他克莫司 (Код АТХ L04AD02)

當ATH:
L04AD02

藥理作用

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, 該, 主要, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, 和 3 и гамма-интерферон), interleukin-2 受體的表達.

藥代動力學

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TCmax — 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. 聯繫蛋白質 - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). 廣泛分佈於人體. Объем распределения в плазме — 1300 升, в цельной крови — 47,6 升. 總關 (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 L /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 l/小時和 6,7 l/小時分別. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 倍, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 代謝產物, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 沒有; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 和h 12,4 分別為H，, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 沒有. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% 在尿中排泄. 減 1% 原形.

證詞

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, 腎和心, 包括. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

禁忌

過敏症 (包括. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

給藥方案

Внутрь и в/в. 劑量單獨挑, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

裡面: 每日劑量分為 2 入場 (在早上和晚上). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, 整個吞下, 有一些液體 (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. B /滴灌 (5 мг/мл разводят 5% 或葡萄糖 0,9% NaCl溶液). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

烤移植

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 沒有. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 毫克/千克/天. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 毫克/千克/天 24 沒有.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, 這可能需要調整劑量. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

腎移植

Первичная иммуносупрессия у взрослых: 病人, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 毫克/千克/天. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.

病人, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 毫克/千克/天. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 沒有.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 毫克/公斤. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 毫克/千克/天.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, 這可能需要調整劑量. 劑量單獨挑, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 毫克/千克/天. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 毫克/千克/天 24 沒有.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, 然而, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (包括. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (在成人和兒童).

副作用

常 (多 1/10); 常 (多 1/100 減 1/10); не часто (多 1/1000 減 1/100); 很少 (多 1/10000 減 1/1000); 很少 (減 1/10000, 包括. 個別病例).

從CCC: 很多時候 - 血壓升高, часто — снижение АД, 心動過速, 心律失常, 傳導障礙, 血栓栓塞, išemiâ, 心絞痛, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, 梗塞, SN, 震, 心肌肥厚, 心臟驟停.

從消化系統: очень часто — диарея, 噁心, 嘔吐; часто — нарушение функции ЖКТ (包括. 消化不良), повышение активности «печеночных» ферментов, 腹痛, 便秘, 體重變化, 食慾障礙, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, 黃疸, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, 腸梗阻, gepatotoksichnostь, 胰腺炎; редко — печеночная недостаточность.

從造血的側: часто — анемия, 白細胞減少症, 血小板減少, gemorragija, 白細胞增多, 人類血液凝結; не часто — угнетение гемопоэза, 包括. 全血細胞減少, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (包括. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, 腎功能衰竭; не часто — протеинурия.

代謝: очень часто — гипергликемия, 高鉀血症, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, 高脂血症, gipofosfatemiя, 低鉀血症, 高尿酸血症, 低鈣血症, 酸中毒, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, повышение амилазы, gipoglikemiâ.

在肌肉骨骼系統的一部分: часто — судороги; не часто — миастения, 關節炎.

從神經系統和感覺器官: очень часто — тремор, 頭痛, 失眠; часто — дизестезия (包括. 感覺異常), 視覺障礙, 混亂, 蕭條, 頭暈, 激勵, 神經病, 抽搐, 共濟失調, 精神病, 焦慮, 神經緊張, 睡眠障礙, 意識障礙, 情緒不穩, 幻覺, 失去聽力, aphronia, 腦病; не часто — повышение внутричерепного давления, 眼部疾病, 健忘症, 白內障, 言語障礙, 癱瘓, 昏迷, 聾; очень редко — слепота.

呼吸系統: часто — нарушение дыхания (包括. 呼吸困難), 胸腔積液; не часто — ателектаз легких, 支氣管痙攣.

對於皮膚: 經常 - 瘙癢, 脫髮, 皮疹, 出汗, 青春痘, 光敏性; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

其他: очень часто — локализованная боль (包括. 關節痛); часто — жар, 外周水腫, 乏力, 違反排尿; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Новообразования: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, 包括. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

過敏和過敏性反應

Развитие вирусных, 細菌, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, 主要, 孩子們. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, 公務員事務局局長的應用, 高血壓, нарушение функции почек или печени, 感染, gipergidratatsiya, 腫脹.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

過量. 症狀: 震, 頭痛, 噁心, 嘔吐, 感染, 麻疹, 昏睡, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, ALT升高.

治療: 對症; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (活性炭). 無特殊解毒劑. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

注意事項

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 毫微克/毫升.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. 故, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, 除, 當預期利益到母超過了潛在的風險對胎兒. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, 心電圖, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, 電解質 (особенно K+), 肝，腎功能, 全血細胞計數, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, 哪, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

他克莫司是不與聚氯乙烯兼容 (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, 注射器, назогастральные зонды и др. 設備, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, 需要高濃度和精神運動速度反應 (包括. 主動).

藥物相互作用

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихсяCYP3A4 (包括. kortizon, 睾酮).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (包括. NSAIDs的, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (包括. aminoglikozidy, 旋轉酶抑製劑, 萬古黴素, 複方新諾明, NSAIDs的, 更昔洛韋, 阿昔洛韋) повышает риск развития нейро- 和腎毒性.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (包括. amilorid, 氨苯蝶啶, 安體舒通).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (可能需要校正劑量的): 酮康唑, флюконазол, 伊曲康唑, 克黴唑, 伏立康唑, 硝苯地平, nikardipin, 紅黴素, 克拉黴素, dzhozamitsin, HIV蛋白酶抑製劑, 達那唑, 炔雌醇, 奧美拉唑, BMKK (包括. 地爾硫卓), nefazodon, 柚汁.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (可能需要校正劑量的): 利福平, 苯妥英鈉, 苯巴比妥, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: 溴隱亭, kortizon, 氨苯砜, ergotamin, 孕二烯酮, lidokain, 美芬妥英, mikonazol, 咪達唑崙, 地平, порэтидрон, 奎尼丁, 他莫昔芬, oleandomiцin, 維拉帕米.

Индуцируют метаболизм такролимуса: 卡馬西平, 安乃近, 異煙肼.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. PM, изменяющими pH раствора (包括. ацикловир и ганцикловир), TK. в щелочной среде такролимус не стабилен.