КАЛЕТРА®

Active материал: Лопинавир, Ритонавир
Когато ATH: J05AE
CCF: Viricide, активен срещу HIV
МКБ-10 кодове (свидетелство): B24
Когато CSF: 09.01.04.02
Производител: ABBOTT ЛАБОРАТОРИИ ООД. (Великобритания)

Доза от, състав и опаковка

Хапчета, Филмирани на червено, Овал, с търговска марка Abbott, екструдирана от едната страна и “AL”.

Помощни вещества: коповидон К28, sorbitana лаурат, колоиден силициев двуокис; 2 слой (натриев фумарат, колоиден силициев двуокис).

Съставът на покриващия филм: Opadry червено багрило (gipromelloza 6 МРа, Титанов диоксид, макрогол 400, хипролоза, gipromelloza 15 МРа, талк, колоиден силициев двуокис, макрогол 3350, багрило от железен оксид (E172), полисорбат 80.

120 PC. – пластмасови бутилки (1) – опаковки картон.

Капсули мека желатинова, оранжев, Овал, Запазена марка на абат, отпечатана с черно мастило и “RK”; съдържание на капсули – бистра течност без чужди частици.

Помощни вещества: олеинова киселина, пропилен гликол, макрогол глицерилгидроксистеарат, Пречистената вода.

Съставът на черупката: желатин, смес от сорбитол и глицерол безводна, Титанов диоксид, оцветител жълто залез, триглицериди srednecepočnye, лецитин, мастило Черно, Пречистената вода.

90 PC. – пластмасови бутилки (2) – опаковки картон.

Перорален разтвор светло жълто или жълто, ясно.

Помощни вещества: макрогол глицерилгидроксистеарат, натриев хлорид, натриев цитрат, натриев захарин, ацесулфам калий, Безводна лимонена киселина, етанол, пропилен гликол, левоментол, Повидон К-30, глицерол, царевичен сироп с високо съдържание на фруктоза, Аромат Magnasvit 110 (2X), мента масло, ванилова есенция, синтезиран ароматизатор, Пречистената вода.

60 мл – бутилки от полиетилен терефталат в цвят кехлибар (5) в комплект с дозатори (5 PC.) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Комбиниран антивирусен.

Лопинавир – протеазен инхибитор за ХИВ-1 и ХИВ-2. HIV протеазата инхибиране пречи на синтеза на вирусните белтъци, Това води до образуването на незрели и неспособни да вирусна инфекция.

Ритонавир – ХИВ-1 и инхибитор на аспартил протеаза на HIV-2, Активни peptidomimetik. HIV протеазата инхибиране предпазва от разкъсване на gag-pol връзка poliproteina, което също води до образуването на незрял и неспособен на вируса инфекция. Ритонавир е селективен афинитет към proteaze ХИВ и показва малко дейност срещу човешки протеазни aspartil. Инхибира CYP3A4 медиирания от изоензим черния дроб метаболизъм на лопинавир, което води до повишаване на концентрацията на лопинавир в кръвната плазма.

съпротивление

Развитието на лопинавир / ритонавир резистентност е проучено, както при пациенти, няма предишна антиретровирусна терапия (ARVT), така при пациенти, по-рано получи ART (вкл. протеазни инхибитори).

В клинични проучвания на антивирусната активност на лопинавир / ритонавир при заразени с ХИВ възрастни и деца, не получава ART, не са открити мутации, свързана с намаляване на чувствителността и развитие на резистентност към лопинавир.

Ето втората фаза на клиничните проучвания на лекарството Kaletra сред 227 ХИВ инфектирани пациенти, които са получавали и не са получавали АРТ преди, аз н 4 от 23 пациенти с вирусологична недостатъчност на лечението (ХИВ РНК>400 копия/ml) намаляване на чувствителността към лопинавир чрез 12-100 седмици терапия с Kaletra; 3 от 4 пациенти преди това са получавали един протеазен инхибитор (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 от 4 пациенти – терапия с множествен протеазен инхибитор (индинавир, саквинавир, ритонавир). Всичко 4 пациентът е имал, поне, 4 мутации, свързана с резистентност към протеазни инхибитори преди започване на терапия с Kaletra. По-нататъшното увеличаване на вирусното натоварване е свързано с появата на допълнителни мутации., свързани с развитието на резистентност към протеазни инхибитори. Но, тези данни не са достатъчни за идентифициране на мутации, отговорен за развитието на резистентност към ритонавир.

кръстосана резистентност

Няма достатъчно информация за развитието на кръстосана резистентност по време на лечение с лопинавир / ритонавир.

In vitro проучване изследва активността на лопинавир срещу 112 клинични щамове, разпределени за пациенти, чието ниво на ХИВ РНК надхвърли 1000 копия/ml, въпреки лечението с един или повече протеазни инхибитори. Идентифицирани са следните мутации на гена за ХИВ протеаза, които са свързани с намалена in vitro чувствителност към лопинавир: L10F / I / R / V, K20M / R, L24I, M46I / L, F53L, I54L / Т / V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F / T, I84V, L90M.

Клиничното значение на намаляването на in vitro чувствителността към лопинавир е проучено въз основа на вирусологичния отговор на терапията с лопинавир / ритонавир, в зависимост от първоначалния генотип и фенотип на вируса при 56 Пациенти с ХИВ РНК по-високи 1000 копия/ml, преди това лекувани с нелфинавир, индинавир, саквинавиром или ритонавиром (изследване M98-957). В това рандомизирано проучване на пациентите са предписани лопинавир / ритонавир в една от двете дози в комбинация с ефавиренц и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.. Преди да започнете терапия в ЕС₅₀ (концентрация на лекарството, необходими за потискане на репликацията 50% Вирус) lopinavira относно 56 щамовете на вируса са били в 0.5-96 пъти по-високи от ЕС₅₀ за див тип вирус. Аз Н 55% (31/56) щамовете на вируса се определят от понижаване на чувствителността към лопинавир повече от в 4 пъти, докато средното намаление на чувствителността към лопинавир сред 31 деформация – аз н 27.9 пъти.

През 48 седмици след започване на терапия с лопинавир / ритонавир, ефавиренц и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, концентрацията на HIV РНК ≤400 копия / ml беше определена в 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациенти, при която първоначалната чувствителност към лопинавир е намалена с ≤10 пъти, 10-40 пъти и ≥40 пъти съответно. В тези групи концентрацията на ХИВ РНК е ≤50 копия / мл в 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) от пациентите.

Освен това, плазмената концентрация на ХИВ РНК е ≤400 копия / мл в 91% (21/23) пациенти, в които се съдържат оригиналните щамове на вируси 5 мутации, свързана с резистентност към протеазни инхибитори. АЗ Н 13 от 23 случаите на мутация са дефинирани в разпоредбите 82, 84 и / или 90. Концентрация на ХИВ РНК ≤400 копия / мл се наблюдава при 63% (17/27) пациенти, в който се съдържат оригиналните щамове на вируси 6 или повече мутации, вкл. в разпоредбите 82, 84 и 90.

Но, за идентифициране на мутации, свързана с резистентност към лопинавир, необходими са повече изследвания.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните проучвания на лопинавир в комбинация с ритонавир при здрави доброволци и при пациенти, заразени с ХИВ, не показват значителни разлики между двете групи.

Лопинавир се метаболизира почти напълно под действието на изоензимите на CYP3A. Ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир и причинява повишаване на концентрацията му в кръвната плазма.

При прилагането на лопинавир / доза ритонавир 400/100 мг 2 пъти / ден средно С_SS плазмен лопинавир при заразени с ХИВ пациенти в 15-20 пъти надвишава тези на ритонавир в доза 600 мг 2 пъти / ден.

ЕО₅₀ in vitro лопинавир приблизително 10 пъти по-ниска от ритонавир. По този начин, антивирусната активност на комбинацията от лопинавир и ритонавир се определя от лопинавир.

Абсорбция

При HIV-позитивни пациенти, лекувани с лопинавир / ритонавир в доза 400/100 m g 2 пъти / на ден с хранене по време 3 седмици, средната C_макс възлиза на 9,8 ± 3,7 µg / ml и се постига след приблизително 4 часа след прилагане.

Средна прагова концентрация (сутрин преди приема на следващата доза) в равновесно състояние, средно 7,1 ± 2,9 µg / ml, a C_мин – 5.5± 2,7 μg / ml.

AUC на лопинавир над 12 h средно 92,6 ± 36,7 µg / ml × h / ml. Абсолютната бионаличност на лопинавир в комбинация с ритонавир не е установена. При приеме лопинавира/ритонавира после еды (500 ккал, 25% мазнина) под формата на капсули или разтвор, концентрациите на лопинавир бяха сходни. При приеме раствора лопинавира/ритонавира натощак средние AUC и C_макс lopinavira бяха на 22% по-долу, отколкото прием на капсули.

Капсулите и разтворът на лопинавир / ритонавир са биоеквивалентни след хранене (храни с умерени мазнини). Еднократна доза лопинавир / ритонавир в доза 400/100 mg капсула с хранене с умерена мазнина (500-682 ккал, 23-25% калории, дължащи се на мазнини) придружен от повишаване на AUC и C_макс лопинавира в среднем на 48 и 23% съответно в сравнение с тези на празен стомах. Когато използвате разтвор на лопинавир / ритонавир за орално приложение, съответно увеличение на AUC и C_макс лопинавира составили 80 и 54%. Когато приемате лопинавир / ритонавир с мазни храни (872 ккал, 56% калории, дължащи се на мазнини) AUC и C_макс лопинавира се увеличава с 97 и 43% (капсули) и 130 и 56% (решение) в сравнение с тези, когато приемате лекарството на празен стомах.

За увеличаване на бионаличността и минимизиране на фармакокинетичната променливост, капсули и разтвор на лопинавир / ритонавир трябва да се приемат с храна.

С еднократна доза таблетки лопинавир / ритонавир в доза 400/100 mg с храна AUC и C_макс не се промени значително в сравнение с тези при приемане на лекарството на празен стомах. AUC се увеличава с таблетки с храни с умерена мазнина (500-682 ккал, 23-25% калории, дължащи се на мазнини) и високо съдържание на мазнини (872 ккал, 56% калории, дължащи се на мазнини) На 26.9% и 18.9% съответно в сравнение с гладно. ° С_макс се увеличава с 17.6% когато приемате таблетки с умерено мазни храни, високото съдържание на мазнини в храната не променя значително С_макс. Следователно таблетките лопинавир / ритонавир могат да се използват независимо от приема на храна.

Разпределение

При C_SS в плазмен лопинавир приблизително 98-99% се свързва с протеини. Лопинавир се свързва като алфа₁-киселина glikoproteinom (AAG), така и с албумина, но има по-висок афинитет към AAG. В състояние на стабилно равновесие свързването с протеините остава постоянно при концентрации, които се установяват в кръвта след прием на лекарството в доза 400/100 мг 2 пъти / ден, и не се различава при здрави доброволци и HIV-инфектирани.

Метаболизъм

Лопинавирът се подлага предимно на интензивен оксидативен метаболизъм, включващ цитохром Р450 система от хепатоцити почти изключително под въздействието на изоензима CYP3A4. Ритонавир е мощен инхибитор на CYP3A4 и пречи на метаболизма на лопинавир, което осигурява повишаване на концентрацията на лопинавир в кръвната плазма. В кръвната плазма, поне 13 окислителни метаболити на лопинавир. Главните метаболити, притежаващи антивирусна активност, са 4-хидрокси- и изомерни двойки на 4-хидроксиметаболит. След получаване на еднократна доза 400/100 мг лопинавира/ритонавира, маркирана ¹⁴С-лопинавиром, 89% плазмената радиоактивност се свързва с непроменено лекарство. Концентрацията на лопинавир преди приема на следващата доза намалява с времето и се стабилизира с времето 10-16 дни.

Дедукция

След еднократна доза лопинавир / ритонавир в доза 400/100 мг след 8 дни, около 10,4 ± 2,3% от приетата доза лопинавир се намира в урината и 82,6 ± 2,5% от приетата доза се намира в изпражненията, и непроменен лопинавир е съответно 2.2% и 19.8%. След многократна употреба по-малко, от 3% дози лопинавир се екскретират непроменени през бъбреците. Клирънсът на лопинавир при приложение е 5,98 ± 5,75 l / h.

Приложение 1 време / ден

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 веднъж на ден е изследван при пациенти, заразени с ХИВ, предварително не е получил ART. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 mg се предписва в комбинация с емтрицитабин в доза 200 mg и тенофовир DF в доза 300 мг. Всички използвани лекарства 1 време / ден. При прилагането на лопинавир / доза ритонавир 800/200 мг 1 веднъж на ден с хранене по време на 4 седмици C_макс лопинавир беше достигнат на около 6 h след прилагане и е средно 11,8 ± 3,7 µg / ml. Концентрация на прага в равновесие (преди да приемете сутрешната доза) средно 3,2 ± 2,1 µg / ml, a C_мин в интервала на дозиране – 1.7± 1.6 μg / ml. AUC на лопинавир през деня е средно 154,1 ± 61,4 µg × h / ml.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

По възраст, по пол и раса няма разлики във фармакокинетиката при възрастни пациенти. Фармакокинетика лопинавира у пациенти в напреднала възраст Не са проучвани.

Фармакокинетиката на разтвор на лопинавир / ритонавир за перорално приложение в доза 300/75 мг / м² 2 пъти / ден and 230/57.5 мг / м² 2 пъти / ден, изучавани в 53 деца на възраст 6 Месеци преди 12 години. При прилагането на наркотици в доза 230/57.5 мг / м² 2 пъти / дневно без невирапин и в доза 300/75 мг / м² 2 пъти / дневно с невирапин, плазмената концентрация на лопинавир е подобна на тази при възрастни пациенти, лекувани с лопинавир / ритонавир в доза 400/100 мг 2 пъти / ден (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 пъти / ден при деца не са оценявани.

Равновесен AUC, ° С_макс и С_мин лопинавир възлиза съответно на 72,6 ± 31,1 µg × h / ml, 8.2± 2,9 и 3,4 ± 2,1 µg / ml след прилагане на лопинавир / ритонавир в доза 230/57.5 мг / м² 2 пъти / ден без невирапин (п = 12), и след употреба на лекарството в доза 300/75 мг / м² 2 пъти / на ден с невирапин (п = 12) – 85/8± 36/9 mcg × h / ml, 10± 3.3 и 3.6 ± 3.5 μg / ml, съответно.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с бъбречна недостатъчност Не са проучвани. Но във връзка с, че бъбречният клирънс на лопинавир е незначителен, не трябва да очаквате намаляване на общия клирънс на лекарството при бъбречна недостатъчност.

Лопинавир се метаболизира и се екскретира предимно от черния дроб.. При многократна употреба на лопинавир / ритонавир в доза 400/100 мг 2 пъти / ден при пациенти, заразен с вируса на ХИВ и хепатит С, от лека до умерена нарушена функция на черния дроб забележимо увеличение на AUC и C_макс лопинавира на 30 и 20%, съответно, в сравнение с тези при HIV-инфектирани пациенти с нормална чернодробна функция. Свързването на лопинавир с плазмените протеини при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане е малко по-ниско, от пациентите от контролната група (99.09 и 99.31% съответно). Фармакокинетиката на лопинавир не е проучена при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Свидетелство

Синдром на придобита имунна недостатъчност (HIV инфекция), в комбинирана терапия:

- при възрастни и деца на възраст 3 и по-възрастни (таблети, капсули, перорален разтвор);

- при деца от 6 Месеци (перорален разтвор).

Режим на дозиране

Таблетките трябва да се приемат през устата, независимо от хранене: поглъщат цели, те не трябва да се дъвчат или да се чупят.

Капсулите и пероралният разтвор трябва да се приемат с храна.

Таблица на дозите от различни форми на лекарството Kaletra за възрастни

Аз Н деца с тегло ≥40 кг (или с площ на тялото >1.3 м²) Таблетките Kaletra се използват в доза 400/100 мг (2 раздел.) 2 пъти / ден. Аз Н деца с тегло ≤40 кг (или с площ на тялото <1.3 м²) се препоръчва използването на разтвор на Kaletra за перорално приложение.

Препоръчителната доза разтвор на Kaletra за перорално приложение е Деца на възраст от 6 Месеци преди 12 години с телесно тегло от 7 към 15 килограма е 12/3 мг / кг; с тегло от 15 към 40 килограма Препоръчителната доза е 10/2.5 мг / кг (еквивалентен 230/57.5 мг / м²). Максимална доза в деца с тегло ≥ 40 килограма не трябва да надвишава 400/100 мг (5 ml разтвор на Kaletra за орално приложение). Наркотикът е предписано 2 пъти / ден по време на хранене.

Таблица за изчисляване на дозата разтвор на Kaletra за орално приложение, в зависимост от телесното тегло на детето.

*дозата се избира, като се взема предвид съдържанието на лопинавир в разтвора на лопинавир / ритонавир (80/20 мг / мл).

**при деца над 12 години препоръките за дозировка са съобразени с тези при възрастни.

Употребата на лекарството Kaletra 1 пъти / ден при деца не е проучен.

Препоръки за дозиране на перорален разтвор Kaletra на базата на повърхността на тялото (м²)

Аз Н Деца на възраст от 6 Месеци преди 12 години препоръчителната доза разтвор на Kaletra за перорално приложение е 230/57.5 мг / м² 2 пъти / ден по време на хранене. Максималната доза – 400/100 мг 2 пъти / ден.

* площ на тялото (BSA) може да се изчисли по следната формула: ВSА (м²)= квадратен корен на (височина в cm x телесно тегло в kg / 3600).

За някои деца, получаване едновременно на невирапин или ефавиренц, може да изисква увеличаване на дозата до 300/75 мг / м². Дозата се измерва с помощта на калибрирана спринцовка. (дозатора).

Съпътстваща терапия

Аз Н Възрастен употреба на таблетки, капсули и Kaletra перорален разтвор в комбинация с омепразол и ранитидин не се нуждаят от корекция на дозата.

В комбинация с ефавиренц, невирапин, ампренавир, nelfinavir Kaletra таблетки могат да се използват в доза 400/100 мг (2 раздел.) 2 пъти / ден без коригиране на дозата.

Ако се очаква намаляване на чувствителността към лопинавир (въз основа на медицинска история или лабораторни данни), след това с едновременна употреба с ефавиренц или невирапин, увеличаване на дозата на лекарството до 533/133 мг (4 шапки. или 6.5 мл перорален разтвор).

При едновременна употреба с efavirenz, невирапин, ампренавир, нелфинавир Kaletra лекарство не трябва да се предписва 1 време / ден.

ако деца от 6 Месеци преди 12 години с тегло от 7 към 15 килограма очаква се понижаване на чувствителността към лопинавир (въз основа на медицинска история или лабораторни данни), след това с едновременна употреба с ефавиренц или невирапин, увеличаване на дозата на пероралния разтвор до 13/3.25 мг / кг 2 пъти / ден; с тегло от 15 към 45 килограма препоръчително увеличаване на дозата на лекарството до 11 / 2,75 mg / kg 2 пъти / ден; с телесно тегло ≥ 45 килограма максималната доза не трябва да надвишава 533/133 мг / кг 2 пъти / ден.

Таблица за изчисляване на дозата разтвор на Kaletra за перорално приложение в зависимост от телесното тегло при използване на лекарството в комбинация с ефвиренц или невирапин при деца.

*дозата се избира, като се взема предвид съдържанието на лопинавир в разтвора на лопинавир / ритонавир (80/20 мг / мл).

** при деца над 12 години препоръките за дозировка са съобразени с тези при възрастни.

Страничен ефект

Най-често при пациенти, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдава се лека до умерена диария.

Повече от 2% при възрастни пациенти са наблюдавани следните леки и сериозни странични ефекти.

От храносмилателната система: болка в корема, диария, дисфагия, диспепсия, метеоризъм, повръщане, гадене.

От централната и периферната нервна система: безсъние, главоболие, депресия, парестезии.

Сърдечно-съдова система: артериална хипертония, съдови нарушения.

Дихателната система: бронхит.

От страна на ендокринната система: мъжки хипогонадизъм, аменорея.

Метаболизъм: анорексия, отслабване.

От страна на опорно-двигателния апарат: миалгия.

От страна на репродуктивната система: намалено либидо.

Нарушения на кожата и подкожната мастна тъкан: липодистрофия, кожен обрив.

Друг: астения, треска, втрисане.

Странични ефекти, наблюдавани при по-малко от 2% възрастни пациенти (връзка с употребата на лекарството Kaletra не е установена).

От храносмилателната система: гастрит, гастроентерит, хеморагичен колит, запек, scatacratia, оригване, панкреатит, пародонтит, sialadenite, стоматит, сухота в устата, kholangit, холецистит, езофагит, ентерит, ентероколит, улцерозен стоматит, хепатит, хепатомегалия, мастни натрупвания в черния дроб, болезненост на черния дроб, жълтеница.

Дихателната система: задух, усилване на кашлицата, белодробен оток, ринит, синузит, фарингит, бронхиална астма.

От централната и периферната нервна система: виене на свят, дискинезии, удар, мигрена, нарушения във вкуса, смущения в мисловните процеси, амнезия, апатия, атаксия, нарушения на съня, невропатия, нервност, периферен неврит, сънливост, гърчове, треперене, емоционална лабилност, енцефалопатия, ažitaciâ, объркване, аларма, екстрапирамидни синдром, Парализа на Бел, Muscle хипертоничност.

Сърдечно-съдова система: phlebeurysm, васкулит, предсърдно мъждене, ортостатична хипотония, дълбока венозна тромбоза, tromboflebit, инфаркт на миокарда, сърцебиене; изолирани случаи – ʙradiaritmija.

От сетивата: замъглено зрение, отит, шум в ушите.

От страна на ендокринната система: хипотиреоидизъм, диабет, Синдром на Кушинг, гинекомастия, уголемяване на гърдите.

От отделителната система: nefrourolytyaz, нефрит.

От страна на опорно-двигателния апарат: артралгия, артроза, болка в гърба, остеонекроз, ставни промени, мускулна слабост.

Метаболизъм: Beri, Лактатната ацидоза, дехидратация, повишен апетит, наддаване на телесно тегло, прекалена пълнота.

От хематопоетичната система: анемия, левкопения, лимфаденопатия, неутропения.

От страна на репродуктивната система: патологична еякулация, импотентност.

Дерматологични реакции: акне, доброкачествено новообразувание на кожата, промени в структурата на ноктите, промени в цвета на кожата, улцерация на кожата, сърбеж, Изпотяване, макулопапулозен обрив, себорея, ксероза, фурункулоза, екзема, ексфолиативен дерматит, алопеция, стрии; изолирани случаи – еритема мултиформе, Синдром на Стивънс-Джонсън.

От лабораторните параметри: повишаване на глюкозата, общия холестерол, триглицериди, билирубин, плазмена пикочна киселина, повишена активност на AST, GOLD, GGT, амилаза, намаляване на неорганичния фосфор.

Друг: алергични реакции, физическо неразположение, болки в гърдите, zagrudinne болка, грипоподобни симптоми, подуване на лицето, общ и периферен оток, бактериална инфекция, вирусни инфекции, киста.

Профил на страничните ефекти в Деца на възраст от 6 Месеци преди 12 години е било подобно на това при възрастни. Най-често наблюдаван обрив, дисгеузия, повръщане и диария.

От лабораторните параметри: повишаване на общия билирубин, Е, GOLD, общия холестерол, амилаза, увеличаване или намаляване на натрий.

От хематопоетичната система: тромбоцитопения, неутропения.

Противопоказания

- тежка степен на чернодробна недостатъчност;

- едновременна употреба с астемизол, терфенадин, midazolamom, triazolamom, цизаприд, pimozidom, алкалоиди на моравото рогче (вкл. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilargometrin), ловастатин, симвастатин, Hypericum perforatum, рифампицин, вориконазол;

- Деца на възраст до 6 Месеци (за перорален разтвор);

- Деца на възраст до 3 години (за капсули и таблетки);

- свръхчувствителност към лопинавир, ритонавир и други компоненти на лекарството.

ОТ предпазливост лекарството трябва да се използва при вирусен хепатит В и С, цироза, лека до умерена чернодробна недостатъчност, повишени чернодробни ензими, хемофилия А и В, Дислипидемия (вкл. хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия), при пациенти в старческа възраст (старши 65 години).

Бременност и кърмене

Използване на лекарството по време на бременност е възможно само в случай,, когато очакваните ползи за майката надвишава потенциалния риск за плода.

Ако е необходимо, използвайте по време на кърмене трябва да се реши въпросът за прекратяване на кърменето.

Внимание

GCS

Системни кортикостероиди ефекти, включително синдром на Кушинг и гнета на кора napochechnikov, са описани при едновременната употреба на Kaletra с интраназално и инхалаторно флутиказон пропионат. Развитието на подобни симптоми при използване на Kaletra с други инхалаторни кортикостероиди, които се метаболизират подобни на flutikazonom, като будезонид, не може да бъде изтрит. Трябва да се наблюдава особено внимание, когато използвате Kaletra с инхалаторен или интраназален GCS. Препоръчително е да се обмисли назначаването на друг GCS, особено ако е необходимо дългосрочно лечение.

Пари, подобряване на еректилната функция

Трябва да се внимава специално при използване на силденафил, тадалафил или варденафил при пациенти, домакин Калетра, тъй като с едновременната употреба на тези лекарства е възможно значително увеличаване на тяхната концентрация в кръвната плазма и развитие на странични ефекти (вкл. хипотония, продължително ерекцията).

Нарушена чернодробна функция

Лопинавир / ритонавир се метаболизира главно в черния дроб. В тази връзка трябва да се внимава, когато се предписва това лекарство на пациенти с нарушена чернодробна функция.. Употребата на Kaletra не е проучена при пациенти със силно нарушена чернодробна функция.. Фармакокинетичните данни показват, че при ХИВ-позитивни пациенти с HCV инфекция и леко до умерено нарушена чернодробна функция, увеличаване на плазмената концентрация на лопинавир приблизително 30%, както и намаляване на свързването му с плазмените протеини. При наличие на хепатит В или С или значително повишаване на активността на аминотрансферазите преди лечението рискът от по-нататъшно увеличаване се увеличава. В клиничната практика случаите с нарушена функция на черния дроб, вкл. фатален. Обикновено се наблюдават при пациенти с прогресираща ХИВ инфекция и съпътстващ хроничен хепатит или цироза., лекувани с различни лекарства. Връзката на такива случаи с терапията с Kaletra не е установена. В такива ситуации е препоръчително по-често да се наблюдава активността на AST, ALT особено в първите месеци след приема на лекарството.

Захарен диабет / хипергликемия

В процеса на постмаркетингово наблюдение при заразени с ХИВ пациенти, лекувани с протеазни инхибитори, са докладвани случаи на развитие и декомпенсация на диабет и хипергликемия. В някои случаи е необходимо да се предписват инсулин или перорални хипогликемични средства (или да увеличат дозите си). Понякога се разви диабетна кетоацидоза. При някои пациенти хипергликемията персистира след прекратяване на протеазния инхибитор.. Тези случаи са докладвани на доброволна основа., следователно, не е възможно да се оцени тяхната честота и връзка с използването на протеазни инхибитори.

Панкреатитът

Пациентите, получи Kaletra, се наблюдава развитие на панкреатит, вкл. на фона на появата на тежка хипертриглицеридемия. Загинали случаи. Връзката на това нежелано явление с употребата на Kaletra не е установена, Въпреки това, значително увеличение на триглицеридите е рисков фактор за панкреатит. Пациентите с прогресираща ХИВ инфекция са изложени на повишен риск от хипертриглицеридемия и панкреатит., пациенти с анамнеза за панкреатит имат повишен риск от обостряне по време на лечение с Kaletra.

Съпротивление / кръстосано съпротивление

При изследване на протеазни инхибитори е регистрирана кръстосана резистентност с различна тежест. В момента ефектите на лопинавир / ритонавир върху ефективността на последващата терапия с други протеазни инхибитори се изследват..

хемофилия

При пациенти с хемофилия тип А и В са съобщени случаи на кървене с протеазни инхибитори., включително спонтанно образуване на подкожни хематоми и развитие на хемартроза. На някои пациенти са предписани допълнителни дози фактор VIII.. В повече от половината от случаите лечението с протеазни инхибитори продължава.. Причинна връзка или механизъм за развитието на такива нежелани събития при лечението на протеазни инхибитори не е установена.

Преразпределение на мазнините

На фона на АРТ се наблюдава преразпределение / натрупване на мазнини с отлагането й в централните части на тялото, в гърба, Врат, появата на “gorba buivola”, намаляване на мастните натрупвания по лицето и крайниците, уголемяване на гърдите и cushingoid. Механизмът и дългосрочните ефекти на тези нежелани събития са неизвестни.. Не е установена тяхната връзка с терапията.

Повишени нива на липидите

Лечението с Kaletra доведе до повишени концентрации на общия холестерол и триглицеридите. Преди да започнете лечението и редовно по време на терапията, трябва да се следи нивата на триглицеридите и холестерола.. При наличие на липидни нарушения е показана подходяща терапия..

Синдром за възстановяване на имунитета

Пациентите, получаване на комбинация ART, вкл. използване на лекарството Kaletra, наблюдава развитието на синдром на възстановяване на имунитета. На фона на възстановяване на имунната функция в началото на комбиниран АРТ е възможно обостряне на асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции (вкл. Mycobacterium авиум, Mycobacterium туберкулоза, Пневмоцистна, Цитомегаловирус), което може да изисква допълнително изследване и лечение.

Антимикобактериальные средства

Прилагането на рифампицин едновременно с Kaletra под формата на таблетки се придружава от дозозависимо намаляване на концентрацията на лопинавир в плазма в сравнение с употребата на Kaletra в стандартна доза 400/100 мг без рифампицина. Наблюдава се повишение на ALT и AST при Kaletra при по-високи дози в комбинация с рифампицин. При едновременна употреба с рифампицин, Kaletra трябва да се предписва в стандартна доза, поне, по време на 10 дни преди рифампицин, само след това е възможно по-нататъшно титриране на дозата Kaletra в посока на увеличаване. Необходимо е внимателно да се следи работата на черния дроб.

Остеонекроз

Известен, че много фактори играят роля в етиологията на остеонекрозата (вкл. прием на кортикостероиди, злоупотребата с алкохол, висок ИТМ, изразена имуносупресия). По-специално, съобщават случаи на остеонекроза при пациенти с прогресираща HIV инфекция и / или продължителна употреба на комбиниран АРТ. Ето защо такива пациенти трябва да бъдат посъветвани да се консултират с лекар, ако се появи болка, скованост в ставите и нарушена двигателна функция.

Номер възрастни пациенти 65 години е недостатъчен за оценка на възможните разлики в лечението с лопинвир / ритонавир в сравнение с тези при по-млади пациенти. Препоръчва се повишено внимание при използване на лопинавир / ритонавир при пациенти в напреднала възраст, предвид увеличената честота на намалената функция на черния дроб, бъбрек или сърце, съпътстващи заболявания и съпътстваща терапия.

Използвайте по педиатрия

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у деца под 6 Месеци не е зададено. HIV-инфектирани Деца на възраст от 6 Месеци преди 12 години профилът на клиничното проучване е подобен на този при възрастни. Употреба на лопинавир/ритонавир 1 пъти / ден не са изследвани при деца.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Не са провеждани проучвания за изследване на ефекта на лекарството Kaletra върху способността за шофиране на автомобил или работа с движещи се механизми.

Свръх доза

Клиничният опит на остро предозиране при хора понастоящем е ограничен..

Лечение: Събития, насочени към поддържане на жизнената подкрепа на организма, включително наблюдение на жизненоважните системи и наблюдение на клиничното състояние на пациента. Ако е необходимо, – стомашна промивка, прилагане на активен въглен. Диализа е неефективно (висока степен на свързване на протеини). Няма специфичен антидот.

Kaletra перорален разтвор съдържа 42.4% (обемни проценти) алкохол. Случайното приложение на разтвор при дете може да причини алкохолна интоксикация.

Лекарствени взаимодействия

Лопинавир / ритонавир in vitro и in vivo инхибира изофермента на CYP3A4 на цитохром Р450 система. Едновременната употреба на лекарството Kaletra и лекарства, метаболизира се от CYP3A изоензими (вкл. дихидропиридин антагонисти на калций, HMG-CoA редуктаза инхибитори, имуносупресори и силденафил) може да доведе до повишаване на техните плазмени концентрации и до увеличаване или удължаване на терапевтичния ефект и странични ефекти.

Рискът от значително увеличение на AUC (≥ 3 пъти) по време на лечението с лопинавир / ритонавир е най-висок при едновременната употреба на лекарства, активно се метаболизира под действието на изоензимите на CYP3A и се метаболизира по време на първото преминаване през черния дроб.

Лопинавир / ритонавир в терапевтични концентрации не инхибира CYP2D6 изоензимите, CYP2C9, CYP2C19, Cyp2е1 Isoenzymes, CYP2B6 и CYP1A2.

Лопинавир / ритонавир in vivo индуцира собствен метаболизъм и причинява увеличаване на биотрансформацията на някои лекарства, метаболизира се под действието на изоензимите под действието на изоензимите на системата на цитохром Р450 и чрез глюкурониране.

Лопинавир/ритонавир се метаболизира от CYP3A изоензими. Едновременната употреба на лопинавир / ритонавир с индуктори на този изоензим може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на лопинавир и неговия терапевтичен ефект. Други лекарства, инхибиторни изоензими на CYRZA, може да причини повишени плазмени концентрации на лопинавир, въпреки че тези промени не са наблюдавани при едновременната употреба на кетоконазол.

Нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI)

При едновременната употреба на ритонавир или употребата на лопинавир / ритонавир в комбинация със ставудин и ламивудин не се променя фармакокинетиката на лопинавир.

Препоръчва се диданозин да се приема на празен стомах.. В тази връзка диданозин може да се предписва заедно с лопинавир / ритонавир извън храненето.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, следователно е възможно да се намали концентрацията на зидовудин и абакавир, докато го използвате с Kaletra. Клиничното значение на възможно взаимодействие не е известно..

Лопинавир / ритонавир причинява повишаване на концентрациите на тенофовир. Механизмът за взаимодействие неизвестен. Пациентите, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, страничните ефекти на последния трябва да бъдат контролирани.

Когато се лекува с протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTI, бяха наблюдавани: Увеличете CPK дейност, mialgii, миозит, рядко – raʙdomioliz.

Non-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ)

При здрави доброволци, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, няма промяна във фармакокинетиката на лопинавир. При деца, заразени с ХИВ, се наблюдава намаляване на концентрацията на лопинавир при едновременната употреба на невирапин. Ефектът на невирапин при HIV-позитивни възрастни може да бъде подобен на този при деца, което може да доведе до намаляване на концентрацията на лопинавир. Клиничното значение на фармакокинетичното взаимодействие неизвестно. Лопинавир/ритонавир не трябва да се използва 1 веднъж на ден в комбинация с невирапин.

Увеличаване на дозата на лопинавир/ритонавир до 600/150 мг (3 раздел.) 2 пъти / дневно в комбинация с евафиренц води до повишаване на концентрацията на лопинавир в кръвната плазма с 36% и ритонавира от 56-92% в сравнение с дозирането лопинавир / доза ритонавир 400/100 мг 2 пъти / ден без евафиренца.

Евафиренц и невирапин могат да индуцират активността на CYP3A изоензима и, съответно, ниски концентрации на други протеазни инхибитори, когато се използва в комбинация с лопинавир / ритонавир. Не се препоръчва употребата на лопинавир / ритонавир 1 веднъж на ден в комбинация с евафиренц.

Делавирдин може да причини повишени плазмени концентрации на лопинавир.

Протеазни инхибитори

Лопинавир / ритонавир може да доведе до повишаване на концентрацията на ампренавир. При лечение с ампренавир в доза 750 мг 2 пъти / ден в комбинация с лопинавир / ритонавир има повишение на AUC и C_мин в сравнение с тези, когато използвате ампренавир в доза 1200 мг 2 пъти / ден, където С_макс не се променя съществено. Едновременната терапия с лопинавир / ритонавир и ампренавир причинява намаляване на концентрацията на лопинавир. Лопинавир/ритонавир не трябва да се използва 1 веднъж на ден в комбинация с ампренавир.

Комбинираната употреба на лопинавир / ритонавир и фосампренавир е придружена от намаляване на концентрациите на фосампренавир и лопинавир. Не са установени адекватни дози лекарства при комбинирана употреба (по отношение на безопасността и ефективността).

Лопинавир / ритонавир може да причини повишаване на концентрацията на индинавир (с комбинация от индинавир в доза 600 мг 2 пъти / на ден с лопинавир / ритонавир, отбелязано намаляване на С_макс и увеличете С_мин в сравнение с тези, когато използвате индинавир в доза 800 мг 3 пъти / ден, където AUC не се променя. При прилагането на лопинавир / доза ритонавир 400/100 мг 2 пъти / ден, може да се наложи намаляване на дозата индинавир. Лопинавир/ритонавир не трябва да се използва 1 веднъж на ден в комбинация с индинавир.

Лопинавир / ритонавир може да доведе до повишаване на концентрацията на нелфинавир и неговия метаболит M8. С едновременната употреба на нелфинавир в доза 1000 мг 2 пъти / на ден с лопинавир / ритонавир, отбелязано увеличение на_мин в сравнение с тези при лечение на нелфинавир в доза 1250 мг 2 пъти / ден, докато AUC и C_макс не се промени значително. Съчетанието на лопинавир / ритонавир с нелфинавир намалява концентрацията на лопинавир. Лопинавир/ритонавир не трябва да се използва 1 веднъж на ден в комбинация с нелфинавир.

Когато използвате нелфинавир, може да се наложи увеличаване на дозата лопинавир / ритонавир, особено в HIV-инфектирани пациенти, лекуват се с различни протеазни инхибитори или имат намалена чувствителност към лопинавир.

С едновременното използване на лопинавир / ритонавир, ритонавир в доза 100 мг 2 пъти / ден има повишение на AUC на лопинавир от 33% и С_мин На 64% в сравнение с тези при използване само лопинавир / доза ритонавир 400/100 мг (3 капачки.) 2 пъти / ден.

Лопинавир / ритонавир може да доведе до повишаване на концентрацията на саквинавир. При прилагане в доза саквинавир 800 мг 2 пъти / на ден с лопинавир / ритонавир се наблюдава повишаване на AUC, ° С_макс и С_мин в сравнение с тези, когато използвате саквинавир в доза 1200 мг 3 пъти / ден. При прилагането на лопинавир / доза ритонавир 400/100 мг 2 пъти / ден, може да се наложи намаляване на дозата на саквинавир. Използването на лопинавир / ритонавир в комбинация със саквинавир 1 веднъж на ден не се изучава.

С едновременната употреба на типранавир в доза 500 мг 2 пъти / дневно с доза ритонавир 200 мг 2 пъти / ден и лопинавир / ритонавир в доза 400/100 мг 2 пъти / ден има намаление на AUC и C_мин На 47% и 70% съответно. Едновременната употреба на лопинавир / ритонавир и типранавир с ниска доза ритонавир не се препоръчва.

Антиаритмични

Концентрациите на амиодарон, бепридил, лидокаин и хинидин могат да се повишат, когато се прилагат едновременно с лопинавир / ритонавир. Трябва да се внимава при комбиниране на лекарството Kaletra с горните лекарства и, възможно, контролират плазмените си концентрации.

При едновременна употреба с ритонавир в доза 300 мг всеки 12 h значително повишена концентрация на дигоксин. Трябва да се внимава, когато се използва комбинация от Kaletra с дигоксин., и също така контролират концентрацията на дигоксин в серума.

Лекарства, QT удлиняющие интервал

Концентрациите фенирамин, xinidina, еритромицин и кларитромицин може да се увеличи, последвано удължаване и развитие на нежелани реакции на сърдечно-съдовата система QT докато използването на лопинавир / ритонавир. Препоръчва се предпазливостта да се използва лекарството Kaletra в комбинация с лекарства, разширение QT интервал.

Антинеопластични средства

Докато използването на ритонавир / лопинавир може да повиши плазмените концентрации на винкристин и винбластин последвано от потенциално повишаване на честотата на нежеланите реакции, са характерни за тези лекарства.

Antykoahulyantы

Лопинавир / ритонавир може да доведе до намаляване на концентрацията на варфарин. Препоръчва се да се контролира международното нормализирано отношение (INR).

Антидепресанти

Комбинацията от ритонавир и тразодон може да доведе до повишаване на концентрацията на тразодон и развитие на странични ефекти (вкл. гадене, виене на свят, хипотония, припадък). Едновременно с изоензимен инхибитор на CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон трябва да се използва с повишено внимание, може би, намаляване на дозата.

Антиконвулсанти

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцират изоензим на CYP3A и могат да причинят намаляване на концентрацията на лопинавир. Лопинавир/ритонавир не трябва да се използва 1 пъти / ден в комбинация с горните лекарства. Едновременната употреба на фенитоин и лопинавир / ритонавир може да бъде придружена от умерено понижение на С_SS фенитоина. Плазмената концентрация на фенитоин трябва да се проследява при комбинирано лечение с лопинавир / ритонавир.

Противогъбични агенти

Серумните концентрации на итраконазол и кетоконазол могат да се повишат, докато използвате лопинавир / ритонавир. Използвайте итраконазол и кетоконазол във високи дози (>200 мг / ден) в комбинация с лопинавир / ритонавир не се препоръчва.

Доза на ритонавир 400 мг всеки 12 h предизвика намаляване на равновесната AUC на вориконазол средно с 39%. Едновременната употреба на вориконазол с лекарството Kaletra не се препоръчва.

Антибактериални

Лопинавир / ритонавир може да причини умерено повишаване на AUC на кларитромицин. При пациенти с увредена бъбречна или чернодробна функция е препоръчително да се намали дозата кларитромицин, докато се използва лопинавир / ритонавир.

Антимикобактериальные средства

С едновременната употреба на рифабутин и лопинавир / ритонавир по време на 10 дни C_макс и AUC рифабутина (самото лекарство и активният метаболит на 25-О-деацетил) възход 3.5 и 5.7 пъти, съответно,. Въз основа на тези данни при лечението с лопинавир / ритонавир се намалява дозата на рифабутин чрез 75% (т.е. към 150 mg на ден или 3 пъти седмично). Може да се наложи допълнително намаляване на дозата рифабутин..

Като се има предвид значителното намаляване на концентрациите на лопинавир, докато употребата на рифампицин, Рифампицин не трябва да се прилага в комбинация с Kaletra. Такава комбинация може да доведе до влошаване на вирусологичния отговор и потенциалното развитие на резистентност към лопинавир / ритонавир, цялата класа на протеазни инхибитори или други антиретровирусни лекарства.

Антипаразитарные средства

При лечението с лопинавир / ритонавир е възможно намаляване на терапевтичната концентрация на атовакван. Може да се наложи повишена концентрация на последния..

GCS

Дексаметазон може да причини повишаване на активността на изоензима CYP3A и намаляване на концентрацията на лопинавир.

Комбинацията с лопинавир / ритонавир може да доведе до повишаване на концентрацията на флутиказон и намаляване на серумната концентрация на кортизол.

Дихидропиридинови калциеви антагонисти

Серумни концентрации на фелодипин, нифедипин и никардипин могат да се повишат, когато се използват едновременно с лопинавир / ритонавир.

Пари, подобряване на еректилната функция

Пари, подобряване на еректилната функция, трябва да се използва при често наблюдение на страничните ефекти и в намалени дози: силденафил – 25 мг всеки 48 не; тадалафил – Не >10 мг всеки 72 не; варденафил – Не >2.5 мг всеки 72 не.

HMG-CoA редуктаза инхибитори

Лопинавир / ритонавир може да причини значително повишаване на плазмените концентрации на HMG-CoA редуктаза, метаболизира се от изоензим CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Комбинацията от лопинавир/ритонавир със статини не се препоръчва, тъй като увеличаване на концентрациите на статини може да доведе до развитие на миопатия, вкл. рабдомиолиза.

Метаболизмът на аторвастатин е по-малко зависим от изоензима CYP3A. При едновременната употреба на аторвастатин с лопинавир / ритонавир се наблюдава повишаване на С_макс и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 пъти, съответно,. Аторвастатин трябва да се използва в минимални дози в комбинация с лопинавир / ритонавир..

Не е установено клинично значимо взаимодействие на лопинавир / ритонавир с правастатин. Метаболизмът на правастатин и флувастатин не зависи от CYP3A изоензимите, следователно, те не трябва да взаимодействат с лопинавир / ритонавир. Ако по време на лечение с Kaletra е показано лечение с HMG-CoA редуктаза, препоръчва се правастатин или флувастатин.

Имуносупресивна

Концентрации на циклоспорин, такролимус и сиролимус могат да се увеличат, докато се използват с лопинавир / ритонавир. Препоръчва се по-често проследяване на плазмените имуносупресори., докато стабилизират нивата им в кръвта.

метадон

Лопинавир / ритонавир причинява намаляване на плазмената метадонова концентрация. Препоръчва се контрол на плазмения метадон.

Перорални контрацептиви и пластири

Като се има предвид възможността за намаляване на концентрацията на етинил естрадиол в плазмата при едновременно използване на лопинавир / ритонавир с перорални контрацептиви или пластири, съдържащи естрогени, подходящи други или допълнителни контрацептивни мерки.

Не се очаква клинично значимо взаимодействие

Проучванията не разкриват клинично значимо взаимодействие на лопинавир / ритонавир с дезипрамин, омепразолом и ранитидином.

Въз основа на метаболитната информация не се очаква клинично значимо взаимодействие с флувастатин, dapsonom, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицин или флуконазол при пациенти с нормална чернодробна или бъбречна функция.

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Капсулите и пероралният разтвор трябва да се съхраняват на място, недостъпно за деца, при температура от 2 ° до 8 ° С. (в хладилник). Срок на годност - 2 година.

Извън хладилника лекарството може да се съхранява при температура, която не надвишава 25 ° C 42 д (6 седмици), след това остатъкът трябва да бъде унищожен. Препоръчва се да се напише датата върху флакона за перорален разтвор., когато лекарството беше извадено от хладилника.

Таблетките Kaletra трябва да се съхраняват на място, недостъпно за деца, при температура, която не надвишава 25 ° C. Срок на годност - 2 година.