Arábie

Aktivní materiál: leflunomid
Když ATH: L04AA13
CCF: Základní antirevmatika
ICD-10 kódy (svědectví): M05, M07
Když CSF: 05.02
Výrobce: Sanofi-Aventis Germany GmbH (Německo)

PHARMACEUTICAL FORM, SLOŽENÍ A BALENÍ

Pills, Film-coated bílá nebo téměř bílá, kolo, označený “BAJ” na jednu stranu.

Pomocné látky: monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, povidon (povidon K25), koloidní oxid křemičitý, magnesium-stearát, krospovydon.

Složení skořepiny: gipromelloza, makrogol 8000, Oxid titaničitý (E171), mastek.

30 PC. – plastové lahve (1) – balení karton.
100 PC. – plastové lahve (1) – balení karton.

Pills, Film-coated od světle žluté až světle hnědé, Trojúhelníkový, čočkovitý, označený “ZBO” na jednu stranu.

Pomocné látky: monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, povidon (povidon K25), koloidní oxid křemičitý, magnesium-stearát, krospovydon.

Složení skořepiny: gipromelloza, makrogol 8000, Oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), mastek.

30 PC. – plastové lahve (1) – balení karton.
100 PC. – plastové lahve (1) – balení karton.

Pills, Film-coated bílá nebo téměř bílá, kolo, označený “PBA” na jednu stranu.

Pomocné látky: monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, povidon (povidon K25), mastek, koloidní oxid křemičitý, magnesium-stearát, krospovydon.

Složení skořepiny: gipromelloza, makrogol 8000, Oxid titaničitý (E171), mastek.

3 PC. – obaly Valium polohopisné (1) – balení karton.

Farmakologický účinek

Základní antirevmatika. To má antiproliferační, imunomodulační (imunosupresivní) a anti. Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje enzym degidroorotat dehydrogenáza a má antiproliferativní účinky. A771726 in vitro inhibuje mitogenem-indukovanou proliferaci a syntézu DNA T lymfocytů. Antiproliferační aktivita A771726 znázorněno, zřejmě, Úroveň pyrimidinu biosyntéza, protože přidání buněčné kultury eliminuje inhibiční účinek uridin metabolitu A771726. S použitím radioizotopu ligandu znázorněné, že A771726 selektivně váže na enzym dehydrogenázy degidroorotat, což vysvětluje jeho vlastnost, že inhibují tento enzym a proliferaci lymfocytů v G1 fázi. Proliferace lymfocytů, je jedním z klíčových stupni vývoje revmatoidní artritidy.

Současně A771726 inhibuje expresi receptoru pro interleukin-2 (CB-25) a jádro antigeny Ki-67 a PCNA, související s buněčným cyklem.

Terapeutický účinek leflunomidu bylo ukázáno v několika experimentálních modelech autoimunitních chorob, včetně revmatoidní artritidy.

Leflunomid snižuje příznaky a zpomaluje progresi poškození kloubů ve formě aktivní revmatoidní artritidou.

Terapeutický účinek je obvykle projevuje 4-6 týdny a může zvýšit v budoucnu, pro 4-6 Měsíce.

Farmakokinetika

Absorpce a distribuce

Jakmile jste uvnitř vstřebává z gastrointestinálního traktu o 82-95%. Jídlo nemá vliv na vstřebávání leflunomidum. Leflunomid se rychle metabolizuje na aktivní metabolit A771726. C_max metabolit A771726 je určeno pro 1-24 h po podání jedné dávky dávky. V plazmě, A771726 rychle váže na albumin. Bez závazků frakce A771726 0.62%. Vazba A771726 více variabilní a poněkud snížena u pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální insuficience.

Vzhledem k dlouhé T_1/2 A771726 používal úvodní dávka 100 mg pro 3 dnů. To vám umožní rychle dosáhnout C_ss A771726. Farmakokinetické parametry A771726 je lineární v dávkách od 5 mg 25 mg. V těchto studiích klinický účinek je úzce souvisí s plazmatickou koncentrací A771726 a denní dávce leflunomidu. Při dávce 20 mg / den, střední C_ss A771726 byl 35 ug / ml.

Metabolismus

Leflunomid je rychle metabolizován ve střevní stěně a v játrech do jednoho z hlavních (A771726) metabolit, a několik menších metabolity, včetně 4-trifluorometilalanin. Biotransformace leflunomidu na A771726 a následný metabolismus A771726 jsou řízeny několika enzymy.

Dedukce

V plazmě, moč a výkaly jsou určeny stopová množství leflunomidu. Odstoupení A771726 pomalý, clearance je 31 ml / h. T_1/2 – o 2 týdny.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pacienti, hemodialýzy, je rychlejší eliminace, vzhledem k vysídlení A771726 jeho vztahu s proteiny. Ačkoli clearance A771726 se zvýší o 2 doba, T se v konečném znění_1/2 To je podobné jako u zdravých jedinců, tk. současně zvyšuje objem distribuce.

Údaje o farmakokinetice léku u pacientů s poruchou funkce jater nejsou přítomny.

Farmakokinetika u pacientů mladších 18 let nebyl studován.

Starší pacienti (65 a starší) farmakokinetické údaje odpovídají přibližně na střední věkové skupině.

Svědectví

- Jako referenční léčivo pro léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou k zmírnění příznaků a zpoždění progrese strukturálního poškození kloubů;

- Aktivní forma psoriatické artritidy.

Režim dávkování

Použití léčiva by měla začít ošetřující lékař, se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické.

Léčba začíná destinaci v šoku dávce 100 mg denně po dobu 3 dnů. Jako udržovací dávky v revmatoidnom ARTHRO příjem doporučenou dávku 10 na 20 mg 1 Čas / den; na psoriatickou artritidu – 20 mg 1 Čas / den.

Terapeutický účinek se projevuje prostřednictvím 4-6 týdnů od začátku příjmu, a mohou růst v průběhu 4-6 Měsíce.

Tablety se polykají celé, pít hodně tekutin, bez ohledu na jídlo.

Žádná úprava dávky pro starší pacienti 65 let a u pacientů s mírnou renální nedostatečností.

Vedlejší efekt

Klasifikace předpokládané frekvence nežádoucích účinků: typický – 1-10%, netypický – 0.1-1%, málo – 0.01-0.1%, velmi vzácné – 0.01% méně.

Kardiovaskulární systém: typický – mírné zvýšení krevního tlaku; málo – výrazné zvýšení krevního tlaku; velmi vzácné – vaskulitida (vzhledem k přítomnosti základní příčinné onemocnění vztahu k leflunomidu příjmu nebylo možné stanovit).

Ze zažívacího systému: typický – průjem, nevolnost, zvracení, anorexie, léze sliznice dutiny ústní (drozd, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšení jaterních transamináz (zejména ALT), méně často – GMT, Alkalická fosfatáza, giperʙiliruʙinemija; málo – zánět jater, žloutenka, cholestáza; velmi vzácné – závažné poškození jater (selhání jater, akutní nekróza jater, která může vést ke smrti), pankreatitida.

Dýchací systém: velmi vzácné – intersticiální plicní proces (včetně intersticiální pneumonie) které mohou být fatální.

Metabolismus: typický – ztráta váhy, astenie; netypický – kaliopenia.

Z centrálního a periferního nervového systému,: typický – bolest hlavy, závrať, astenie, paresthesia; netypický – poruchy chuti, úzkost; velmi vzácné – perifericheskaya neuropatie.

Na straně pohybového aparátu: typický – zánět šlach; netypický – přetržení šlachy.

Dermatologické reakce: typický – zvýšené vypadávání vlasů, ekzém, xerózy; velmi vzácné – erythema multiforme.

Alergické reakce: typický – mírné alergické reakce, vyrážka (vč. makulární-papulární), svědění; netypický – kopřivka; velmi vzácné – Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom.

Z hematopoetického systému: typický – leukopenie (leukocyty >2000/l); netypický – anémie, trombocytopenie (krevních destiček <100 000/l); málo – eozinofilija, leukopenie (leukocyty <2000/l), pancytopenie; velmi vzácné – agranulocytóza. Riziko hematologické poruchy se zvyšuje v nedávné, doprovodných a následnou aplikaci myelotoxických léky.

Ostatní: velmi vzácné – rozvoji závažných infekcí (včetně oportunní) a sepse; může zvýšit výskyt možných infekcí (rýma, zánět průdušek a zápal plic).

Riziko rakoviny, zejména lymfoproliferativní poruchy, zvyšuje s použitím určitých imunosupresiv.

Tam může dojít k mírnému hyperlipidemie. Hladina kyseliny močové je obvykle snižuje. Laboratorní údaje (nepotvrzeno klinicky) vykazují mírný nárůst LDH, CPK. Atypická je hypofosfatémie.

Nemůžeme vyloučit možnost reverzibilní snížení koncentrace spermií, celkový počet spermií a jejich motility.

Kontraindikace

- Abnormální funkce jater;

- Těžké stavy imunodeficience (vč. AIDS);

- V vyjádřené poruchy krve nebo kostní dřeně anémie, leukopenie, trombocytopenie z jiných příčin (s výjimkou revmatoidní artritidy);

- Těžké, nekontrolovaná infekce;

- Středně nebo těžké poškození ledvin (vzhledem k malé zkušenosti klinických pozorování);

- Těžká hypoproteinémie (vč. nefrotický syndrom);

- Těhotenství;

- Kojení (kojení);

- Přecitlivělost k leflunomidu, nebo jakékoliv další součásti z této drogy.

Lék je kontraindikován u žen ve fertilním věku,, nepoužíváte spolehlivou antikoncepci během léčby leflunomidem a pak až do, zatímco plazmatické hladiny aktivního metabolitu zůstává nad 0.02 mg / l. Těhotenství musí být před zahájením léčby leflunomidem vyloučeny.

Muži, léčby leflunomidem, Oni by měli být upozorněni o možných účinků léku fetotoxický (vztahující se k jeho možnému dopadu na otce spermie) a že je třeba používat spolehlivou antikoncepci.

To se nedoporučuje, aby drogu u dětí a dospívajících mladších 18 léta, tk. Údaje o účinnosti a bezpečnosti u této skupiny pacientů není.

Těhotenství a kojení

Lék by neměl být předepisován během těhotenství a ženy v plodném věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci (Antikoncepce je nutné, dokud, dokud koncentrace aktivního metabolitu v plazmě zůstává >20 ug / l). Je nezbytné, aby byla zajištěna nepřítomnost těhotenství ještě před léčbou.

Pacienti by měli být informováni, že v případech podezření na těhotenství okamžitě poradit s lékařem a vzít těhotenský test. Pokud je test pozitivní,, Lékař by měl informovat pacienta o možných rizicích pro plod.

Ženy, kteří se leflunomid a chtějí otěhotnět (nebo dokonce i na následné těhotenství), doporučené postup “peníze” produkt, který umožňuje rychle snížit úroveň aktivního metabolitu v krevní plazmě (Po ukončení léčby leflunomidem podáván v dávce cholestyraminu 8 g 3 x / den po dobu 11 dny nebo 50 g aktivního uhlí, práškový, 4 x / den po dobu 11 dnů).

Dále musíte určit koncentraci metabolitu A771726 2 krát v intervalech 14 dnů. S časem, kdy bude stanovena koncentrace léčiva poprvé <20 ug / l, až do okamžiku oplodnění musí procházet 1.5 Měsíce.

Mělo by se vzít v úvahu, Bez léčby “peníze” snížení koncentrace léku metabolitu <20 ug / L dochází přes 2 rok.

Cholestyramin a aktivní uhlí může mít vliv na absorpci estrogenu a progesteronu tak, že spolehlivé antikoncepční pilulky nezaručují potřebnou antikoncepci během vysazení. Doporučuje se použít alternativní metody antikoncepce.

Studie na zvířatech ukázaly, že leflunomid nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Proto, pokud je to nutné, jmenování během kojení by měl rozhodnout otázku ukončení kojení.

Upozornění

Droga Arava^® může být uděleno pouze po důkladném lékařském vyšetření.

Před zahájením léčby Aravou^® by měli být vědomi možného nárůstu počtu nežádoucích účinků u pacientů, dříve léčených jinými základním vybavením pro léčbu revmatoidní artritidy, které mají Hepato- a gematotoksicheskim akce.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 vyznačují dlouhou T_1/2 (z 1 na 4 týdny), proto závažné nežádoucí účinky se mohou vyskytovat nebo přetrvávat i po ukončení léčby drogové. V případě takových případů toxicity nebo přechodu na příjem další referenční lék po léčbě leflunomidem by měla provádět řízení “peníze” (Po ukončení léčby leflunomidem podáván v dávce cholestyraminu 8 g 3 x / den po dobu 11 dny nebo 50 g aktivního uhlí, práškový, 4 x / den po dobu 11 dnů). Postup “peníze” To může také být provedena jako klinicky indikováno. Máte-li podezření, že závažnou alergickou / Imunopatologická reakce (Stevens-Johnsonův syndrom nebo Lyellův syndrom) provádění postupu “peníze” nutně.

Reakce co Játra

Zbytečně. Aktivní metabolit leflunomidu vázán na plazmatické bílkoviny, metabolizován v játrech a vylučován do žluči, To předpokládá,, že úroveň A771726 plazmatických hladin může být zvýšen u pacientů s hypoproteinemií nebo poškozením funkce jater.

To bylo hlásil, o vzácné případy těžkého poškození jater, v některých případech s fatálními následky. Většina těchto případů se objevila v první 6 měsíce léčby. Přesný příčinná souvislost mezi těmito nežádoucími účinky s ohledem leflunomid není nainstalován, ve většině případů, je zde několik další faktory. Je třeba stanovit úroveň ALT před léčbou Arábie^®, každý 2 během prvního týdne 6 měsících léčby, a poté 1 jednou za 6-8 týdny. Po potvrzení 2-3-násobným nadbytkem horního limitu normálních hladin ALT by měly být prováděny s redukcí dávky 20 mg 10 mg za den, že si může dovolit pokračovat v přijímání Arava se pečlivé sledování tohoto ukazatele. Pokud zvýšení ALT aktivity 2-3 krát nad horní hranice normy přetrvává nebo pokud ULN ALT překračuje více než 3 doba, leflunomid by mělo být přerušeno a je třeba zahájit “peníze”.

Na pozadí léku Arava^® by neměl pít alkohol kvůli možným dodatečným hepatotoxicity.

Reakce z hematopoetického systému

Kompletní krevní obraz (včetně stanovení leukocytů a krevních destiček) by měly být provedeny před zahájením léčby leflunomidem, každý 2 během prvního týdne 6 měsíce léčby a každý 6-8 týdny. Riziko hematologických reakcí je zvýšena u pacientů, s historií anémie, leukopenie a / nebo trombocytopenie, U pacientů s poruchou krvetvorby kostní dřeně, nebo se zvýšeným rizikem jejího vývoje. S rozvojem vážná hematologická reakce (včetně pancytopenie) lék Arava^® by měly být zrušeny a zahájit postup “peníze”.

Kombinované použití s ​​jinou léčbou

Kombinace léčiva Arava^® s dalšími léky pro léčbu bazální (chlorochin, gidroksixloroxin, zlaté přípravky, D-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní látky, s výjimkou metotrexátu) nedoporučeno, tk. údaje o klinické použití a není neznámé riziko, spojená s užíváním (obzvláště dlouhá) takové kombinace.

Převádění na jinou léčbu

Přechod na použití jiného léku bez základního ošetření postupu “peníze” To může zvýšit riziko toxické reakce, a to i po dlouhou dobu po přechodu (např, kinetická interakce, organotoksichnost). Otázka jmenování léku Arava^® Pacienti, nedávno obdržel základní léčbu s jinými léky s hepatotoxickými nebo gematotoksicheskim akci, Rozhodla pouze po pečlivém zhodnocení předpokládaných přínosů a potenciálních rizik takového terapie.

Dermatologické reakce

S rozvojem ulcerózní stomatitidy léčiva by měla být přerušena.

To bylo hlásil, o vzácných případů Stevens-Johnsonova syndromu nebo u pacientů Lyellův syndrom, léčeni leflunomidu. V případě, že kožní reakce drog Arava^® a jakékoli jiné související s drogami by měla být přerušena a provést postup “peníze”. Je nutné, aby se dosáhlo úplné odstranění léčiva z těla. V takových případech, opětovné použití léku je kontraindikováno.

Infekční komplikace

Známý, že léky, stejně jako leflunomid a mající imunosupresivní vlastnosti, aby pacienti náchylnější k různým infekcím (včetně oportunních plísňovým infekcím). Vznikly infekce nastat, obvykle, obtížné a vyžaduje včasné a intenzivní léčba. S rozvojem závažné infekce může vyžadovat odstranění drog a chování postupů “peníze”.

Je nutné sledovat pacienty s tuberkulinové reaktivitu vzhledem k riziku aktivace tuberkulózy.

Reakce na straně dýchacího ústrojí

V terapii lenflunomidom bylo uvedeno vzácné případy intersticiální plicní proces. Příznaky jako kašel a dušnost mohou způsobit přerušení léčby.

Krevní tlak

Před zahájením léčby a pravidelně během léčby by měl kontrolovat krevní tlak.

Poradenství pro muže

V současné době nejsou žádné informace, potvrzení přidružení mezi drogy Arava^® muži a fetotoxický účinek léku. Nebyly provedeny experimentální studie v této oblasti. Aby se minimalizovalo riziko mužů při plánování dítě by měly přestat užívat leflunomid a užívání cholestyraminu 8 mg 3 x / den po dobu 11 dny nebo 50 g práškového aktivního uhlí 4 x / den po dobu 11 dnů.

Nadměrná dávka

Příznaky: Tam byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů, léčených dávkou leflunomidu 5 násobek doporučené denní dávky, a případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve většině případů, žádné zprávy o nežádoucích příhod. Vznikající nežádoucí účinky byly srovnatelné s bezpečnostním profilem leflunomidu. Nejčastěji pozorované průjem, žaludeční potíže, leukopenie, anémie, zlepšení funkčního stavu jater.

Léčba: V případě předávkování nebo toxicity, nebo doporučujeme použití práškového cholestyraminu aktivního uhlí. Cholestyramin, tří zdravých dobrovolníků obdržel ústně 8 mg 3 krát během dne, snížené hladiny A771726 v plazmě o 40% přes 24 a h 49-65% přes 48 žádná.

Zobrazení, tím, že zavedení aktivního uhlí, nebo orálně žaludeční sondou (50 g každý 6 hodin v rámci jednoho dne) snížením koncentrace aktivního metabolitu A771726 v plazmě 37% přes 24 a h 48% přes 48 žádná.

Možné opakování postupu “peníze” jak je klinicky indikováno.

Studie s hemodialýzou a chronickou ambulantní peritoneální dialýze ukazují,, že hlavní metabolit A771726 se nezobrazuje během dialýzy.

Lékové interakce

Zvýšené nežádoucí účinky se mohou vyskytnout v případě nedávného nebo současným užíváním hepatotoxických nebo hematologických a imunosupresiv nebo při užívání těchto léků po zahájení léčby leflunomidem bez postup “peníze”.

Nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce mezi leflunomidem (10-20 mg / den) a methotrexát (10-25 mg za týden).

Současné použití leflunomidu s cholestyraminem nebo aktivním uhlím vede k rychlému a podstatnému snížení koncentrace v krevní plazmě A771726. Předpokládá se,, to je způsobeno poruchou recyklaci A771726 v játrech a tenkého střeva a / nebo porušení jeho gastrointestinálního dialýzy.

Pokud již pacient NSAID a kortikosteroidy, společná žádost může být prodloužena.

Enzymy, podílejí na metabolismu leflunomidu a jeho metabolitů, neznámo. In vivo studie s jeho interakcí s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) neprokázaly žádné významné interakci. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům,, Získává více dávek rifampicinu (неспецифического индуктора цитохрома P450), C_max A771726 vzrostl o 40%, zatímco AUC nijak významně nezměnil. Mechanismus tohoto účinku není jasné.

Studie in vitro prokázaly,, A771726, který inhibuje aktivitu CYP2C9. V klinických studiích, tam nebylo žádné problémy s současném podávání leflunomidu a NSAID (метаболизирующихся CYP2C9). Zvláštní péče by měla být věnována Arava^® s jinými léky, метаболизирующимися CYP2C9 (fenytoin, warfarin, tolbutamid). Hlášeny zvýšení protrombinového času, zatímco použití leflunomidu s warfarinem.

Studium, , kde byl leflunomid dovoleno zdravá žena dobrovolníků ve spojení s třífázovým perorální antikoncepce, obsahující 30 g etiniestradiola, Není pozorován žádný pokles antikoncepční účinek, Farmakokinetické parametry A 771726 a plně zapadají do předepsaného rozmezí.

V současné době žádná data o společném užívání leflunomidu s antimalariky, použitý v revmatologii (chlorochin a hydroxychlorochin), Gold přípravky (/ M nebo ústně), D-penicilamin, azathioprin a další imunosupresivní léky (s výjimkou metotrexátu). Neznámé riziko, spojený s komplexní terapie, zvláště když dlouhodobá léčba. Zbytečně. takové zpracování může vést k vývoji dalších nebo dokonce synergické toxicitě (škarpa- nebo gemotoksichnosti), kombinace léku s jinými DMARD (např, metotreksatom) nežádoucí. Nedávná nebo současné užívání potenciálně následných myelotoxicita prostředků může být spojeno s vyšším rizikem hematologických reakcí. Imunosupresivní léky zvyšují riziko infekcí, a maligní, zejména lymfoproliferativní poruchy.

Očkování

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti a bezpečnosti vakcíny v rámci léčby leflunomidem. Nicméně, se nedoporučuje očkovat živými vakcínami. Při plánování očkování živými vakcínami po léku Arava^® by měly být považovány za dlouhý poločas leflunomidu.

Podmínky zásobování lékáren

Léčivo je šířen pod lékařský předpis.

Podmínky a termíny

Lék by měl být skladován při teplotě nepřesahující 25 ° C. Doba použitelnosti – 3 rok.