MILERAN

活性物質: 白消安
當ATH: L01AB01
CCF: 抗癌藥物. Alkilirutee 連接
ICD-10編碼 (證詞): （C) 92.1, D45, D 47.1, （D) 47.3, Z 32.0, Z94
當CSF: 22.01.05
生產廠家: 葛蘭素史克公司貿易公司 (俄羅斯)

劑型, 成分和包裝

丸, 塗 白, 圓, 透鏡狀, 刻 “GX EF3” 在一側和 “M” – 另一.

輔料: 乳糖bezvodnaya, 預糊化澱粉, 硬脂酸鎂.

殼的組合物: опадрай белый OY-S-7322, gipromelloza, 二氧化鈦, 三醋酸甘油酯.

25 個人計算機. – 深色玻璃小瓶 (1) – 紙板包裝.

藥理作用

抗癌藥物, бифункциональное алкилирующее соединение. 據信, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.

Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.

藥代動力學

吸收.У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же больного, 在範圍內 47% 至 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозы. 單次口服後 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, 分別. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа после его приема.

Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 毫克/公斤的每 6 h對於 4 天). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, 分別, 8260 нг х час/мл (範圍 2484 至 21090) 和 1047 毫微克/毫升 (範圍 295 至 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (範圍 3978 至 12304) 和 1980 毫微克/毫升 (範圍 894 至 3800).

分配.У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в высоких дозах он попадает в спинномозговую жидкость (質量管理體系) 在濃度, сопоставимых с плазменными, при этом среднее соотношение концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.3 : 1. Распределение бусульфана в слюне : плазме составляет 1.1 : 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от незначительного до 55%. Необратимое связывание препарата с клетками крови и белками плазмы составляет, 分別, 47% 和 32%.

代謝. Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-S-трансферазы.

病人, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.

扣除. Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 至 2.8 點. У взрослых пациентов клиренс бусульфана равняется 2.4 - 2.6 毫升/分鐘/千克. При повторном приеме период полувыведения бусульфана уменьшается, что позволяет предполагать, что бусульфан, 也許, ускоряет свой собственный метаболизм. Очень незначительное количество препарата (1-2%) 隨尿液排出的不變.

Особые группы больных

孩子們.Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% 至 120% (平均, 80%). При назначении препарата в дозе 1 毫克/公斤的每 6 часов в течение 4 дней плазменный клиренс у детей в 2 - 4 раза выше такового у взрослых. При дозировании препарата в зависимости от площади поверхности тела AUCи Смакс у детей такие же, как у взрослых. Площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у детей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении препарата в дозе 1 毫克/公斤的每 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.02 : 1. 但, при назначении в дозе 37.5 毫克/米² 一切 6 часов в течение 4 дней это соотношения равняется 1.39 : 1.

Пациенты с ожирением.Ожирение повышает клиренс бусульфана. У пациентов с ожирением дозы препарата рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.

證詞

— режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;

— паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;

— истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);

— эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (在某些情況下).

給藥方案

Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.

IN режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников 成人 рекомендованная доза бусульфана составляет 1 毫克/公斤體重每 6 h對於 4 天, 重新開始 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 毫克/千克/天 2 天.

以下兒童 18 歲月 рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 至 600 毫克/米². Дозы циклофосфамида такие же, как у взрослых.

在 慢性 mielolakose 至 誘導緩解 在 成人 лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. 劑量 0.06 毫克/千克/天; максимальная начальная доза – 4 毫克/天, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 一周中的. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, 也許, необратимой аплазии костного мозга.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×10⁹/л или при возобновлении симптомов заболевания.

Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. 治療的目標 – поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/升; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 一周中的. 通常維持劑量 0.5-2 毫克/天, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.

慢性粒細胞白血病 在 孩子們 罕見. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

在 真性紅細胞增多症 推薦的劑量是 4-6 毫克/天; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.

在 mielofiʙroze рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 毫克/天. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

在 эссенциальной тромбоцитемии 推薦的劑量是 2-4 毫克/天. 治療應停藥, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/升.

副作用

В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозы бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.

По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: 常 – ≥0.1; 常 – ≥0.01 и <0.1; 有時 – ≥0.001 и <0.01; 很少 – ≥0.0001 и <0.001; 很少 – <0.00001.

良性, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.

從造血系統: 常 – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; 很少 – aplasticheskaya貧血, обычно после длительного применения стандартных доз и при использовании высоких доз бусульфана.

從中樞和外週神經系統: 很少 – судороги при использовании высоких доз; очень редко – myasthenia gravis.

對視覺器官的一部分: 很少 – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.

心血管系統:常– тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

呼吸系統: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; 常 – интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в высоких или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. 有可能, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна. Синдром идиопатической пневмонии – это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа. С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.

從消化系統: 常 – 噁心, 嘔吐, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, giperʙiliruʙinemija, 黃疸, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; 很少 - 噁心, 嘔吐, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз. 據信, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. 同時, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

皮膚病反應: 常 – алопеция при высокодозном режиме терапии, giperpigmentatsiya; 很少 – алопеция при использовании в обычных дозах, 皮膚反應, включая крапивницу, мультиформную эритему, узловатую эритему, 晚各斑岩, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, 乾燥綜合徵. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

從泌尿系統: 常 – геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

對生殖系統的一部分: оченьчасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; 有時 – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; 很少 – 男性乳房發育症. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)

從主體作為一個整體: 在某些情況下 – клинический синдром (弱點, 嚴重疲勞, 厭食, 減肥, 噁心和嘔吐, dermatomelasma), 外形酷似腎上腺皮質功能不全 (阿狄森氏病), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; 很少 – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана. 病人, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

禁忌

— ранее выявленная резистентность к бусульфану;

- 過敏的藥物的任何部件.

孕期和哺乳期

Следует по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, 尤其是在孕早期我. В каждом отдельном случае необходимо оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери.

未知, выделяется ли бусульфан с грудным молоком. 婦女, принимающим бусульфан, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме бусульфана любым из партнеров необходимо предпринимать меры по предупреждению беременности.

Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.

婦女, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.

Лечение бусульфаном в высоких дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.

Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.

注意事項

Бусульфан является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врачей, имеющих опыт терапии подобными препаратами.

При интактной наружной оболочке использование таблеток Бусульфана не представляет риска. Таблетки не следует делить на части. При использовании таблеток Бусульфана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Бусульфан следует отменить при появлении признаков токсического действия на легкие.

平時, бусульфан не применяют в комбинации с лучевой терапией или вскоре после нее.

Бусульфан неэффективен в стадии бластной трансформации (бластного криза).

Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода следует поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в послеоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания.

Иммунизация живыми вакциными иммунокомпрометированных пациентов не рекомендуется.

У пациентов с хроническим миелолейкозом нередко отмечаются повышенные концентрации мочевой кислоты в крови и/или в моче, которые следует устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства препарата. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

При одновременном приеме бусульфана в стандартных дозах и итраконазола или метронидазола следует тщательно наблюдать пациента с целью своевременного выявления признаков токсичности бусульфана. Одновременный прием метронидазола и бусульфана в высоких дозах не рекомендуется. Назначение высоких доз бусульфана одновременно с итраконазолом оставляется на усмотрение лечащего врача и должно основываться на оценке соотношения риска и пользы.

При применении бусульфана в режиме высокодозной терапии пациентам следует принимать противосудорожные препараты с профилактической целью; предпочтительнее назначать препараты бензодиазепинового ряда, а не фенитоин.

病人, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации. По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между применением бусульфана и развитием рака. 病人, длительно принимавших бусульфан, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию, причем некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Накапливаются данные о том, что Бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, 大概, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

實驗室參數的監測

Во время лечения бусульфаном необходимо регулярно определять число форменных элементов крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

過量

症狀: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата – угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

治療: 感染並發或不並發. 也許透析 (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.

藥物相互作用

Сочетание бусульфана с другими цитостатическими препаратами, оказывающими токсическое действие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана примерно на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме. Метронидазол повышает минимальные концентрации бусульфана примерно на 80%. Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.

病人, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота вено-окклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима уменьшается, если назначение первой дозы циклофосфамида откладывают более, 比 24 ч после последнего приема бусульфана.

供應藥店的條件

該藥物是處方下發布.

條件和條款

藥物應存放在兒童接觸不到的地方達到或超過25℃. 保質期 – 3 年. Не следует применять препарат после истечения срока годности, 在封裝.

Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.