Aprepitant

Když ATH:
A04AD12

Charakteristický.

Antiemetický. Bílá nebo téměř bílá tuhá látka, Je prakticky nerozpustný ve vodě, těžko rozpustné v ethanolu a isopropylacetát a málo rozpustné acetonitril. Molekulová hmotnost 534,43.

Farmakologický účinek.
Antiemetický.

Aplikace.

Pro prevenci akutní a pozdní nevolnosti a zvracení, způsobuje vysoká- umerennoemetogennymi nebo protinádorové léky (v kombinaci s jinými činidly proti zvracení).

Kontraindikace.

Přecitlivělost, závažné selhání jater (>9 poukazuje na Child-Pugh); Současné podávání s pimozidem, terfenadin, astemizol a cisaprid (cm. "Interakce").

Omezení platí.

Dětství (Bezpečnost a účinnost přípravku aprepitantu nebyl studován u dětí).

Těhotenství a kojení.

Teratogenní účinky. Výzkum teratogenity, provedeny u potkanů ​​s použitím orální dávky až do 1000 mg / kg dvakrát denně (AUC плазменная_0-24 - O 1,6 expozice u lidí při doporučené dávce) a králíků při perorálních dávkách až do 25 mg / kg / den (AUC плазменная_0-24 - O 1,4 expozice u lidí při doporučené dávce) neprokázaly žádné poškození fertility či malformace plodu. Adekvátní a dobře kontrolované klinické studie Bezpečnost těhotenství nebyla, Proto jmenování v průběhu těhotenství se nedoporučuje.

Kategorie akce za následek FDA - B. (Studie reprodukce u zvířat neodhalily žádný riziko nežádoucích účinků na plod, a adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen neudělali.)

Aprepitant se vylučuje do mléka potkanů. Neznámo, zda aprepitant je přiděleno s mateřského mléka u lidí. Pokud je to nutné, používání v době kojení by měl rozhodnout otázku ukončení kojení kvůli riziku nežádoucího účinku aprepitantu na kojence (potentsialyno karcinogenní, , která je prokázána ve studiích u hlodavců).

Vedlejší účinky.

Dva dobře kontrolované klinické studie u pacientů, vysokoemetogennuyu příjem protinádorová léčba, 544 pacientů léčených aprepitant 1 cyklus chemoterapie. Aprepitant byl podáván v kombinaci s ondansetronu a dexamethason. Ve většině případů vedlejších účinků, identifikovány během studia, Bylo mírné až středně těžké. Ve smyčce 1 Nežádoucí účinky byly pozorovány u přibližně 69% Pacienti, poluchavshih aprepitant, ve srovnání s 68% Pacienti, jsou na standardní terapií. Níže uvedená tabulka ukazuje, nepříznivé účinky, pozorována s frekvencí ≥3%.

Stůl

Vedlejší účinky, označený během vysokoemetogennoy léčebného cyklu 1 Během klinických studií aprepitantu

Kromě, Bereme na vědomí následující klinicky významné vedlejší účinky (četnost výskytu >0,5% a vyšší, než standardní terapií) bez ohledu na kauzální vztah s recepcí aprepitantu:

Tělo jako celek: zvýšené pocení, otok, přílivy, nevolnost, zhoubný nádor, pánevní bolest, septický šok, infekce horních cest dýchacích.

Kardiovaskulární systém: hluboká žilní trombóza, Hypertenze / hypotenze, infarkt myokardu, plicní embolie, tachykardie, anémie, febrilní neutropenie, trombocytopenie.

Zažívací ústrojí: kyselý reflux, polykání porucha, dysgeuzie, dyspepsie, dysfagie, nadýmání, zácpa, zvýšené slinění, poruchy chuti, zvýšená chuť k jídlu, zvýšení jaterních transamináz (GOLD, IS).

Nervový systém a smyslové orgány: periferní neuropatie, senzorická neuropatie, úzkost, dezorientace, deprese.

Dýchací systém: sekrece nazalynaya, zánět hltanu, Hlas porucha, kašel, dušnost, infekce dolních cest dýchacích, nemalobuněčného karcinomu plic, pneumonitida, respirační nedostatečnost.

Ostatní: kaliopenia, cukrovka, ztráta váhy, svalová slabost, myalgie, myalgie, alopecie, vyrážka, dizurija, selhání ledvin.

Kromě, V některých případech byly pozorovány následující závažné nežádoucí účinky, a to bez ohledu na jejich příčiny - bradykardii, dezorientace, perforovaný duodenální vřed.

Spolupráce.

Aprepitant yavlyaetsya substratom, středně silný inhibitor (v závislosti na dávce) a induktor izoenzymu CYP3A4, stejně jako induktor izoenzymu CYP2C9. Při současném použití aprepitantu (v dávce 40 mg nebo opakovaných dávkách) může výrazně zlepšit klinické plazmatické koncentrace PM, metabolismus, který probíhá za účasti CYP3A4.

Aprepitant by neměl být používán současně s pimozidem, terfenadin, astemizol a cisaprid (cm. "Contra"), proto, že inhibice závislé na dávce CYP3A4 cytochromu P450 pod vlivem aprepitantem by mohla mít za následek zvýšené koncentrace těchto léčiv v plazmě a potenciálně závažné a život ohrožující reakce.

Aprepitant indukuje metabolismus S(-)-warfarin a tolbutamid. Současné podávání aprepitantu s těmito nebo jinými drogami, které jsou metabolizovány CYP2C9 (jako je fenytoin), se může snížit jejich koncentrace v plazmě. Nebyl žádný účinek aprepitantu na AUC R(+)- nebo S(-)-varfarina, Nicméně, bylo pozorováno společná aplikace snížení minimální koncentraci S(-)-varfarina, který byl doprovázen poklesem INR 14% přes 5 dnů po obdržení aprepitant.

Interakce s léky, je substrátem P-glykoproteinu transportérem, nepravděpodobný (v klinické studii neprokázaly žádné interakce s digoxinem). Aprepitant nevyvolává klinicky významné změny ve farmakokinetice znepřátelí 5-HT₃-receptory - ondansetron, granisetron a gidrodolasetrona (aktivnogo metabolity dolasetron).

Současně brát aprepitant a glukokortikoidy byl nárůst AUC dexamethasonu (Požití) v 2,2 doba, pro methylprednisolonem, vstup / v, - V 1,3 časy a methylprednisolon, obdržel uvnitř - v 2,5 doba. V tomto ohledu, aby se dosáhlo požadovaného účinku standardní dávky dexamethasonu když jsou podávány v kombinaci s aprepitant sníženou o 50%, methylprednisolonu při / v poklesu přibližně 25%, jmenování uvnitř - v 50%.

Při použití aprepitant spolu s chemoterapeutiky, metabolismus jsou převážně nebo částečně odehrává za účasti CYP3A4 (etoposid, vynorelbyn, docetaxel a paklitaxel), dávky těchto léků nelze upravit. My však doporučujeme opatrnost při použití u pacientů, příjem těchto léků, a poskytovat další monitoring. Účinek aprepitantu na farmakokinetiku docetaxelu byly identifikovány.

Účinnost perorální antikoncepce, obsahující ethinylestradiol / noretidron během příjmu a pro 28 dnů po obdržení aprepitant může být snížena (Během léčby s aprepitantem a pro 1 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba použít alternativní nebo zálohování metody antikoncepce).

Současné perorální midazolam a zvýšení aprepitantem AUC midazolamu. Možné zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných benzodiazepinů, metabolismus, který se provádí za účasti CYP3A4 (alprazolam, triazolam), Mělo by se vzít v úvahu, když tyto léky jmenování.

Kombinované použití aprepitantu s drogami, které inhibují aktivitu CYP3A4, To může vést ke zvýšení koncentrací dexamethasonu v plazmě, proto, opatrnost by měla jmenovat aprepitant v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol). Nicméně současné užívání aprepitantu se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např diltiazem) To nezpůsobuje klinicky významné změny v koncentraci dexamethasonu v plazmě. Současné podávání aprepitantu s drogami, , které jsou silnými induktory CYP3A4 (rifampin např.), může snížit koncentrace dexamethasonu v plazmě a, tak, snížit jeho účinnost.

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí příjem 1 Stůl. aprepitant, dávky obsahující, srovnatelný 230 mg v jedné kapsli, v kombinaci s dávkou diltiazemu 120 mg 3 dvakrát denně po dobu 5 dny vedlo ke zvýšení AUC aprepitantu 2 časy a současně zvýšení AUC diltiazemu 1,7 doba. Tyto farmakokinetické účinky nezpůsobila klinicky významné změny v EKG, Srdeční frekvence a krevního tlaku ve srovnání se změnami v těchto ukazatelů pouze, když se vezme diltiazem.

Současné podávání aprepitantu 1 jednou denně ve formě tablet v dávkách, srovnatelný 85 nebo 170 mg v jedné kapsli, paroxetin dávka 20 mg 1 jednou denně mělo za následek snížení hodnot AUC o 25% a C_max přibližně 20% aprepitantu, a paroxetin.

Nadměrná dávka.

Příznaky: dostupné údaje o použití aprepitantu bez chemoterapie u vysokých dávkách (jednou před 600 mg nebo 375 mg denně po dobu 42 dnů) důkaz o jeho dobrou snášenlivostí. V 1 trpěliví, přijímání 1440 mg aprepitant, pozorovaná ospalost a bolest hlavy.

Léčba: vysazení léku, sledování pacienta; pokud je to nutné - symptomatickou léčbu. V souvislosti s akčním antiemetikem aprepitantem PM, vyvolat zvracení, Není pravděpodobné, že bude účinná. Antidote neznámo. Hemodialýza není účinná.

Dávkování a správa.

Uvnitř (bez ohledu na jídlo), během 3 dní v kombinaci s glukokortikoidy a antagonisty serotoninu 5-HT₃-receptory. Doporučená dávka: 125 mg pro 1 hodin před obdržením chemoterapeutické léky v 1. den 80 mg 1 jednou denně v noci 2- a jeho 3-dny. Suplementace závisí na stupni protinádorové terapie emetogenicity.

Bezpečnostní opatření.

C péče by měla být použita u pacientů, současně dostává léky, jsou metabolizovány převážně za účasti CYP3A4 (vč. Některé chemoterapeutické léky), tk. Inhibice CYP3A4 aprepitantem by mohla mít za následek zvýšené koncentrace těchto léků v krevní plazmě. Souběžné podávání s warfarinem může vést ke klinicky významnému snížení INR. Pacienti, přijímání dlouhodobě warfarinem, by měli být pečlivě sledováni pro INR 2 týdnů každý cyklus chemoterapie, a zejména 7-10 dní po zahájení příjmu aprepitantem 3-denní režim. Účinnost hormonální antikoncepce může být během léčby a 28 dny po ošetření aprepitantu. Během léčby s aprepitantem a pro 1 měsíce po poslední dávce, kterou měli používat alternativní metody antikoncepce a zálohování.

Pacienti s mírnou až střední jaterní nedostatečností (z 5 na 9 poukazuje na Child-Pugh) je nutná úprava dávky. Pacienti s těžkou nedostatečností ledvin (clearance kreatininu <30 ml / min), stejně jako u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin, hemodialýzy, je nutná úprava dávky. Starší pacienti (65 a starší) je nutná úprava dávky. Není nutná žádná úprava dávky na základě pohlaví nebo rase.