Dabigatran эteksilat
Když ATH:
B01AE07
Farmakologický účinek
Antikoagulancia. Přímý inhibitor trombinu. Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, nemají farmakologickou aktivitu. Po příjem rychle absorbován a hydrolýzou, katalyzované esterázami, převede na dabigatran.
Dabigatran je aktivní, konkurenceschopný, reverzibilní přímým inhibitorem trombinu, a má vliv hlavně v plazmě.
Tak jak trombinu (serinovaya proteáza) Ukazuje se v koagulační kaskádě, fibrinogen na fibrin, inhibice jeho činnosti zabraňuje tvorbě krevní sraženiny. Dabigatran ingibiruet svobodnыy trombinu, fibrinsvyazыvayushtiy trombinu a vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
In vivo a ex vivo ve studiích na zvířatech s použitím různých trombózy prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po I / O aplikací a dabigatran-etexilátu po orálním podání.
Úzký vzájemný vztah mezi koncentrací dabigatranu v plazmě a závažnosti antikoagulačního účinku. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe zaujatost tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Farmakokinetika
Vstřebávání
Poté, co vzal lék farmakokinetický profil dabigatranu v krevní plazmě u zdravých dobrovolníků, které se vyznačují rychlým nárůstem plazmatických koncentrací Cmax v dosažení 0.5-2 žádná.
Po dosažení Cmax plazmatických koncentrací dabigatranu snížena biexponenciální způsob, finální T1 / 2 je o průměru 14-17 h u mladých lidí a 12-14 hodin u starších pacientů. T1 / 2 byl není závislá na dávce. Cmax a AUC se mění v poměru k dávce. Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpomalila na Tmax 2 žádná.
Absolutní biologická dostupnost dabigatranu je o 6.5%.
Výzkum pro studium absorpce dabigatran etexilátu nad 1-3 hodin po operaci prokázána depo ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Odhalení hladký nárůst bez výskytu AUC plasmatické Cmax. Cmax byla pozorována 6 hodin po podání nebo 7-9 hodiny po operaci. Je třeba poznamenat,, Tyto faktory, jako anestézie, gastrointestinální paréza, a chirurgický zákrok, může mít hodnotu v depu, bez ohledu na aplikační formy léku. V jiné studii bylo prokázáno,, že pomalé absorpce nebo absorpce zpoždění je obvykle pozorován pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením Cmax 2 hodin po podání.
Rozdělení
Slow kapacita (34-35%) vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny u člověka, bez ohledu na koncentraci léku. Dabigatran je Vd 60-70 L a větší než objem celkové tělesné vody, což ukazuje mírné tkáňové distribuci dabigatranu.
Metabolismus a vylučování
Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, Je účinnou formou v plazmě. Hlavní cestou metabolismu dabigatran-etexilátu je hydrolýza, katalyzované esterázami, to je doprovázen jeho přeměnou na aktivní metabolit dabigatranu.
Když dabigatranu časování formy 4 izomery farmakologicky aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, přičemž každý z nich je menší než 10% celkový obsah dabigatranum plazmy. Stopy dalších metabolitů byly nalezeny pouze pomocí vysoce citlivých analytických metod.
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo zkoumáno u zdravých dobrovolníků (muži) Po odnokpatnogo / v radioaktivně značené dabigatran. Odstoupení došlo především ledvinami (85%) v nezměněné formě. Vylučování ve stolici byla asi 6% Z podané dávky. Během 168 hodin po podání léku vylučování celkové radioaktivity byl 88-94% Velikost aplikované dávky.
Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích
U dobrovolníků s mírnou poruchou funkce ledvin (CC 30-50 ml / min) AUC dabigatranu po orálním podání byla 2.7 násobné zvýšení ve srovnání s testem s normální funkcí ledvin. V selhání ledvin, těžká (CC 10-30 ml / min) AUC dabigatranu a T1 / 2 se zvyšuje, v daném pořadí, 6 a 2 krát ve srovnání s pacienty bez selháním ledvin.
Ve srovnání s mladými lidmi, Starší pacienti, a Cmax AUC zvýšila příslušně 40-60% a 25%. V populaci farmakokinetických studiích s starších pacientů na 88 s nalezeno, že opakovaná rauty dabigatran zvýšila jeho obsah a tělo. Pozorované změny byly korelovány s poklesem věkem clearance kreatininu.
V 12 pacienti se středně těžkou jaterní porušení funkce (Třída B pro Child-Pugh) Nebyly zjištěny žádné změny v obsahu dabigatranu ve srovnání s kontrolou.
Ve farmakokinetických studiích populace, farmakokinetické parametry byly hodnoceny u pacientů s tělesnou hmotností 48 na 120 kg. Tělesná hmotnost má jen malý vliv na plazmatické clearance dabigatranu. Jeho obsah v těle byla vyšší u pacientů s nízkou tělesnou hmotností. U pacientů o hmotnosti více než 120 kg snížení účinnosti o 20%, a tělesná hmotnost 48 kg zvýšit přibližně 25% ve srovnání s pacienty s průměrnou tělesnou hmotností.
V klinických studiích, 3 fáze, tam byl žádný rozdíl v účinnosti a bezpečnosti dabigatran etexilátu u mužů a žen. U žen, vliv léku byla na 40-50% vyšší, než muži, Nicméně, není nutná úprava dávkování.
Srovnávací studie o farmakokinetiku dabigatranu u Evropanů a Japonců po jednorázovém a opakovaném podání léku ve studovaných etnik ukázaly, žádné klinicky významné změny. Farmakokinetické studie u pacientů černochů nebyly provedeny.
Svědectví
Prevence žilní tromboembolické nemoci u pacientů podstupujících ortopedickou operaci.
Režim dávkování
Lék je předepsána uvnitř.
Dospělí pro prevenci žilního tromboembolismu (VT) u pacientů podstupujících ortopedickou operaci Doporučená dávka je 220 mg / jednou.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je zvýšené riziko krvácení, Doporučená dávka je 150 mg dávka.
Chcete-li zabránit BT po náhrada kolenního kloubu léčba by měla být zahájena 1-4 hodiny po podání operací 110 mg následované zvýšením dávky až do 220 mg / jednou denně po dobu další 10 dnů. Pokud hemostáza nebylo dosaženo, Léčba by měla být odložena. Pokud léčba není zahájena v den operace, Léčba by měla být zahájena dávkou 220 mg dávka.
Chcete-li zabránit BT po ošetření náhradě kyčelního kloubu by měla být zahájena 1-4 hodiny po podání operací 110 mg následované zvýšením dávky až do 220 mg / jednou denně po dobu další 28-35 dnů. Pokud hemostáza nebylo dosaženo, Léčba by měla být odložena. Pokud léčba není zahájena v den operace, Léčba by měla být zahájena dávkou 220 mg dávka.
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Třídy B a C Child-Pugh) nebo onemocnění jater, může mít dopad na přežití, nebo zvýšení nad 2 krát ULN jaterních enzymů byli z klinických studií vyloučeni. Pokud jde o, Použití dabigatran etexilát u těchto pacientů se nedoporučuje.
Po ON / v 85% dabigatran vylučuje ledvinami. U pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (CC 30-50 ml / min) existuje vysoké riziko krvácení. U těchto pacientů by měla být dávka snížena na 150 mg /
Clearance kreatininu je určena Cockcrofta:
Pro muže
CC (ml / min)=(140-věk) X Hmotnost (kg)/72 x sérového kreatininu (mg / dl)
Pro ženy 0.85 Hodnoty QC je pro muže.
Neexistují žádné údaje o užívání léku u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CC menší než 30 ml / min). Použití drog dabigatran etexilátu u těchto pacientů se nedoporučuje.
Dabigatran vыvoditsya Dialýza. Klinické studie u těchto pacientů nebyl.
Zkušenosti s starších pacientů ve věku 75 let omezená. Doporučená dávka je 150 mg / jednou. Při provádění Farmakokinetické studie u starších pacientů, která s věkem dochází ke snížení funkce ledvin, Bylo zjištěno, zvýšené hladiny léku v těle. Dávka by měla být vypočítána jako, stejně jako u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Přechod ze zpracování dabigatran etexilátu na parenterální podávání antikoagulantů, by měly být prováděny 24 hodin po podání poslední dávky dabigatran etexilátu.
Přechod z parenterální antikoagulační dabigatran etexilátu ON: Žádné údaje, to se nedoporučuje zahájit léčbu dabigatran-etexilát před plánovaným zavedením dalšího dávky parenterální antikoagulační.
Vedlejší efekt
V kontrolovaných studiích léku pro pacienty užívajících 150-220 mg /, část – méně 150 mg /, část – více 220 mg.
Tam může být krvácení v kterémkoli místě. Rozsáhlé krvácení je vzácná. Vývoj nežádoucích účinků byla podobná k reakci v případě enoxaparinu sodného.
Z hematopoetického systému: anémie, trombocytopenie.
Z srážení krve: hematom, krvácející rány, krvácení z nosu, Gastrointestinální krvácení, krvácení z konečníku, hemorrhoidal krvácení, syndrom kožní hemoragické, gemartroz, hematuria.
Ze zažívacího systému: abnormální funkce jater, zvýšení jaterních transamináz, giperʙiliruʙinemija.
Z laboratorních parametrů: snížení hemoglobinu a hematokritu
Lokální reakce: krvácení z místa vpichu, krvácení z katétru místa.
Komplikace, v souvislosti s postupy a operacích: krvavý výtok z rány, podlitiny po zákroku, krvácení po zákroku, posleoperatsionnaya anémie, post-traumatický hematom, krvavý výtok po zákroku, krvácení z místě řezu, odvodnění po zákroku, hojení odvodnění.
Četnost pozorovaných nežádoucích účinků při užívání se dabigatran etexilát nesmí překročit rozsah četnosti nežádoucích účinků, Rozvoj používání enoksiparina sodného.
Kontraindikace
Těžká renální insuficience (CC menší než 30 ml / min);
Hemoragické poruchy, gyemorragichyeskii diatyez, spontánní nebo farmakologicky vyvolané hemostáza poruchy;
Klinicky významné aktivní krvácení;
Abnormální funkce jater a onemocnění jater, což může mít vliv na přežití;
Současná léčba chinidinem;
Porážka orgánů v důsledku klinicky významného krvácení, včetně hemoragické mrtvice v rámci předchozí 6 měsíců před léčbou;
Věk méně 18 léta;
Známá přecitlivělost na dabigatran nebo dabigatran etexilátu nebo na kteroukoli z pomocných látek.
Těhotenství a kojení
Ve studiích na zvířatech byla zjištěna reprodukční toxicita. Klinické údaje o použití dabigatran etexilátu v těhotenství není k dispozici. Potenciální riziko pro člověka není známo.
Ženy v plodném věku by se měly vyhnout otěhotnění během léčby dabigatran-etexilátu. V těhotenství, užívání dabigatran-etexilátu se nedoporučuje, kromě, kdy očekávané přínosy převažují nad potenciálními riziky.
V případě, že dabigatran etexilátu kojení by měla být přerušena. Klinické údaje o užívání léku během kojení není k dispozici.
Žádost o porušení funkce jater
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Třídy B a C Child-Pugh) nebo onemocnění jater, může mít dopad na přežití, nebo zvýšení nad 2 krát ULN jaterních enzymů byli z klinických studií vyloučeni. Pokud jde o, Použití dabigatran etexilát u těchto pacientů se nedoporučuje.
Žádost o porušení funkce ledvin
Po ON / v 85% dabigatran vylučuje ledvinami u pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (CC 30-50 ml / min) existuje vysoké riziko krvácení. U těchto pacientů by měla být dávka snížena na 150 mg /
Clearance kreatininu, může být určena pomocí Cockcroft-Gault:
140 – věk (v letech)) x tělesná hmotnost (kg)
Clearance kreatininu (ml / min)
Muži 72 x sыvorotochnыy kreatininu (mg / 100 ml)
0.85 x (140 – věk (v letech)) x tělesná hmotnost (kg)
Clearance kreatininu (ml / min)
Ženy 72 x sыvorotochnыy kreatininu (mg / 100 ml).
Neexistují žádné údaje o užívání léku u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CC menší než 30 ml / min). Použití drog dabigatran etexilátu u těchto pacientů se nedoporučuje.
Dabigatran vыvoditsya Dialýza. Klinické studie u těchto pacientů nebyl.
Upozornění
Nefrakcionovaný heparin může být použit pro udržení funkční centrální venózní nebo arteriální katétr.
Neměl by být použity současně s drogou dabigatran etexilátu nefrakcionovaný heparin nebo jeho deriváty, nizkokomolekulyarnye hepariny, fondaparinux sodný, desirudin, trombolytika, antagonisté receptoru, GPIIb / IIIa, Clopidogrel, tiklopidin, dextran, antagonisté K sulfinpyrazon a vitaminové.
Kombinované použití dabigatran etexilátu v doporučené pro léčbu hluboké žilní trombózy a dávka kyseliny acetylsalicylové v dávkách 75-320 mg zvyšuje riziko krvácení. Údaje, důkazy zvýšené riziko krvácení, spojené s dabigatran etexilátu Dabigatran při užívání doporučené dávky, nemocný, dostat malou dávku aspirinu k prevenci kardiovaskulárních onemocnění, žádná. Ale, Dostupné informace jsou omezeny, takže společná aplikace kyseliny acetylsalicylové nízkou dávkou dabigatran etexilátu a nezbytné pro monitorování pacienta za účelem včasné diagnostiky krvácení.
Pečlivé pozorování (pro známky krvácení nebo anémie) by měla být provedena v případech,, kde je to možné zvýšené riziko krvácivých komplikací:
nedávná biopsie nebo trauma;
užívání drog, zvyšují riziko krvácivých komplikací;
dabigatran etexilát s kombinací drog, které ovlivňují zastavení krvácení nebo koagulační procesy;
bakteriální endokarditida.
Jmenování na krátkou dobu NSA v kombinaci s dabigatran etexilát řetězce analgezie po operaci nezvyšuje riziko krvácení. Jsou k dispozici pouze omezené množství dat o systémovém podání NSAID T1 / 2 je nižší než 12 h ve spojení s dabigatran-etexilátem, potvrzují zvýšené riziko krvácení jsou chybějící.
Při provádění Farmakokinetické studie ukázaly,, U pacientů se sníženou funkcí ledvin, vč. věk-související, Vzala na vědomí zvýšení účinnosti léku. U pacientů se středně sníženou funkcí ledvin (CC 30-50 ml / min) se doporučuje snížit denní dávku 150 mg / dabigatran etexilát je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CC <30 ml / min). S rozvojem akutního selhání ledvin lék by měl být vysazen.
V případě traumatické nebo opakované lumbální punkce a delším používání epidurální katétru může zvýšit riziko spinální nebo epidurální hematom krvácení. První dávka dabigatran-etexilátu by měla být přijata dříve než 2 hodin po vyjmutí katetru. Tito pacienti by měli být sledováni pro případné zjištění neurologických příznaků.
Účinky na schopnost řídit vozidla a řídících mechanismů
Nebyl studován Účinky dabigatran-etexilátu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Nadměrná dávka
Neexistuje žádné antidotum dabigatran-etexilátem nebo Dabigatranu.
Používání dávek, než bylo doporučeno, To vede ke zvýšenému riziku krvácení. V případě krvácení, léčba by měla být zastavena na zjištění příčin krvácení. Vzhledem k hlavní cestu eliminace dabigatranu ledvinami, Doporučuje se zajistit odpovídající výdej moči. V případě potřeby případné chirurgické hemostáze nebo transfuzi čerstvé mražené plazmy.
Dabigatran udalyaetsya Dialýza, Nicméně klinické zkušenosti s touto metodou, není tam žádný.
Lékové interakce
Kombinované užívání drog, postihující zastavení krvácení nebo koagulační procesy, antagonisté vitaminu K, včetně, může významně zvýšit riziko krvácení.
Dabigatran эteksilat a dabigatran nejsou metaboliziruyutsya s uchastiem sistemы cytochrom P450 a vliyayut in vitro cytochromu P450 v fermentы na osobu. Proto, když v kombinaci s použitím dabigatran-etexilátu lékových interakcí se nepředpokládá.
V kombinaci s interakcí atorvastatinem není pozorován.
Ve společné žádosti farmakokinetika dabigatran-etexilátem a diklofenakem nezměnila, což svědčí pro malý interakce. Aplikace přes krátkých časových NSAID pro úlevu od bolesti po operaci nezvýšilo riziko krvácení.
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím dabigatran etexilátu ve spojení s systematické dlouhodobé NSAID, a proto vyžaduje pečlivé sledování pacientů.
Farmakokinetické interakce s digoxinem není odhaleno.
V klinických studiích neprokázaly účinek kombinace pantoprazolu nebo jiných inhibitorů protonové pumpy a dabigatran etexilátu pro rozvoj krvácení nebo farmakologické účinky.
Ve společném použití s ranitidinu rozsah vstřebávání dabigatranu se nemění.
Ve společném použití dabigatran-etexilát a amiodaron rychlosti a míře absorpce druhé a formování jeho aktivního metabolitu dezetilamiodarona nezměněné. AUC a Cmax se zvýšila o 60% a 50% příslušně. Ve společném použití dabigatran-etexilát a amiodaron, je nutno snížit dávku dabigatran-etexilátu na 150 mg / Vzhledem k dlouhé T1 / 2 amiodaronu potenciální lékové interakce může přetrvávat i několik týdnů po vysazení amiodaronu.
Opatrnosti je třeba při dabigatran etexilát společnou žádost s aktivními inhibitory P-glykoproteinu (verapamil, klaritromycin).
Opakované podávání verapamilu po dobu několika dnů vedlo ke zvýšení koncentrace dabigatranu 50-60%. Tento efekt může být snížena tím, že přiřadí že alespoň dabigatranu 2 hodiny před drogami verapamil.
Současné podávání dabigatran-etexilátu s chinidinem je kontraindikováno.
Potenciální induktory, jako je rifampicin a Hypericum extrakt z bylin, mohou snižovat účinek dabigatranu. Opatrnosti je třeba při použití ve spojení s těmito drogami dabigatranem.
Ve společném použití s antacidy a dabigatranu prostředky, depresivní žaludeční sekrece, změně dávkování dabigatranu není požadováno.
Nebyly zjištěny žádné interakce s dabigatranu opioidní analgetika, Diuretika, paracetamol, NSAID (vč. Inhibitory COX-2), inhibitory MMC-CoA reduktázy, přípravky, snížení cholesterolu / triglyceridů (nesouvisející s statinů), blokátory receptorů angiotenzinu II, ACE inhibitory, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, prokinetiki, benzodiazepiny.
