučuje.

Současné použití antacid je nežádoucí; pokud je to nutné, jsou považována za 2 hodiny před nebo po 2 h po podání dasatinibu.

Potlačování sekrece HCI blokátory H2-receptory histaminu, a inhibitory protonové pumpy (famotidin a omeprazol) snižuje koncentraci dasatinibu. Jejich společné použití se nedoporučuje.

Substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím (alfentanil, astemizol, terfenadin, cisaprid, cyklosporin, Fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus, takrolimus, ergotamin, digidroergotamin) by měl být používán s opatrností v kombinaci s dasatinibem.

Upozornění

Při léčení těžké trombocytopenie může dojít, anémie a neutropenie, častěji u pacientů s pokročilou fází CML nebo akutní lymfoblastickou leukémií s Philadelphia chromozom pozitivní. Útlum kostní dřeně je reverzibilní, a se koná v době, kdy je zrušení nebo snížení dávky.

Kompletní krevní obraz je třeba provádět 1 jednou týdně v první 2 měsíce léčby, pak 1 jednou za měsíc, nebo častěji (jak je klinicky indikováno).

V těžké trombocytopenie může být pozorováno krvácení, krvácení do mozku, včetně fatální.

Může dojít k zadržování tekutin (pohrudniční, perikardiální výpotek, vyrajyennyi ascites, generalizovaný edém, plicní edém).

Retence tekutin upravit diuretika nebo krátké kurzy kortikosteroidů, u těžkého pleurálního výpotku mohou vyžadovat torakocentéza a kyslíkovou terapii.

Dasatinib používán s opatrností u pacientů s dlouhodobým intervaly QTc, nebo ohrožených její prodloužení (kaliopenia, gipomagniemiya, kongenitální syndrom dlouhého QT, s antiarytmickou léčbou, atd.. Premiér, schopen prodlužují QT interval, Předchozí léčba vysokými dávkami antracyklinů). Před zahájením léčby dasatinib by měl provádět opravu hypokalémie a hypomagnezémie.

Zvýšení transamináz, giperʙiliruʙinemija 3 nebo 4 Art., hypokalcemie a hypofosfatémie 3 nebo 4 Článek. byly pozorovány častěji u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastické krize fáze chronické myeloidní leukémie, s akutní lymfoblastickou leukémií s Philadelphia chromozom pozitivní.

Normalizace transamináz a / nebo bilirubinu dochází po snížení dávky nebo přerušení léčby. Zmírnění hypokalcémie 3 nebo 4 Článek. přepravované drogy Ca2 (uvnitř).