ДАКОГЕН
活性物質: 地西他濱
當ATH: L01B
CCF: 抗癌藥物. Antimetaʙolit
ICD-10編碼 (證詞): D46
當CSF: 22.02.03
生產廠家: JOHNSON & JOHNSON LTD (俄羅斯)
製藥 FORM, 組成和包裝
安定為輸液 в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
| 1 FL. | |
| decitabin | 50 毫克 |
輔料: 磷酸二氫鉀, 氫氧化鈉.
無色玻璃體積瓶 20 毫升 (1) – 紙板包裝.
藥理作用
抗癌藥物, antimetaʙolit. 地西他濱 – 天然核苷類似物2′-脫氧胞苷, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. 它已被證明, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. DNA去甲基化可恢復基因表達. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, 它可表示，在分化誘導, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, 當細胞退出DNA合成和細胞週期誘發分離和有絲分裂塊的循環.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, 救援免疫反應, 細胞凋亡的誘導, также могут быть результатом эффектов децитабина.
地西他濱在S期的細胞週期的作用. 細胞本身就應該達到S相, 表明地西他濱的最大效果.
藥代動力學
吸收
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 毫克/米2 中 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; 的平均C最大 在等離子體是 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 要么 30 毫克/米2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
分配
VD децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
代謝
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. 代謝研究 in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
扣除
減 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 毫克/米2 中 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. 平均 T1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.
在特殊臨床情況下的藥代動力學
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
證詞
— миелодиспластический синдром всех типов.
給藥方案
Первый цикл лечения
推薦的劑量是 15 毫克/米2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h對於 3 天. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 週. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, 如何治療效果仍然存在.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.
如果血液參數恢復 (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 太陽, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, но менее 8 太陽: введение Дакогена откладывают на срок до 2 太陽, после этого лечение возобновляют в дозе 11 毫克/米2 一切 8 沒有 (33 毫克/米2/D, kursovaya劑量 – 99 毫克/米2);
— для восстановления требуется более 8, но менее 10 太陽: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 太陽, после этого лечение возобновляют в дозе 11 毫克/米2 一切 8 沒有 (33 毫克/米2/D, kursovaya劑量 – 99 毫克/米2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, 根據臨床指徵.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 毫摩爾/升; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) 急性感染, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
老年患者 препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.
В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 毫升注射用無菌水; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% 氯化鈉, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, 比 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% 氯化鈉, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
副作用
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 階段, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 階段. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
表. 最常見的副作用, наблюдавшиеся у ≥ 10% 病人, получавших Дакоген во 2 和 3 фазах клинических исследований
| 副作用 | 3 фаза клинических исследований | 2 相, исследование А | 2 相, исследование В | |
| Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | |
| 從造血系統 | ||||
| 中性粒細胞減少 | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| 血小板減少 | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| 貧血 | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| 發熱性中性粒細胞減少 | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| 白細胞減少症 | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| 淋巴結腫大 | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| 白血病 | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| 從消化系統 | ||||
| 噁心 | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| 便秘 | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Диарея неуточненная | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Рвота неуточненная | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Боль в животе неуточненная | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| 口腔炎 | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| 消化不良 | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| 腹水 | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| Giperʙiliruʙinemija | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Общее состояние и реакции в месте инъекции | ||||
| 發燒 | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| 外週水腫 | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| 震 | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Отек неуточненный | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| 疼痛不明 | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| 昏睡 | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| 疼痛 | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| 感染 | ||||
| 肺炎 | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| 蜂窩織炎 | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Кандидоз неуточненный | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| 單純皰疹 | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| 化驗結果 | ||||
| Повышение уровня мочевины в крови | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| 代謝 | ||||
| Гипергликемия неуточненная | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Гипоальбуминемия | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Gipomagniemiya | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| 低鉀血症 | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| 高鉀血症 | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| 厭食症 | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| 在肌肉骨骼系統的一部分 | ||||
| 關節痛 | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| 疼痛在四肢 | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Боли в пояснице | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| 從中樞和外週神經系統 | ||||
| 頭痛 | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| 頭暈 | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| 感覺遲鈍 | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| 失眠 | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| 混亂 | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| 呼吸系統 | ||||
| 咳嗽 | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| 咽炎 | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Хрипы в легких | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Gipoksiya | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| 皮膚病反應 | ||||
| Экхимозы | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Сыпь неуточненная | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| Эритема | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Кожные поражения неуточненные | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| 瘙癢 | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| 瘀斑 | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Бледность кожных покровов | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
禁忌
- 懷孕;
- 哺乳期;
— повышенная чувствительность к децитабину.
FROM 慎重 применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
孕期和哺乳期
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (哺乳).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
育齡婦女 в период лечения Дакогеном, 和 партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, 和, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, 顯著降低精子, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
未知, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, 如果有必要，在哺乳期間使用應決定終止母乳喂養的問題.
注意事項
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 毫摩爾/升, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 毫摩爾/升.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.
Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.
Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, 需要監視治療和毒性效果, но по возможности реже, 例如：, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.
Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
使用在兒科
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
過量
症狀: введение препарата в высоких дозах (例如：, 300 毫克/米2/ 期間的幾天 3 天, циклами по 6 週) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. 病人, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
治療: 有沒有具體的解藥. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
藥物相互作用
Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, TK. ķ米 (米氏常數) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.
可以預期, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. 已知, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ 升) 和血栓栓塞並發症, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/升) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
供應藥店的條件
該藥物是處方下發布.
條件和條款
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. 保質期 - 3 年.
