Bortezomiʙ

Když ATH:
L01XX32

Protinádorové činidlo, inhibitor proteazomu. Bortezomib je modifikovaná kyselina boritá. Rozpustnost ve vodě 03.3.-08.03. mg / ml v rozmezí pH 2-6,5. Molekulová hmotnost 384,24.

Farmakologický účinek.
Protinádorové.

Aplikace.

Mnozhestvennaya s mnohočetným myelomem patsientov, minulost, nejméně, 2 léčba, který pozoroval progresi onemocnění po posledním kurzu.

Dětství (Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena).

Může být podáván těhotným ženám pouze v případě, v případě, že přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod (adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen nebyly provedeny). Neznámo, zda bortezomib prochází placentou. V případě těhotenství nebo během plánované těhotenství, musí informovat pacienta o potenciálním riziku pro plod. Ženy v plodném věku, v průběhu léčby musíte používat účinné metody antikoncepce.

Kategorie akce za následek FDA - D. (Existují důkazy o riziko nežádoucích účinků léků na lidský plod, získané ve výzkumu nebo praxi, Nicméně, potenciální přínosy, spojená s drogami v těhotenství, mohou být důvodem jeho použití, i přes možné riziko, pokud je zapotřebí lék život ohrožující situace nebo závažným onemocněním, když bezpečnější látky by neměly být používány, nebo jsou neúčinné.)

Bortezomib neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti ve studiích toxicity u potkanů ​​a králíků v nejvyšší testované dávce (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² u potkanů ​​a 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² králíci) když byl podáván v období organogeneze. Tyto dávky jsou přibližně ekvivalentní 1/2 Klinická dávka 1,3 mg / m² na základě plochy povrchu těla.

U březích králíků, příjem bortezomib během organogeneze v dávce 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), tam byly významné ztráty po implantaci a snížený počet životaschopných mláďat při narození. Cubs těchto vrhů při narození měl také nižší index tělesné hmotnosti.

Neznámo, zda bortezomib proniká do mateřského mléka žen. Protože mnoho léků se vylučuje do mateřského mléka a může mít závažné negativní dopady na děti, kojeny, v době bortezomibem terapie musí přestat kojit.

Výsledky dvou studií zahrnujících 228 u pacientů s mnohočetným myelomem, léčeni bortezomibem v dávce 1,3 mg / m² dvakrát týdně 2 týdny s 10-ti denní přestávce (cyklus léčby - 21 den) Maximální po dobu ne více než 8 cykly.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly astenické stavy (včetně únava, celková slabost, nevolnost) (65%), nevolnost (64%), průjem (51%), snížená chuť k jídlu (včetně anorexie) (43%), zácpa (43%), trombocytopenie (43%), periferní neuropatie (včetně periferní senzorická a zhoršení periferní neuropatie) (37%), horečka (36%), zvracení (36%), anémie (32%). Alespoň 14% pacientů se vyskytl nejméně jednu epizodu 4 toxicita, Nejběžnější mezi nimi byly trombocytopenie (3%) a neutropenie (3%).

Následující tabulka ukazuje nejběžnější vedlejší účinky, uvedeno v klinických studiích u pacientů, léčeni bortezomibem. Všechny efekty jsou zahrnuty v tabulce byly pozorovány u pacientů ≥10%. Non-randomizované studie je často nemožné rozlišovat mezi nežádoucími účinky, spojené s podáváním léku a efekty, z důvodu nemoci.

Vedlejší účinky, pozorovány v klinických studiích u pacientů léčených bortezomibem (N = 228)

Závažné nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky jsou definovány jako každém případě, Ať je důvod jakýkoliv,, která měla za následek smrt, byl život ohrožující, vyžadují hospitalizaci nebo prodlouženou hospitalizaci proud, což vede k výraznému bezmocnosti nebo jinak považuje za důležitý lékařský případ.

Během studie byly pozorovány závažné nežádoucí účinky v 113 (50%) z 228 Pacienti. Mezi nejběžnější závažné vedlejší účinky byly horečka (7%), pneumonie (7%), průjem (6%), zvracení (5%), degidratatsiya (5%), nevolnost (4%).

Vedlejší účinky, poznamenal výzkumníky jak způsobené užívajících léky a způsobují přerušení léčby, Bylo pozorováno, v 18% Pacienti. Důvodem pro ukončení podávání léku sloužil jako periferní neuropatie (5%), trombocytopenie (4%), průjem (2%), únava (2%).

Tam byly zaznamenány dvě úmrtí, které byly považovány výzkumníky jako pravděpodobně související s léčivem: jeden případů srdeční zástavy kvůli kardiopulmonální selhání a jeden případ - v důsledku respiračního selhání.

Astenické stavy (únava, celková slabost, nevolnost). Astenie byla pozorována u 65% Pacienti a v podstatě měli 1 a 2 vážnost. Zpočátku, únava pozorována nejčastěji v průběhu 1. a 2. cyklů léčby. Astenie 3 závažnosti byla pozorována u 18% Pacienti. Přerušil léčbu protože zvýšené únavy 2% Pacienti.

Gastrointestinální účinky, pozorována u většiny pacientů, - nevolnost, průjem, zácpa, zvracení. Účinky 3 a 4 závažnosti byly pozorovány u 21% a byly určeny jako významné v 13% Pacienti. Zvracení a průjem byly těžké a měli 3 závažnost v 7%, 4 stupeň - méně než 1% Pacienti. Přerušte léčbu poruch trávicího traktu 5% Pacienti. Snížená chuť k jídlu (anorexie) To byla hlášena jako nežádoucí účinek u 43% Pacienti (3 vážnost - 3%).

Trombocytopenie v léčbě bortezomibu bylo pozorováno u 43% Pacienti, to je charakterizován dávce závislé snížení počtu krevních destiček v období platnosti bortezomibu (z 1 podle 11 den) a vrátily k normálu během přestávky (dnů 12 podle 21) v každém cyklu. Počet krevních destiček se snížila o 40% ve srovnání s původním. Tyto hodnoty byly menší než je počet krevních destiček 50 th. buněk / ml nebo méně 10 th. buněk / y 27 a 3% pacientů, resp. Předčasně ukončili léčbu pro trombocytopenie, bez ohledu na stupeň jeho závažnosti 4% Pacienti.

Periferní senzorická neuropatie. Neuropatie, včetně smyslové a zhoršení periferní neuropatie, Poznamenal, v 37% Případy. Periferní neuropatie 3 stupeň - při 14%, Nebyly zjištěny žádné případy neuropatie 4 stupňů. Počáteční příznaky nebo zhoršení neuropatie byl zaznamenán před léčbou v průběhu celého cyklu. Neuropatie byl příčinou odstoupení drog 6% Případy. Více než 80% Pacienti, prohlížel, Tam byly známky a příznaky periferní neuropatie ve srovnání s původním stavem. Frekvence neuropatie 3 stupeň byl 5% (2 z 41 trpěliví) lidé bez předchozího neuropatie. Symptomy mohou zlepšit nebo se vrátit k výchozí hodnotě u některých pacientů k odstranění léčivo. Kompletní posouzení vývoje této závislosti na toxicitě se nekoná.

Horečka (>38 ° C) Je známý jako vedlejší účinek od 36% pacientů a měl 3 závažnost v 4% Pacienti.

Neutropenie setkává 26% pacientů a měl 3 závažnost v 13% případy a 4 stupeň - v 3%. Incidence febrilní neutropenie byla <1%.

Gipotenziya (včetně zpráv o ortostatické hypotenze) I pozorována u 12% Pacienti, Ve většině případů byly 1 a 2 vážnost, v 4% - 3 stupňů, nikdo nebyl hypotenze 4 vážnost. Pacienti, který poznamenal, ortostatickou hypotenzi, Neměli jsme žádnou takovou včasnou studie, polovina pacientů mělo předchozí hypertenzi, v 1/3 - Periferní neuropatie. Dávky antihypertenziv mohou být upraveny u pacientů, příjem bortezomib. V 4% Pacienti s hypotenzí, včetně ortostatické, Došlo současně mdloby.

Závažné nežádoucí účinky Během klinických studií. Přibližně 580 tito pacienti zažili závažné nežádoucí účinky (ne je popsáno výše), považovány za eventuálně související s léčbou a poznamenal, alespoň jednoho pacienta, bortezomib připravený jako monoterapie nebo v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými činidly. Tyto studie byly provedeny u pacientů s hematologických malignit a nádorů sólidnymi.

Nemoci krve a lymfatického systému: Diseminovaná intravaskulární koagulace.

Srdeční choroba: záchvaty fibrilace síní, ušní flutter, srdeční amyloidózu, srdeční zástava, městnavé srdeční selhání, ischemie myokardu, infarkt myokardu, perikardiální výpotek, plicní edém, komorová tachykardie.

Onemocnění zažívacího traktu: ascites, dysfagie, fekaloma, hemoragické gastritida, gematemezis, pseudoileus, obstrukce Tolstogo kishechnika, obstrukce tonkogo kishechnika, probodyeniye olej kishki, stomatitida, přízemní, akutní pankreatitida.

Hepatobiliary System: giperʙiliruʙinemija, portalnoy žíly trombóza.

Imunitní systém: anafylaktické reakce, hypersenzitivní reakce.

Infekční a parazitární onemocnění: bacteraemia.

Poškození, otrava, komplikace: zlomeniny, subdurální hematom.

Metabolismus a Metabolismus: hypokalcemie, hyperurikémie, kaliopenia, giponatriemiya, syndrom nádorového rozpadu.

Nervový systém: ataxie, kóma, závrať, dysartrie, dysfunkce autonomního nervového systému, ochrnutí hlavových nervů, záchvaty typu grand mal, hemoragické mrtvice, pohybové poruchy, komprese míchy, tranzitornaya ishemicheskaya útok.

Psychiatrie: ažitaciâ, zmatek, psychóza, sebevražedné myšlenky.

Ledvin a močových cest: ledvinové kameny, dvoustranné hydronefróza, křeč močového měchýře, hematuria, inkontinence moči, retence moči, selhání ledvin (akutní a chronická), glomerulární nefritida proliferativní.

Dýchací systém: syndrom akutní respirační tísně, atelektáza, exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci, dysfagie, dušnost, dušnost na námaze, krvácení z nosu, hemoptysis, gipoksiya, infiltrace legkïx, pleurální výpotek, pneumonitida, respirační tísně, respirační nedostatečnost.

Cévní: cerebrovaskulární poruchy, hluboká žilní trombóza, periferní embolie, plicní embolie.

Spolupráce.

IN in vitro je zobrazen studie na lidských jaterních mikrosomech, že bortezomib je substrátem pro cytochromu P450 izoenzymy CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. Stav pacientů, příjem jak bortezomibem a drogy, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4, Je třeba pečlivě sledovat vzhledem k možnosti toxického působení, nebo snížit účinnost terapie. Během klinických studií hlášeny hypoglykémii a hyperglykémii u pacientů s diabetem, přičemž perorální antidiabetika. Pacienti, přičemž bortezomibu a orálních hypoglykemických drog, Možná budete muset monitorovat hladinu glukózy v krvi a úprava dávkování hypoglykemické činidlo.

Bortezomib je slabý inhibitor jaterních izoenzymů mikrosomální cytochrom P450 - CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 uM (>11,5 ug / ml). Bortezomib může inhibovat aktivitu CYP2C19 (IC₅₀= 18 uM; 6,9 ug / ml) a zvýšit expozici látkami, , které jsou substráty pro tento enzym. Bortezomib neindukuje CYP3A4 a CYP1A2 aktivitu v primárních kulturách lidských hepatocytů.

Nadměrná dávka.

Popisujeme případ předávkování bortezomibem (překročení doporučené dávky přes 2 doba) Pacient se sepsí, byly fatální.

Příznaky: Akutní vývoj symptomatické hypotenze a trombocytopenie.

Léčba: hemodynamická monitorování, zachování životních funkcí, terapie simptomaticheskaya (vč. terapie infuzionnaya). Spetsificheskiy protijed neznámo.

Dávkování a správa.

B /. Doporučená dávka 1,3 mg / m² bolus po 3 až 5 sekund dvakrát týdně po dobu 2 Slunce (v 1, 4, 8 a 11 den) Po 10-denní přestávka (12 až 21 den). Pro dlouhodobou léčbu 8 cykly léku mohou být podávány standardním způsobem, nebo v režimu údržby - 1 jednou týdně 4 Slunce (dnů 1, 8, 15 a 22) Po 13-ti denní přestávce (23 až 35 den). Mezi zavedení po sobě jdoucích dávek bortezomibu by měla být alespoň 72 žádná.

Bezpečnostní opatření.

Bortezomib může být podáván pouze lékařem, se zkušenostmi v chemoterapii rakoviny.

Periferní neuropatie. Pokud máte neuropatie (cm. Vedlejší účinky), převážně senzorická (Ačkoli tam byl další případy, vč. smíšený smyslový-motorická neuropatie), podpůrná léčba. U pacientů s příznaky předchozí (necitlivost, bolest nebo pálení v rukou nebo nohou) a / nebo příznaky periferní neuropatie může zvýšit onemocnění. Tam by mělo být sledování pacientů pro včasné odhalení symptomů, jako pálení, giperesteziya, gipesteziya, parestézie, nepohodlí nebo neuropatické bolesti. Při nové nebo posílit stávající příznaky neuropatie mohou vyžadovat snížení dávky a změny v dávkovém režimu.

Gipotenziya. Vzhledem k tomu, že bortezomib terapie doprovázeno vytvořením ortostatické hypotenze (cm. Vedlejší účinky), které se mohou objevit v průběhu léčby, měli byste být opatrní při léčbě pacientů, s anamnézou epizod ztráty vědomí, příjem antihypertenzivy, stejně jako u pacientů s dehydratací při průjmu nebo zvracení.

Při použití bortezomib popsal vývoj nebo zdokonalování stávajících Městnavé srdeční selhání, , na které se mohou predisponovat retenci tekutin.

Před a během každého cyklu terapie by měly být provedeny krevní obraz s leukocytů a krevních destiček.

Trombocytopenie obvykle nejvýraznější na 11. den cyklu, počet destiček zpět do počáteční hodnoty pro příští cyklus (cm. Vedlejší účinky). Snížením počtu krevních destiček nižší 25 th. / ml léčba by měla být pozastavena, snížení počtu krevních destiček - pokračovat v malých dávkách v pečlivém srovnání možných rizik a přínosů léčby. Objevily se zprávy o gastrointestinální krvácení a intracerebrálního, spojená s bortezomibem indukované trombocytopenie. Pro léčení hematologické toxicity může být použit faktory stimulující kolonie, transfúze krevních destiček a červených krvinek.

Pro prevenci nevolnosti a zvracení se používá antiemetika, v případě průjmu - proti průjmu léků, pro prevenci nebo léčbu dehydratace - rehydratační terapie a udržovat vodní a elektrolytové rovnováhy. V souvislosti s možným vývojem střevní obstrukce by měly být dynamické sledování pacientů se zácpou.

V souvislosti s možným vývojem hyperurikémie, spojené s syndromu nádorového rozpadu, Během léčby se doporučuje ke stanovení koncentrace kyseliny močové a kreatininu v séru. Pro prevenci hyperurikémie - nadměrné pití, pokud je to nutné - alopurinol, a alkalizace moči. Při léčbě pacientů s amyloidosou by měl být opatrný, tk. neznámý vliv inhibice proteazomu aktivity při nemocech, doprovázeno zvýšením obsahu bílkovin.

Při práci s výrobkem by měl být v souladu s obecnými pravidly pro zacházení cytotoxických léků.

Některé nežádoucí účinky (únava, závrať, ortostatická hypotenze, rozmazané vidění), může mít vliv na schopnost řídit a vykonávat činnosti, vyžadují vysokou koncentraci a rychlost psychomotorických reakcí, takže byste měli být velmi opatrní,.