他克莫司 (代碼 ATH L04AD02)

當ATH:
L04AD02

藥理作用

他克莫司與胞質蛋白結合 (FKBP12), 負責藥物的細胞內累積. FKBP12-他克莫司複合物具有特異性和競爭性 與鈣調神經磷酸酶相互作用會抑制它, 這會導致 T 細胞信號轉導途徑的鈣依賴性抑制並阻止一組離散的淋巴因子基因的轉錄. 抑制細胞毒性淋巴細胞的形成, 該, 主要, 負責移植排斥, 減少 T 細胞活化, B 細胞依賴 T 輔助細胞增殖, 以及淋巴因子的形成 (例如白細胞介素-2, 和 3 和γ干擾素), interleukin-2 受體的表達.

藥代動力學

主要從上消化道吸收. 吃適量的脂肪餐會降低吸收率和程度, 減少 AUC 27% 和 Cmax 為 50%, TCmax 增加 173%. 膽汁分泌不影響吸收. TCmax — 1–3 小時. 在某些患者中，藥物會在很長一段時間內持續吸收, 實現相對平坦的吸收曲線. TCss— 3 口服給藥後天數 0,3 肝移植患者的 mg/kg/天. 當達到 Css 時，血液中的 AUC 和 Cmin 之間存在明顯的相關性. 靜脈內給藥後藥物的分佈是雙相的。. 與紅細胞顯著結合. 全血中血漿濃度的分佈比例為： 20:1. 聯繫蛋白質 - 98,8% (主要與血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白). 廣泛分佈於人體. 血漿中的分佈體積 - 1300 升, 全血中 - 47,6 升. 總關 (按全血濃度) - 平均而言 2,25 L /; 在接受肝臟和腎臟移植的成年患者中 - 4,1 l/小時和 6,7 l/小時分別. 在接受肝移植的兒童中，總清除率為 2 倍, 比成年肝移植患者. 基本上在肝臟代謝，在CYP3A4的參與下形成 8 代謝產物, 其中之一具有顯著的免疫抑制活性. 全血的 T1/2 - 大約 43 沒有; 在接受肝移植的成年患者和兒童中 - 11,7 和h 12,4 分別為H，, 在接受腎移植的成年患者中 - 15,6 沒有. 靜脈注射和口服後主要通過糞便排泄, 2% 在尿中排泄. 減 1% 原形.

證詞

同種異體肝移植排斥反應的預防和治療, 腎和心, 包括. 對標準免疫抑制治療方案有抵抗力.

禁忌

過敏症 (包括. 大環內酯類和聚氧乙烯氫化蓖麻油 (HСО-60)).

給藥方案

內部和靜脈注射. 劑量單獨挑, 取決於血液中藥物濃度的監測結果.

裡面: 每日劑量分為 2 入場 (在早上和晚上). 膠囊從泡罩包裝中取出後應立即服用。, 空腹時或之後 1 飯前幾小時或飯後2-3小時, 整個吞下, 有一些液體 (最好是水) 或者，如有必要，可將膠囊內容物溶解在水中並通過鼻胃管給藥.

不建議以流的形式註入! 只能使用透明無色的溶液. B /滴灌 (5 毫克/毫升稀釋 5% 或葡萄糖 0,9% NaCl溶液). 輸注溶液的濃度應在0.004–0.1 mg/ml之間變化. 每次輸液總量 24 小時 — 20–500 毫升.

烤移植

成人原發性免疫抑制: 口服 - 0.1–0.2 毫克/公斤/天. 應在以下時間後開始使用該藥物： 12 操作完成後h. 如果患者的病情不允許口服藥物, 靜脈輸注 - 0.01–0.05 mg/kg/天 24 沒有. 兒童原發性免疫抑制: 口頭- 0,3 毫克/千克/天. 如果患者的病情不允許口服藥物, 靜脈輸液—— 0,05 毫克/千克/天 24 沒有.

成人和兒童的維持治療: 劑量通常會減少; 在某些情況下，他克莫司可用作基本單一療法 (停用同時使用的免疫抑製藥物). 移植後患者病情的改善可能會改變他克莫司的藥代動力學, 這可能需要調整劑量. 兒童通常需要比成人劑量高1.5至2倍的劑量.

成人和兒童排斥反應的治療: 有必要使用更高劑量的他克莫司與GCS和短療程的單克隆/多克隆抗體聯合使用. 如果出現中毒跡象, 他克莫司劑量可能需要減少.

腎移植

成人原發性免疫抑制: 病人, 未接受基本治療的人 (旨在刺激抗體產生) 口頭- 0,3 毫克/千克/天. 藥物治療應在大約 24 操作完成後h.

病人, 接受基本口腔治療 - 0,2 毫克/千克/天. 如果患者的病情不允許口服藥物, 靜脈滴注 - 0.05–0.1 mg/kg/天 24 沒有.

兒童原發性免疫抑制: 手術前 - 口服 0,15 毫克/公斤. 手術後 - 靜脈滴注 0.075–0.1 毫克/公斤/天 24 h 過渡到口服給藥 0,3 毫克/千克/天.

成人和兒童的維持治療: 劑量通常會減少; 在某些情況下，他克莫司可用作基本單一療法 (停用同時使用的免疫抑製藥物). 移植後患者病情的改善可能會改變他克莫司的藥代動力學, 這可能需要調整劑量. 劑量單獨挑, 根據排斥過程和藥物耐受性的臨床評估結果. 如果排斥反應的臨床症狀明顯, 有必要考慮改變免疫抑制治療方案.

成人和兒童排斥反應的治療: 有必要使用更高劑量的他克莫司與GCS和短療程的單克隆/多克隆抗體聯合使用. 如果出現中毒跡象, 他克莫司劑量可能需要減少.

心臟移植排斥反應

排斥反應的初步治療: 口頭- 0,3 毫克/千克/天. 如果患者的臨床狀況不允許他口服藥物, 靜脈輸液—— 0,05 毫克/千克/天 24 沒有.

嚴重肝功能不全的患者可能需要減少劑量; 慢性腎功能衰竭無需調整劑量, 然而, 由於他克莫司的腎毒性作用，建議仔細監測腎功能 (包括. 血清肌酐濃度, CC和利尿).

從環孢素治療轉移: 應在確定血漿中環孢素濃度和患者臨床狀況後開始治療. 如果環孢素濃度增加，應推遲使用該藥物. 實際上，治療在停止環孢素後 12-24 小時開始。. 治療從初始口服劑量開始, 推薦用於特定同種異體移植物的初級免疫抑制 (在成人和兒童).

副作用

常 (多 1/10); 常 (多 1/100 減 1/10); 不經常 (多 1/1000 減 1/100); 很少 (多 1/10000 減 1/1000); 很少 (減 1/10000, 包括. 個別病例).

從CCC: 很多時候 - 血壓升高, 經常 - 血壓降低, 心動過速, 心律失常, 傳導障礙, 血栓栓塞, išemiâ, 心絞痛, 血管疾病; 不經常 - 心電圖變化, 梗塞, SN, 震, 心肌肥厚, 心臟驟停.

從消化系統: 經常 - 腹瀉, 噁心, 嘔吐; 經常 - 胃腸功能障礙 (包括. 消化不良), 肝酶活性增加, 腹痛, 便秘, 體重變化, 食慾障礙, 胃腸粘膜炎症和潰瘍, 黃疸, 膽道和膽囊功能障礙; 不常見 — 腹水, 腸梗阻, gepatotoksichnostь, 胰腺炎; 很少 - 肝功能衰竭.

從造血的側: 經常 - 貧血, 白細胞減少症, 血小板減少, gemorragija, 白細胞增多, 人類血液凝結; 不經常 - 造血抑制, 包括. 全血細胞減少, tromboticheskaja mikroangiopatia.

從泌尿功能來看: очень часто — нарушение функции почек (包括. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, 腎功能衰竭; не часто — протеинурия.

代謝: очень часто — гипергликемия, 高鉀血症, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, 高脂血症, gipofosfatemiя, 低鉀血症, 高尿酸血症, 低鈣血症, 酸中毒, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, 澱粉酶增加, gipoglikemiâ.

在肌肉骨骼系統的一部分: 經常抽搐; 不常見——肌無力, 關節炎.

從神經系統和感覺器官: 經常 - 顫抖, 頭痛, 失眠; 經常 - 感覺遲鈍 (包括. 感覺異常), 視覺障礙, 混亂, 蕭條, 頭暈, 激勵, 神經病, 抽搐, 共濟失調, 精神病, 焦慮, 神經緊張, 睡眠障礙, 意識障礙, 情緒不穩, 幻覺, 失去聽力, aphronia, 腦病; 不常見 - 顱內壓增高, 眼部疾病, 健忘症, 白內障, 言語障礙, 癱瘓, 昏迷, 聾; 非常罕見 - 失明.

呼吸系統: часто — нарушение дыхания (包括. 呼吸困難), 胸腔積液; не часто — ателектаз легких, 支氣管痙攣.

對於皮膚: 經常 - 瘙癢, 脫髮, 皮疹, 出汗, 青春痘, 光敏性; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

其他: очень часто — локализованная боль (包括. 關節痛); часто — жар, 外周水腫, 乏力, 違反排尿; 不常見 - 女性生殖器腫脹和陰道炎.

腫瘤: 良性和惡性腫瘤的發展, 包括. 與 Epstein-Barr 病毒有關, 淋巴組織增生性疾病和皮膚癌.

過敏和過敏性反應

病毒的發展, 細菌, 真菌和原蟲疾病; 先前診斷的傳染病惡化.

在極少數情況下，觀察到心室肥厚或心臟室間隔肥厚, 掛號的, 心肌病怎麼治, 主要, 孩子們. 危險因素包括已有心髒病, 公務員事務局局長的應用, 高血壓, 腎或肝功能受損, 感染, gipergidratatsiya, 腫脹.

如果意外靜脈內或血管周圍注射，注射部位可能會出現刺激。.

口服時，副作用發生率較低, 與靜脈注射相比.

過量. 症狀: 震, 頭痛, 噁心, 嘔吐, 感染, 麻疹, 昏睡, 血尿素氮濃度升高和高肌酐血症, ALT升高.

治療: 對症; 口服給藥後 - 洗胃和/或攝入吸附劑 (活性炭). 無特殊解毒劑. 由於分子量高, 水溶性差，與紅細胞和血漿蛋白的結合力高, 預期的, 透析無效. 在一些患者中 (血漿中藥物濃度非常高) 血液濾過和透析濾過是有效的, 降低有毒藥物濃度. 治療藥物過量的臨床經驗有限.

注意事項

關於在全血中達到所需藥物濃度的建議: 術後早期應監測全血中他克莫司的Cmin. 對於口服給藥，必須通過以下方式獲取血液樣本 12 服用他克莫司後數小時, 就在下一次服藥之前. Cmin 監測頻率取決於臨床需要. 因為他克莫司的清除率較低, 調整劑量方案可能需要幾天時間, 當血液中藥物濃度的變化變得明顯時. 應控制Cmin 2 移植後早期每週一次，然後在維持治療期間定期. 改變劑量後還需要監測Cmin, 免疫抑制治療或與藥物聯合使用後, 這可能會影響他克莫司全血濃度. 臨床研究分析結果表明, 以較低的 Cmin 實現成功的治療 20 毫微克/毫升.

在臨床實踐中，移植後早期，肝移植受者全血Cmin為5-20 ng/ml，腎移植患者全血Cmin為10-20 ng/ml。. 故, 維持治療期間，肝臟和腎臟移植受者血液中的藥物濃度應為 5–15 ng/ml.

EB病毒相關的發展 (EB病毒) 淋巴組織增生性疾病, 這可能是在開始使用該藥物之前過度免疫抑制引起的. 當轉用他克莫司治療時，禁忌同時進行抗淋巴細胞治療。. 在 EBV 陰性兒童中，高達 2 年，患淋巴組織增生性疾病的風險增加 (開始治療前需要進行 EBV 血清學測定).

穿透胎盤並在母乳中排泄. 孕婦使用的安全性尚未確定, 因此，懷孕期間不應開藥, 除, 當預期利益到母超過了潛在的風險對胎兒. 治療期間建議停止母乳喂養.

移植後初期需要控制血壓, 心電圖, 神經和眼科狀態, 空腹血糖濃度, 血漿中的蛋白質, 電解質 (尤其是K+), 肝，腎功能, 全血細胞計數, 凝血指標.

由於存在發生惡性皮膚病的潛在風險，因此在治療期間應限制暴露於陽光和紫外線輻射。, 用衣服和高防護係數的面霜保護皮膚.

用於製備靜脈內給藥溶液的濃縮物含有聚氧乙烯氫化蓖麻油, 哪, 可能引起過敏反應. 通過低劑量服用重構濃縮液或預先服用抗組胺藥可以降低過敏反應的風險.

打開的安瓿中未使用的靜脈注射濃縮液或未使用的重構溶液必須立即丟棄，以避免細菌污染。.

他克莫司是不與聚氯乙烯兼容 (被PVC塑料吸收) — 管, 注射器, 鼻胃管等. 設備, 用於輸注濃縮液或膠囊內容物的製備和給藥, 探頭不得含有聚氯乙烯.

在治療期間，建議避免從事有潛在危險的活動。, 需要高濃度和精神運動速度反應 (包括. 主動).

藥物相互作用

物質的同時使用, 抑製或誘導 CYP3A4, 可能影響他克莫司的代謝, 並相應減少或增加血漿中他克莫司的濃度.

可能影響藥物代謝, метаболизирующихсяCYP3A4 (包括. kortizon, 睾酮).

由於他克莫司的蛋白質結合程度高，因此可能與其他藥物發生相互作用。. 對血液蛋白具有高親和力的藥物 (包括. NSAIDs的, 口服抗凝劑和口服降血糖藥).

同時使用神經- 和腎毒性藥物 (包括. aminoglikozidy, 旋轉酶抑製劑, 萬古黴素, 複方新諾明, NSAIDs的, 更昔洛韋, 阿昔洛韋) 增加患神經病的風險- 和腎毒性.

與 K+ 藥物和保鉀利尿劑同時使用時，發生高鉀血症的風險會增加 (包括. amilorid, 氨苯蝶啶, 安體舒通).

他克莫司治療期間應避免接種減毒活疫苗。 (疫苗效力可能會降低).

增加他克莫司的血漿濃度 (可能需要校正劑量的): 酮康唑, 氟康唑, 伊曲康唑, 克黴唑, 伏立康唑, 硝苯地平, nikardipin, 紅黴素, 克拉黴素, dzhozamitsin, HIV蛋白酶抑製劑, 達那唑, 炔雌醇, 奧美拉唑, BMKK (包括. 地爾硫卓), nefazodon, 柚汁.

降低他克莫司的血漿濃度 (可能需要校正劑量的): 利福平, 苯妥英鈉, 苯巴比妥, 聖約翰草.

他克莫司增加苯妥英的血漿濃度.

甲基潑尼松龍可能會增加或減少他克莫司濃度.

兩性黴素B, 布洛芬會增加他克莫司腎毒性的風險.

增加環孢素的 T1/2, 這可能會增加毒性作用. 不建議患者同時使用環孢素和他克莫司, 之前用環孢素治療過. 建議將患者從環孢素治療轉為他克莫司治療時要小心。 (需要監測環孢菌素濃度).

抑制他克莫司的代謝: 溴隱亭, kortizon, 氨苯砜, ergotamin, 孕二烯酮, lidokain, 美芬妥英, mikonazol, 咪達唑崙, 地平, 哌替啶酮, 奎尼丁, 他莫昔芬, oleandomiцin, 維拉帕米.

誘導他克莫司的代謝: 卡馬西平, 安乃近, 異煙肼.

可能影響口服避孕藥的代謝 (有必要使用替代避孕方法).

避免將重構濃縮物與其他藥物同時使用. PM, 改變溶液的pH值 (包括. 阿昔洛韋和更昔洛韋), TK. 他克莫司在鹼性環境中不穩定.