PROHRAF

活性物質: 他克莫司
當ATH: L04AD02
CCF: 免疫抑制藥物
ICD-10編碼 (證詞): Z94
當CSF: 14.02
生產廠家: 安斯泰來製藥歐洲B.V. (荷蘭)

製藥 FORM, 組成和包裝

膠囊 硬明膠, 大小5, 膠囊的主體和蓋子是不透明的, 淺黃色，帶紅色套印 “0,5 毫克” – 在蓋子上和 “[F]607” – 在身體上; 膠囊的內容 – 白色粉末.

輔料: 羥丙基, 羧甲基纖維素鈉, 乳糖, 硬脂酸鎂.

膠囊成分: 二氧化鈦, 氧化鐵黃, 淨化水, 明膠.

10 個人計算機. – 水泡 (5) – 鋁箔袋 (1), 含 1 克矽膠 – 紙板包裝.

膠囊 硬明膠, 大小5, 膠囊的主體和蓋子是不透明的, 白色帶紅色套印 “1 毫克” – 在蓋子上和 “[F]617” – 在身體上; 膠囊的內容 – 白色粉末.

輔料: 羥丙基, 羧甲基纖維素鈉, 乳糖, 硬脂酸鎂.

膠囊成分: 二氧化鈦, 淨化水, 明膠.

10 個人計算機. – 水泡 (5) – 鋁箔袋 (1), 含 1 克矽膠 – 紙板包裝.

膠囊 硬明膠, 尺寸 # 4, 膠囊的主體和蓋子是不透明的, 灰紅色，帶白色疊印 “5 毫克” – 在蓋子上和 “[F]657” – 在身體上; 膠囊的內容 – 白色粉末.

輔料: 羥丙基, 羧甲基纖維素鈉, 乳糖, 硬脂酸鎂.

膠囊成分: 二氧化鈦, 氧化鐵紅, 淨化水, 明膠.

10 個人計算機. – 水泡 (5) – 鋁箔袋 (1), 含 1 克矽膠 – 紙板包裝.

用於製備靜脈給藥溶液的濃縮物 作為一個明確的, 無色溶液.

輔料: 聚氧乙烯氫化蓖麻油 (HСО-60) – 200 毫克, 無水酒精 – 638 毫克.

1 毫升 – 玻璃安瓿容量 2 毫升 (10) – 包裝塑料安定 (1) – 紙板包裝.

藥理作用

免疫抑製劑. 在分子水平上，他克莫司的作用是通過與胞質蛋白結合介導的 (FKBP 12), 負責藥物在細胞內的積累. FCBP 12-他克莫司複合物特異性地競爭性地結合鈣調神經磷酸酶並抑制它, 導致 T 細胞信號轉導途徑的鈣依賴性抑制, 預防, 從而, 一組離散的淋巴因子基因的轉錄.

抑制細胞毒性淋巴細胞的形成, 導致移植排斥反應的因素, 減少 T 細胞活化, B細胞增殖, T輔助依賴, 以及淋巴因子的形成 (例如白細胞介素-2, -3 和γ-干擾素), interleukin-2 受體的表達.

藥代動力學

吸收

口服給藥後，他克莫司從胃腸道吸收。; 主要 – 在上部.

C_最大 血液中他克莫司的濃度大約在 1-3 沒有. 在某些患者中，藥物會在很長一段時間內持續吸收, 實現相對平坦的吸收曲線. 吸收參數的平均值列於表中.

口服給藥劑量為 0.30 mg/kg/天，在大多數肝移植患者中，平衡狀態在 3 天.

病情穩定的肝移植患者接受中等脂肪膳食後，生物利用度隨著劑量的增加而降低, AUC 也有所下降 (27%), C_最大 (50%) 並增加T_最大 (173%) 全血中. 當藥物與食物同時使用時，吸收速度和程度降低. 膽汁分泌不影響吸收.

AUC與C值有很強的相關性_SS^分 達到平衡後的全血, 在這方面，監測C_分 全血中的濃度可用於充分評估藥物的全身作用.

分配

靜脈給藥後他克莫司的分佈是雙相的.

在體循環中，他克莫司與紅細胞顯著結合. 全血中的濃度與血漿中的濃度之比約為 20:1. 血漿中的藥物主要是 (>98.8%) 它結合蛋白, 主要, 含血清白蛋白和α₁-酸性糖蛋白.

他克莫司在體內廣泛分佈. 在Равновесный_D (基於血漿濃度) 大約 1300 升 (健康志願者). 基於全血平均值的相應數字 47.6 升.

代謝

使用體外模型， 8 代謝產物, 其中只有一種代謝物具有顯著的免疫抑制活性.

他克莫司主要由同工酶 CYP3A4 代謝.

扣除

他克莫司是一種清除率低的藥物. 在健康志願者中，平均總清除率, 通過全血中的藥物濃度評估, 是 2.25 L /. 在接受肝腎移植的成年患者中，該參數的值為 4.1 l/小時和 6.7 l/小時分別. 在接受肝移植的兒童中，總清除率約為 2 倍, 比成年肝移植患者.

Ť_1/2 他克莫司是長效且可變的. 在健康志願者中，平均 T 值_1/2 全血大約是 43 沒有. 在成人和兒童肝移植患者中_1/2 均線 11.7 和h 12.4 分別為H，, 和....相比 15.6 成人腎移植患者的 h.

主要是寫在膽汁. 靜脈注射和口服他克莫司後, 同位素標記 ¹⁴FROM, 大部分放射性標記藥物通過糞便排出; 大約 2% – 尿; 同時，以原形排出體外的量較少 1%, 這表明, 他克莫司在體內幾乎完全代謝.

證詞

— 肝同種異體移植排斥反應的預防和治療, 腎臟和心臟, 包括. 對標準免疫抑制治療方案有抵抗力.

給藥方案

該藥物可以口服, 和/中.

如果需要的話, 膠囊內容物可溶於水並通過鼻胃管給藥.

藥物的劑量方案必鬚根據患者的個體需要進行調整。, 考慮患者血液中藥物濃度的監測結果.

在 口服給藥 建議將藥物的每日口服劑量分為兩次劑量 (例如：, 在早上和晚上). 膠囊從泡罩包裝中取出後應立即服用。, 有一些液體 (最好是水). 為了達到最大程度的吸收，膠囊應空腹服用。 (禁食) 或者至少對於 1 之前或小時 2-3 餐後2h. 食物對腎移植患者的藥物吸收沒有顯著影響.

在 在導言中 靜脈輸注濃縮液必須用適當的稀釋劑稀釋後使用. 濃縮液不應在未稀釋的情況下服用。: 它需要稀釋 5% 玻璃中的葡萄糖溶液或鹽溶液, 聚乙烯或聚丙烯瓶. 不應使用小瓶和輸液器, 含有聚氯乙烯. 只能使用透明無色的溶液.

不建議注射藥物.

輸注成品溶液濃度應在 0.004-0.100 毫克/毫升; 和輸液總體積, 輸入為 24 沒有, 應在以下範圍內波動 20-500 毫升.

打開的安瓿中未使用的輸注濃縮液或未使用的重構溶液應立即丟棄。, 以避免污染 (污染).

烤移植

至 進行初級免疫抑制 在 成人 口服治療應以 0.10–0.20 mg/kg/天的劑量開始, 將此劑量分成兩劑 (例如：, 在早上和晚上). 大約應在以下時間開始使用該藥物： 12 操作完成後h.

如果患者的病情不允許口服藥物, 靜脈注射治療應以基於以下劑量的劑量開始： 0.01-0.05 mg/kg/天，24小時靜脈輸注.

至 進行初級免疫抑制 在 孩子們 口服治療藥物的初始劑量是 0.30 毫克/千克/天 2 入場 (例如：, 在早上和晚上). 如果患者的臨床狀況不允許他口服藥物, 靜脈注射治療應從一定劑量開始 0.05 mg/kg/天，24小時靜脈輸注.

在 進行維持治療 在 成人和兒童 藥物Prograf的劑量^® 通常會減少. 在某些情況下，可能會停用其他伴隨的免疫抑製藥物, 離開普羅格拉夫^® 作為基本單一療法. 移植後患者病情的改善可能會改變他克莫司的藥代動力學，並需要調整藥物劑量。.

為了達到相似的藥物血液濃度，兒童通常需要劑量 (根據身體的重量) 在 1.5-2 倍, 比成人劑量.

至 排斥反應的治療 在 成人和兒童 有必要使用Prograf藥物^® 較高劑量 與皮質類固醇和短期單克隆抗體/多克隆抗體的額外治療相結合. 如果出現中毒跡象，可能需要減少普樂可複的劑量。^®.

腎移植

至 進行初級免疫抑制 在 成人 口服治療的起始劑量是 0.30 毫克/公斤/天 2 入場 (例如：, 在早上和晚上). 藥物治療應在大約 24 操作完成後h.

病人, 接受抗體誘導治療, 建議以一定劑量開始口服藥物 0.20 毫克/千克/天, 的razdelennoy 2 入場 (例如：, 在早上和晚上).

如果患者的病情不允許口服藥物, 靜脈注射治療應從一定劑量開始 0.05-0.10 毫克/千克/天, 24 小時靜脈輸注給藥.

至 進行初級免疫抑制 在 孩子們 手術前，按劑量口服藥物 0.15 毫克/千克/天. 手術後，靜脈注射該藥物的劑量應為 0.075-0.100 mg/kg/天，作為輸注 24 沒有, 直到患者可以轉為口服藥物. 此後，需要以初始劑量進行口服治療 0.30 毫克/千克/天, 除以 2 入場.

在 進行維持治療 在 成人和兒童 藥物Prograf的劑量^® 通常會減少. 在某些情況下，可能會停止伴隨的免疫抑制治療, 離開普羅格拉夫^® 作為基本單一療法. 移植後患者病情的改善可能會改變他克莫司的藥代動力學，並需要調整藥物劑量。.

藥物劑量的原則應基於對每個患者的排斥過程和藥物耐受性的臨床評估結果. 如果排斥反應的臨床症狀明顯, 有必要考慮改變免疫抑制治療方案.

為了達到相似的藥物血液濃度，兒童通常需要劑量 (根據身體的重量) 在 1.5-2 倍, 比成人.

至 排斥反應的治療 成人和兒童 普樂可複劑量增加^®, 規定了額外的皮質類固醇治療和短期單/多克隆抗體治療. 如果出現中毒跡象，可能需要減少普樂可複的劑量。^®.

心臟移殖

在 進行排斥反應的初步治療 口服藥物的劑量為 0.30 毫克/千克/天, 的razdelennaya 2 入場 (例如：, 在早上和晚上). 如果患者的臨床狀況不允許他口服藥物, 靜脈注射治療應從一定劑量開始 0.05 mg/kg/天，24小時輸注.

藥物劑量調整 特殊臨床病例

嚴重肝衰竭患者 可能需要減少劑量, 將最低藥物濃度維持在推薦限度內.

腎功能不全患者 它不需要校正劑量, TK. 他克莫司的藥代動力學參數不隨腎功能而改變. 然而，由於他克莫司的腎毒性，建議仔細監測腎功能。 (包括. 血清肌酐濃度, 肌酐清除率和利尿).

目前尚無數據表明需要調整藥物劑量 老年.

在 將患者從環孢素治療中轉出 應該小心並且, 環孢素和 Prograf 藥物同時使用^® 可能會延長環孢素的半衰期並增加毒性作用. 普樂可複治療^® 應在評估患者血液中的環孢素濃度和患者的臨床狀況後開始. 如果患者血液中環孢素水平升高，應推遲使用該藥物。. 在實踐中這意味著, Prograf 治療^® 開始於 12-24 停止使用環孢素後 h. 治療應從口服劑量開始, 根據同種異體移植類型推薦用於初級免疫抑制 (像成年人一樣, 和孩子).

患者轉移後，由於環孢素清除可能受損，有必要繼續監測患者血液中環孢素的水平.

實現全血藥物濃度所需水平的建議

應在術後早期監測他克莫司全血谷濃度。. 對於口服給藥，必須通過以下方式獲取血液樣本 12 給藥h後, 就在下一次服藥之前. 藥物水平監測的頻率應取決於臨床需要. 不必要的. Prograf^® 是一種清除率低的藥物, 調整劑量方案可能需要幾天時間, 當血液藥物濃度變化變得明顯時. 藥物的最低血藥濃度應控制在大約 2 移植後早期每週一次，然後在維持治療期間定期. 改變藥物劑量後還需要監測血液中他克莫司的谷值, 免疫抑制治療方案的改變, 與藥物聯合使用後, 這可能會影響他克莫司全血濃度.

臨床研究分析結果表明, 大多數患者都能得到成功治療, 如果他克莫司血藥濃度維持在低於 20 毫微克/毫升.

在移植後早期的臨床實踐中，全血中的藥物谷濃度通常為 5-20 肝移植受者的 ng/ml 和 10-20 腎移植患者中的 ng/ml. 故, 維持治療期間，血液中的藥物濃度應 5-15 ng/ml，如​​​​肝移植受者, 和腎移植.

副作用

在描述副作用時，使用以下標準來評估發生頻率：: 常 (> 1/10); 常 (> 1/100, < 1/10); 有時 (>1/1000, <1/100); 很少 (> 1/10 000, < 1/1000); 很少 (< 1/10 000, 包括. 在少數情況下).

心血管系統: 常 – 高血壓; 經常 – 動脈低血壓, 心動過速, 心律失常和傳導障礙, 血栓栓塞, 缺血事件, 心絞痛, 血管疾病; 有時 – 心電圖改變, 梗塞, 心臟衰竭, 震, 心肌肥厚, 心臟驟停.

從消化系統: 常 – 腹瀉, 噁心和/或嘔吐; 常 – 胃腸功能障礙 (包括. 消化不良), 肝酶活性的變化, 腹痛, 便秘, 體重和食慾的變化, 胃腸道炎症和潰瘍, 黃疸, 膽道和膽囊疾病; 有時 – 腹水, 腸梗阻 (腸梗阻), 肝組織損傷, 胰腺炎; 很少 – 肝功能衰竭.

從造血系統: 常 – 貧血, 白細胞減少症, 血小板減少, gemorragija, 白細胞增多, 出血性疾病; 有時 – 造血障礙 (包括. 全血細胞減少), tromboticheskaja mikroangiopatia.

從泌尿系統: 常 – 腎功能損害 (例如：, 增加血清肌酐); 常 – 腎組織損傷, 腎功能衰竭; 有時 – 蛋白尿.

代謝: 常 – giperglikemiâ, 高鉀血症, 糖尿病; 常 – gipomagniemiya, 高脂血症, gipofosfatemiя, 低鉀血症, 高尿酸血症, 低鈣血症, 酸中毒, giponatriemiya, gipovolemiя, 其他水和電解質失衡, degidratatsiya; 有時 – 低蛋白尿, giperfosfatemiя, 澱粉酶活性增加, gipoglikemiâ.

在肌肉骨骼系統的一部分: 經常——抽搐; 有時 – 重症肌無力, 關節疾病.

從中樞和外週神經系統: 常 – 震, 頭痛, 失眠; 經常 – 感覺障礙 (例如：, 感覺異常), 視覺障礙, 混亂, 蕭條, 頭暈, 激勵, 神經病, 抽搐, dystaxia, 精神病, 焦慮, 神經緊張, 睡眠障礙, 意識障礙, 情緒不穩, 幻覺, 失去聽力, aphronia, 腦病; 有時 – 高滲, 眼部疾病, 健忘症, 白內障, 言語障礙, 癱瘓, 昏迷, 聾; 很少 – 失明.

呼吸系統: 經常 - 呼吸問題 (例如：, 呼吸困難), 胸腔積液; 有時 – 肺不張, 支氣管痙攣.

皮膚病反應: 常 – 癢, 脫髮, 皮疹, 出汗, 青春痘, 光敏性; 有時 - 多毛症; 很少 – 萊爾綜合徵; 很少 – 史蒂文斯-瓊斯綜合徵.

過敏反應: 已註意到各種過敏和過敏反應.

其他: 常 – 局部疼痛 (例如：, 關節痛); 經常 - 體溫升高, 外週水腫, 乏力, 違反排尿; 有時 – 女性外生殖器腫脹和其他生殖器疾病.

腫瘤: 病人, 接受免疫抑制治療, 患惡性腫瘤的風險增加. 當使用他克莫司時，良性腫瘤的發展, 和惡性腫瘤, 包括. Epstein-Barr病毒的發展 (EB病毒)-相關的淋巴組織增生性疾病和皮膚癌. 病人, 轉入 Prograf 治療的患者^®, 該並發症可能是由於開始使用該藥物之前過度免疫抑制引起的. 病人, 轉入 Prograf 治療的患者^®, 禁止同時使用抗淋巴細胞治療. 對於非常年幼的 EBV 陰性兒童 (老 2 歲月) 注意到患淋巴增殖性疾病的風險增加 (在開始使用 Prograf 藥物之前，該組患者中^® 需要進行EBV血清學檢測).

感染: 病人, 接受他克莫司 (與使用其他免疫抑製劑一樣), 患傳染病的風險增加 (病毒, 細菌, 真菌, protozoйnыh) 以及先前診斷的傳染病可能惡化.

在極少數情況下，觀察到心室肥厚或心臟室間隔肥厚, 登記為心肌病. 在大多數情況下，這些表現是可逆的，主要發生在兒童身上, 他克莫司血藥谷濃度遠遠超過推薦的最高水平. 其他因素, 增加出現此類臨床病症的風險, 是否患有心髒病, 公務員事務局局長的應用, 高血壓, 腎或肝功能障礙, 感染, 體內液體過多和腫脹.

許多不良副作用是可逆的和/或隨著劑量減少而減少. 口服給藥，藥物不良反應發生率較低, 與靜脈注射相比.

禁忌

- 對他克莫司或其他大環內酯類藥物過敏;

- 對聚氧乙烯氫化蓖麻油過敏 (HСО-60) 或結構相關的組件.

孕期和哺乳期

Prograf^® 懷孕期間不宜使用, TK. 安全尚未確定, 除, 當接受治療的益處大於潛在的風險對胎兒. 臨床前研究和臨床試驗結果表明, 藥物可以通過胎盤.

如果有必要，在哺乳期的任命應停止哺乳, TK. 不排除對孩子造成不良影響. 臨床前研究和臨床試驗結果表明, 他克莫司在母乳中排泄.

注意事項

注意, 葡萄柚汁通過抑制 CYP3A4 活性來增加他克莫司的血液濃度.

過量

治療藥物過量的臨床經驗有限. 已經發生多起意外服用過量藥物的案例, 觀察到以下情況 症狀: 震, 頭痛, 噁心, 嘔吐, 感染, 麻疹, 昏睡, 血尿素氮水平升高、血清肌酐濃度和 ALT 活性升高.

治療: 無特殊解毒劑. 採取標準措施，必要時進行對症治療. 由於分子量高, 很大程度上預計在水中溶解度差並且與紅細胞和血漿蛋白結合, 如果您過量服用他克莫司，透析將無效. 在選定的血漿藥物水平非常高的患者中，血液濾過和透析濾過是有效的, 降低他克莫司的毒性濃度. 如果口服藥物後出現中毒，洗胃和/或服用吸附劑可能會有所幫助。 (比如活性炭).

藥物相互作用

藥代動力學相互作用

他克莫司被 CYP3A4 廣泛代謝. 同時使用藥物或草藥製劑, 抑製或誘導 CYP3A4, 可能會影響他克莫司的代謝, 從而, 降低或增加他克莫司的血液濃度.

他克莫司對伴隨使用的藥物的藥代動力學有顯著影響, 由CYP3A4代謝 (例如：, kortizon, 睾酮).

他克莫司與血漿蛋白高度結合. 應考慮與其他藥物可能發生的相互作用, 與血液蛋白有高親和力 (例如：, NSAIDs的, 口服抗凝劑或口服抗糖尿病藥).

藥效相互作用

他克莫司與藥物同時使用, 具有腎毒性或神經毒性作用, 可能會增加毒性水平 (例如：, aminoglikozidy, 旋轉酶抑製劑 (DNA拓撲異構酶II), 萬古黴素, 複方新諾明, NSAIDs的, 更昔洛韋或阿昔洛韋).

他克莫司可能導致高鉀血症或加重已有的高鉀血症, 因此，應避免服用含鉀藥物或使用保鉀利尿劑 (例如：, amilorid, 氨苯蝶啶或螺內酯).

在使用他克莫司的同時進行疫苗接種時，應考慮到疫苗效力可能下降。, 並避免接種減毒活疫苗.

具有臨床意義的相互作用

在臨床使用過程中觀察到他克莫司與合併藥物的以下相互作用：. 相互作用的主要機制是已知的. 準備工作, 標有星號 (*), 幾乎所有患者都需要改變他克莫司劑量. 其他藥物, 以下, 個別情況下可能需要調整劑量.

下列藥物抑制 CYP3A4: 酮康唑*, 氟康唑*, 伊曲康唑*, 克黴唑, 伏立康唑*; 硝苯地平, nikardipin, 紅黴素*, 克拉黴素, dzhozamitsin; HIV蛋白酶抑製劑, 達那唑, 炔雌醇, 奧美拉唑, 鈣通道阻滯劑 (地爾硫卓), nefazodon. 同時顯示出, 它們會增加他克莫司的血液濃度.

以下藥物可誘導 CYP3A4: 利福平* (利福平), 苯妥英*, 苯巴比妥, 聖約翰草. 同時顯示出, 他們降低了他克莫司的血液濃度.

他克莫司增加苯妥英的血液濃度.

注意, 甲潑尼龍增加了什麼, 並降低血漿他克莫司水平.

使用兩性黴素 B 後觀察到腎毒性增加, 布洛芬與他克莫司.

顯示, 與他克莫司同時使用時，環孢素的半衰期會延長, 此外，還可以產生相加效應和協同效應 (這個組合是不推薦).

潛在的相互作用

根據體外研究結果，以下物質可被認為是細胞色素P450 A3同工酶和他克莫司代謝的潛在抑製劑: 溴隱亭, kortizon, 氨苯砜, ergotamin, 孕二烯酮, lidokain, 美芬妥英, mikonazol, 咪達唑崙, 地平, 哌替啶酮, 奎尼丁, 他莫昔芬, (三乙酰)竹桃黴素和維拉帕米.

卡馬西平, 安乃近和異煙肼是細胞色素 P450 A3 同工酶的潛在誘導劑.

不必要的. 他克莫司可能影響雌激素代謝, 包含在激素避孕藥中 (他克莫司抑制代謝, 由細胞色素 P450 A3 系統介導), 應特別注意避孕.

製藥互動

他克莫司在鹼性環境中不穩定. 應避免同時使用重構濃縮液進行輸注。 (5 毫克/毫升) 與其它藥物, 使溶液顯著鹼化 (例如：, 阿昔洛韋和更昔洛韋).

供應藥店的條件

該藥物是處方下發布.

條件和條款

膠囊應存放在原包裝內、溫度不超過 25°C 的干燥處. 膠囊的保質期 500 G, 1 毫克 5 毫克 – 3 年. 打開主包裝後的保質期 (密封鋁袋) – 1 年.

配製靜脈給藥溶液的濃縮液應避光保存，溫度不超過25℃。. 稀釋後的溶液應儲存在玻璃中, 聚乙烯或聚丙烯容器，溫度為 2° 至 8°C 24 沒有. 保質期 – 2 年.

該藥物不應在包裝上註明的有效期後使用。.