Vardenafil

Код АТХ:
G04BE09

Селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).

Варденафила гидрохлорид — почти бесцветное твердое вещество с молекулярной массой 579,1; nesposobnost da se rastvori u vodi 0,11 mg/ml.

Фармаколошко дејство.
Улучшающее эректильную функцию.

Апликација.

Преосетљивост; одновременный прием нитратов или других ЛС, являющихся донаторами оксида азота (ингибиторы ФДЭ5 могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов; соответствующий временной интервал между приемом варденафила и последующим приемом нитратов или донаторов оксида азота не определен) (видети. «Фармакология» — Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами); комбинация с альфа-адреноблокаторами (возможно развитие гипотензии).

Варденафил не показан для применения у женщин, deca i novorođenčadi.

За период проведения контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний во всем мире варденафила гидрохлорид принимали свыше 4430 мужчин в возрасте 18–89 лет (просечне старости 56 године) различной расовой и этнической принадлежности. Готово 2200 пациентов принимали ЛС в течение 6 meseci ili više, 880 пациентов — по крайней мере 1 godine. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях доля пациентов, прекративших прием варденафила из-за возникновения побочных эффектов, iznosio je 3,4% moћe uporediti sa na 1,1% для плацебо.

При приеме варденафила гидрохлорида в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях (с фиксированной дозой и с использованием диапазона доз) были отмечены следующие побочные эффекты (видети. табела). В таблице представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших варденафил в дозах 5, 10 или 20 мг (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 2% пациентов и превышающие по частоте плацебо). В исследованиях с использованием диапазона доз все пациенты сначала получали 10 мг варденафила, в дальнейшем доза была снижена до 5 мг или повышена до 20 мг в зависимости от переносимости и эффективности.

Nuspojave, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях

Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о дозозависимом характере частоты некоторых побочных эффектов (главобоља, зајапурено лице, диспепсија, мучнина, rhinitis) при приеме доз 5, 10 или 20 мг варденафила.

В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые (<2%) случаи неблагоприятных эффектов (связь с приемом варденафила не установлена).

Telo u celini: анафилактицхеские реакције (укључујући едем ларинкса), umor, отицање лица, бол.

Кардио-васкуларни систем: ангина, стетхалгиа, артериальная гипертензия/гипотензия, исхемија миокарда, инфаркт миокарда, Otkucaji srca, ortostatical gipotenzia, sincopale stanje, тахикардија.

Из дигестивног тракта: bol u trbuhu, изменение функциональных печеночных проб, дијареја, сува уста, дисфагија, esophagitis, gastritis, zasecanja refluks, повышение уровня гамма-глутамил транспептидазы, повраћање.

Uredu.nema: artralgia, bol u vratu, mialgia, бол у леђима.

Фром тхе нервног система: гипестезииа, Nesanica, парестезија, мамурлук, вртоглавица.

Respiratorni sistem: диспнеја, krvarenje iz nosa, Farangitis.

Sa kožom: реакции фоточувствительности, осип, свраб, Свеатинг.

Од поглед органа: замагљен вид, zamagljen vid, изменение цветоразличения, коњунктивитис (hyperemia od konjuktive), слабое зрение, bol u očima, Glaukom, fotofobia.

Са урогениталног система: поремећај ејакулације, na prijapizam (включая пролонгированную или болезненную эрекцию).

Inhibitore zitohroma P450. Циметидине (400 мг 2 једном дневно) не оказывал влияния на биодоступность (АУЦ) i (C)_{максимум} варденафила при одновременном приеме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.

Еритромицин (500 мг 3 једном дневно) вызывал 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение C_{максимум} варденафила при приеме 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 5 мг в течение 24-часового периода при комбинации с эритромицином (видети. «Способ применения и дозы»).

Кетоконазол (200 мг 1 једном дневно) вызывал 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение C_{максимум} варденафила при совместном приеме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Не следует превышать дозу варденафила в 5 мг при использовании в комбинации с ежедневным приемом 200 мг кетоконазола. Поскольку более высокие дозы кетоконазола (400 mg dnevno) могут приводить к большему повышению C_{максимум} i AUC, не следует превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с кетоконазолом в дозе 400 mg dnevno (видети. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Indinavir (800 мг 3 једном дневно) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличению AUC, 7-кратному увеличению C_{максимум} и 2-кратному увеличению Т_1/2 варденафила. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с индинавиром (видети. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Ritonavir (600 мг 2 једном дневно) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышению AUC и 13-кратному повышению C_{максимум} варденафила. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафила ритонавиром — мощным ингибитором CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9. Ритонавир значимо пролонгирует Т_1/2 варденафила до 26 не. Поэтому рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 72-часового периода при использовании в комбинации с ритонавиром (видети. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Другие ЛС. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между варденафилом и такими ЛС, как глибенкламид, варфарин (варденафил не оказывал эффекта на ПВ и другие фармакодинамические параметры варфарина), Digoksin, Маалокс, ranitidine.

Исследования in vitro. Варденафил и его метаболиты не оказывают эффекта на CYP1A2, CYP2A6 и CYP2E1 ((K)_(I)>100 MKM). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к CYP2C8, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, ЦИП2Д6, ЦИП3А4, но значения K_(I) сильно превышают концентрации варденафила в плазме после приема ЛС. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила — М1 — по отношению к CYP3A4: (K)_(I)=1,4 мкМ, у 20 раз превышает C_{максимум} М1 после приема 80 мг варденафила.

Исследования in vivo. Нитрати. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличивает ЧСС при приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов с ИБС не оценивалось, и сопутствующее использование варденафила и нитратов противопоказано (видети. "Контраиндикације", «Фармакология» — Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами).

Nemamo ga viљe. Vardenafil 20 мг при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 једном дневно) не оказывал влияния на относительную биодоступность (АУЦ) i (C)_{максимум} nifedipina, который метаболизируется посредством CYP3A4. При совместном приеме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила. Kod pacijenata sa arterijsku hipertenziju, контролируемой нифедипином, доза варденафила 20 мг вызывала дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на 6/5 мм Хг. Чланак. u odnosu na placebo.

Алфа блокатори. Варденафил в дозе 10 или 20 мг, принимаемый здоровыми добровольцами одновременно или спустя 6 х након ординирања 10 мг теразозина, вызывал развитие значимой гипотензии у достаточного числа субъектов. При одновременном приеме 10 мг варденафила и 10 мг теразозина у 6 од 8 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм Хг. Чланак. При одновременном приеме 20 мг варденафила и 10 мг теразозина у 2 од 9 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм Хг. Чланак. Когда варденафил принимали отдельно от теразозина (10 мг) u intervalima 6 не, у 7 од 28 glumci, primanje 20 мг варденафила, наблюдалось снижение сАД в положении «стоя» — ниже 85 мм Хг. Чланак. В похожем исследовании с тамсулозином у здоровых добровольцев (у 1 од 24 glumci), primanje 20 мг варденафила и 0,4 мг тамсулозина отдельно через 6 не, сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм Хг. Чланак.

У 2 од 16 glumci, получавших одновременно с варденафилом (10 мг) тамсулозин (0,4 мг), сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм Хг. Чланак. Безопасность совместного применения меньших доз варденафила с альфа-адреноблокаторами не оценивалась. Основываясь на этих данных, pacijenti, находящимся на лечении альфа-адреноблокаторами, не следует использовать варденафил (видети. "Контраиндикације").

Ритонавир и индинавир. Уз заједнички пријем 5 мг варденафила и 600 mg ritonavir 2 раза в день C_{максимум} и AUC ритонавира были снижены примерно на 20%. Уз заједнички пријем 10 мг варденафила и 800 мг индинавира 3 раза в день C_{максимум} и AUC индинавира были уменьшены на 40 и 30% односно.

Алкохол. При одновременном приеме с алкоголем (0,5 г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 КГ) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5 г / кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.

Neљto. Vardenafil (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 tablete 81 мг).

Другие взаимодействия. Варденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (концентрации глюкозы и инсулина) i Vorfarin (ПВ и другие фармакодинамические параметры).

Предозирати.

Симптоми: в исследованиях на 8 здоровых добровольцах при однократном приеме до 120 мг у большинства из них отмечались обратимая боль в пояснице/миалгия и/или нарушение зрения.

Лечење: podrљka terapija. Не ожидается, что диализ окажется эффективным вследствие увеличения клиренса, тк. варденафил характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится в значимых количествах с мочой.

Инвардс, bez obzira na obrok, Početna doza je 10 мг за 25–60 мин до полового акта; можно принимать также от 25 мин до 4–5 ч перед сексуальным контактом. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 20 mg ili svedena na 5 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 једном дневно. Для достижения эффективности необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции. Максимална дневна доза 20 мг.

В пожилом возрасте (виши 65 године) Početna doza 5 мг. У пациентов с незначительным нарушением функции печени изменения режима дозирования не требуется; при умеренной печеночной недостаточности начальная доза — 5 мг / дан, в дальнейшем доза может быть увеличена максимально до 10 мг. При незначительно и умеренно выраженной почечной недостаточности коррекции режима дозирования не требуется.

При сопутствующей терапии некоторыми ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, itraconazole, ritonavir, индинавира сульфат, erythromycin) может понадобиться корректировка дозы (видети. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

Поскольку сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением препарата необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, укљ. с использованием варденафила, по правилу, проводить не следует.

При обструкции левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) To bi trebalo da podnosimo na umu, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ5.

Влияние на АД. Варденафил имеет свойства системного вазодилататора, что требует тщательной оценки при назначении его пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (видети. «Фармакология» — Влияние на АД).

Информация о безопасности долгосрочного одновременного применения варденафила с ингибиторами ВИЧ-протеазы отсутствует. При одновременном использовании с ритонавиром или индинавиром существенно повышается концентрация варденафила в плазме. Для снижения возможности появления побочных эффектов в этом случае не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг. Поскольку ритонавир пролонгирует Т_1/2 варденафила (в 5–6 раз), при совместном использовании не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг в течение 72-часового периода. Пацијенти, принимающие индинавир, кетоконазол 400 мг ежедневно или итраконазол 400 мг ежедневно не должны превышать дозу варденафила 2,5 мг 1 једном дневно. Пацијенти, принимающие кетоконазол или итраконазол в дозе 200 мг или эритромицин ежедневно не должны превышать однократную дозу варденафила 5 мг в течение 24-часового периода (видети. "Интеракција").

Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, nastavljajući više 4 не, и приапизма (болна ерекција, длящаяся более 6 не) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 не, пациенту следует немедленно обратиться к врачу. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимому повреждению тканей полового члена и долговременной потере потенции.

Группы пациентов, которые не были включены в клинические испытания

Нет контролируемых клинических данных об эффективности и безопасности варденафила у пациентов, имеющих следующие заболевания (использование не рекомендуется до получения дальнейшей информации):

– нестабилна ангина; arterijska Hipotenzija (сАД в покое <90 мм Хг. Чл.); nekontrolisana arterijsku hipertenziju (PAKAO >170/110 мм Хг. Чл.); недавно перенесенный инсульт, угрожающая жизни аритмия или инфаркт миокарда (u prošlosti 6 Месеци); ozbiljna infarkta;

– заболевание почек в терминальной стадии, требующее проведения гемодиализа;

– наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая пигментный ретинит.

Диагностика эректильной дисфункции должна включать выявление возможных причин, лежащих в ее основе и оценку состояния больного с целью выбора адекватных методов лечения. Перед назначением варденафила необходимо обратить внимание на следующее:

Дисфункција јетре. Поскольку у добровольцев с нарушением функции печени средней степени (Child-Pugh B) Posle preuzimanja 10 мг варденафила C_{максимум} и AUC были повышены на 130 и 160% односно, в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы (видети. «Фармакология» — Снижение функции печени), начальная рекомендуемая доза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени составляет 5 мг и может быть увеличена до максимальной — 10 мг (видети. «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).

Врожденная или приобретенная пролонгация интервала QT. В исследовании влияния варденафила на интервал QT у 59 здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг) и активный контроль — моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QT_(c). Это наблюдение следует учитывать при назначении варденафила. Пациентам с врожденным удлинением интервала QT и пациентам, получающим антиаритмики класса IA (например хинидин, procainamide) или ИИИ класа (например амиодарон, sodolol), следует избегать приема варденафила.

Kršenje funkcije bubrega. У пациентов с умеренным (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелым (CL kreatinin <30 мл / мин) нарушением функции почек AUC варденафила увеличивалась на 20–30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе с нормальной функцией почек (CL kreatinin >80 мл / мин) (видети. «Фармакология» — Снижение функции почек). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа.

Заједничка. Варденафил в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил не применяли у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо оценить соотношение польза/риск.

Лечение эректильной дисфункции должно проводиться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз, Je Peyronie bolest) или у пациентов с предрасположенностью к приапизму (срп анемија клетоцхнаиа, multiplog mijeloma, leukemija).

Безопасность и эффективность варденафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции, nije studirao., поэтому одновременный прием не рекомендуется.

Применение у пациентов пожилого возраста. В Фазу 3 клинических исследований варденафила было включено более 800 старијих пацијената. Не было отмечено различий в безопасности и эффективности варденафила (5, 10 или 20 мг) между пожилыми и молодыми пациентами. Однако в связи с повышением концентрации варденафила у пожилых мужчин (видети. «Фармакология» — Пожилой возраст), начальная доза для пациентов старше 65 године - 5 мг.

Кооперација