ATRIANS

Aktivní materiál: неларабин
Když ATH: L01BB07
CCF: Anticancer drog. Antimetaʙolit
ICD-10 kódy (svědectví): Q91.0
Když CSF: 22.02.02
Výrobce: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusko)

PHARMACEUTICAL FORM, SLOŽENÍ A BALENÍ

Infuzní roztok jasný, bezbarvý, bez viditelných mechanických inkluzí.

Pomocné látky: chlorid sodný, kyselina chlorovodíková, Hydroxid sodný, voda d / a.

50 ml – láhve (6) – balení karton.

Farmakologický účinek

Anticancer drog. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, a poté, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Tudíž, гибель клетки. Bylo ukázáno in vitro, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmakokinetika

Vstřebávání

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, než C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, příslušně.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, příslušně, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Rozdělení

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. PROTI_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, příslušně, 115 l/m² a 89.4 l/m². Zjevně V_d ара-Г составляет 44.8 l/m² a 32.1 l/m² u dospělých a dětí, příslušně.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, vč. при схеме введения “1, 3, 5 den”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_max AUC и(_0-T) на третий день лечения на 50% a 30%, příslušně, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolismus

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Kromě, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Dedukce

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 je, příslušně, 30 Mines a 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 na 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, příslušně, 138 l / h / m² a 125 l / h / m² v jeden den 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l / h / m² Dospělí a 10.8 l / h / m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, příslušně, 5.3% a 23.2% z uložených dávek v rámci 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC menší než 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Klinická účinnost a bezpečnost

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) v 18% Případy (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 na 195+ týdny; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Skupina 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% Případy (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 na 36.4 týdny; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 z 27 Pacienti, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 Pacienti (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 z 7 Pacienti, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. V 3 jsou (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Svědectví

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Režim dávkování

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, se zkušenostmi v používání léků proti rakovině.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Na Dospělý (16 a starší) Doporučená dávka je 1500 mg / m² I /, během 2 žádná, в дни 1, 3 a 5 každý 21 den.

Na děti (na 16 léta) Doporučená dávka je 650 mg / m², I /, během 1 žádná, последовательно 5 dnů (dnů 1-5) každý 21 den.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при porušování funkce ledvin (CC menší než 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для Pacienti s poruchou funkce jater.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Vedlejší efekt

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 Dospělí a 84 děti, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, gastrointestinální poruchy, porušení krvetvorby, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Výskyt nežádoucích účinků klasifikována následovně: Často (≥1 / 10), často (≥ 1/100, <1/10), někdy (≥1 / 1000, <1/100), zřídka (≥1 / 10 000, <1 /1000), zřídka (<1/10 000), včetně jednotlivých případů.

Infekční a parazitární onemocnění: Často – infekce, včetně sepse, бактериемию, pneumonie, plísňové infekce. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Novotvary (доброкачественные и злокачественные, včetně cyst a polypů): часто у взрослых – syndrom nádorového rozpadu.

Metabolismus: Často – kaliopenia (děti); často – kaliopenia (Dospělí), hypokalcemie, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (děti), anorexie (Dospělí), увеличение концентрации креатинина в крови.

Z hematopoetického systému: Často – febrilní neutropenie (Dospělí), neutropenie, leukopenie (děti), trombocytopenie, anémie; často – febrilní neutropenie (děti), leukopenie (Dospělí).

Kardiovaskulární systém: часто у взрослых – snížení krevního tlaku.

Dýchací systém: очень часто у взрослых – dušnost, kašel; často – pleurální výpotek, свистящие хрипы

Ze zažívacího systému: очень часто у взрослых – průjem, nevolnost, zvracení, zácpa; часто у взрослых – stomatitida, žaludeční potíže, děti – průjem, stomatitida, nevolnost, zvracení, zácpa.

Na straně jater a žlučových cest: очень часто у детей – zvýšení jaterních transamináz; často – giperʙiliruʙinemija, dospělý – zvýšení koncentrace AST.

Na straně pohybového aparátu: очень часто у взрослых – myalgie; часто у взрослых – svalová slabost, bolesti zad, artralgie, bolest v končetinách, děti – artralgie, bolest v končetinách.

Z těla jako celku: очень часто у взрослых – otok, periferní edém, horečka, bolest, fatiguability, astenie; часто у взрослых – poruchy chůze, děti – horečka, bolest, fatiguability, astenie.

Pro část pohledu: часто у взрослых – rozmazané vidění.

Z nervové soustavy: очень часто у взрослых – závrať, desenzibilizace, paresthesia, ospalost, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), bolest hlavy, děti – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), bolest hlavy; часто у взрослых – zmatek, amnézie, dysgeuzie, нарушение контроля равновесия тела, rozmazané vidění, křeče (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), ataxie, tremor, děti – ospalost, desenzibilizace, paresthesia, křeče (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), tremor, ataxie, zmatek; zřídka – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Kontraindikace

- Přecitlivělost na kteroukoliv složku léku.

Těhotenství a kojení

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (kojení) žádná.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Upozornění

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Neurotoxicita je faktor dozolimitiruûŝim. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 a starší). Možná, Pacienti 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Účinky na schopnost řídit vozidla a řídících mechanismů

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, vyžadují rychlou reakci.

Nadměrná dávka

Не существует специфического антидота.

Příznaky: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Léčba: symptomatická léčba. Hemodialýza není účinná.

Lékové interakce

30-minutě infuze 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Kromě, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (méně 25%) a to není závislá na koncentraci. Tak, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Podmínky zásobování lékáren

Léčivo je šířen pod lékařský předpis.

Podmínky a termíny

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Doba použitelnosti – 3 rok.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 žádná.