กรด Zoledronic

เมื่อ ATH:
M05BA08

ลักษณะเฉพาะ.

ผงผลึกสีขาว. ดีมากละลายใน 0, 1N NaOH โซลูชัน, ไม่ดีที่ละลายในน้ำ (พีเอช 0,7% สารละลายกรด zoledronovoj ในน้ำเกี่ยวกับ 2,0) และ 0, 1N HCl, ในทางปฏิบัติที่ไม่ละลายในตัวทำละลายอินทรีย์.

การดำเนินการทางเภสัชวิทยา.
ยับยั้งการสลายกระดูก.

ใบสมัคร.

Поданнымแพทย์โต๊ะเขียนหนังสืออ้างอิง (2003), золедроновая кислота применяется по следующим показаниям: hypercalcemia ของมะเร็ง; myeloma mnozhestvennaya; подтвержденные костные метастазы сóлидной опухоли (в дополнение к стандартной противоопухолевой терапии).

ห้าม.

ความรู้สึกไวเกินไป (клинически значимая), รวม. к другим бифосфонатам.

ข้อ จำกัด การใช้.

ความล้มเหลวในการทำงานของไต

Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >4,5 mg / dL (>400 มิลลิโมล / ลิตร). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 mg / dL (>265 มิลลิโมล / ลิตร). ผู้ป่วยที่มี костными метастазами не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности.

Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного применения золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности. ที่ ГКЗ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У пациентов с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (ค่า serum creatinine <400 mmol/l หรือ <4,5 mg / dL) ปรับขนาดยาไม่จำเป็นต้องใช้. При появлении признаков ухудшения почечных функций у пациентов с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. ผู้ป่วย, получающих лечение по поводу костных метастазов, при появлении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.

ความล้มเหลวของตับ

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Применение при астме

У пациентов с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспирин-чувствительной астмой.

การตั้งครรภ์และให้นมบุตร.

ข้อห้ามในการตั้งครรภ์. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 มก. (сравнение по AUC) приводило к пред- и пост-имплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. การศึกษาในหญิงตั้งครรภ์มีการส่งออก. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

ไม่ทราบ, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. ในช่วงเวลาของการรักษาจะต้องหยุดให้นมลูก.

ผลข้างเคียง.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Побочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при применении других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, หนาว, боль в костях и/или артралгию, миалгию. Реакции со стороны ЖКТ, เช่นคลื่นไส้และอาเจียน, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 มก.: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% ผู้ป่วย; hypocalcemia (<7 mg / dL) ใน 1,2%; gipofosfatemiя <2 мг/дл у 51,4% และ <1 мг/дл — у 1,4%.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 มก.. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

จากระบบประสาทและอวัยวะประสาทสัมผัส: โรคนอนไม่หลับ (15,1%), ปลุก (14,0%), กระตุ้น (12,8%), ความสับสน (12,8%).

ระบบหัวใจและหลอดเลือดและเลือด: โรคโลหิตจาง (22,1%), gipotenziya (10,5%).

จากระบบทางเดินหายใจ: ความไม่หายใจ (22,1%), ไอ (11,6%).

จากระบบทางเดินอาหาร: ความเกลียดชัง (29,1%), อาการท้องผูก (26,7%), โรคท้องร่วง (17,4%), อาการปวดท้อง (16,3%), อาเจียน (14,0%), อาการเบื่ออาหาร (9,3%).

การเผาผลาญอาหาร: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

ด้วยระบบสืบพันธุ์: การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ (14,0%).

ในส่วนของระบบกล้ามเนื้อ: ปวดกระดูก (11,6%).

อื่น ๆ: ไข้ (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях у 1099 пациентов с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 ผู้ป่วย):

จากระบบประสาทและอวัยวะประสาทสัมผัส: ปวดหัว - 18% (10%), เวียนหัว (за исключением вертиго) - 14% (11%), бессонница — 14% (15%), парестезии — 12% (6%), อาการซึมเศร้า - 12% (9%), гипестезия — 10% (8%), เตือนภัย - 9% (8%).

ระบบหัวใจและหลอดเลือดและเลือด (hematopoiesis, ห้ามเลือด): анемия — 29% (26%), нейтропения — 11% (8%).

จากระบบทางเดินหายใจ: одышка — 24% (20%), кашель — 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей — 8% (6%).

จากระบบทางเดินอาหาร: คลื่นไส้ - 43% (35%), рвота — 30% (25%), อาการท้องผูก - 28% (35%), диарея — 22% (17%), абдоминальная боль — 12% (10%), снижение аппетита — 11% (9%), анорексия — 20% (22%).

ในส่วนของระบบกล้ามเนื้อ: боль в костях — 53% (60%), миалгия — 21% (15%), ปวดข้อ - 18% (13%), боль в спине — 10% (6%).

สำหรับผิว: алопеция — 11% (7%), โรคผิวหนัง - 10% (8%).

อื่น ๆ: ความเมื่อยล้า - 36% (28%), жар — 30% (18%), слабость — 21% (23%), отеки нижних конечностей — 19% (17%), озноб — 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования15% (16%), снижение массы тела — 13% (13%), обезвоживание — 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей — 11% (9%).

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 มก., отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (ในวงเล็บร้อยละยาหลอก):

повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) ผู้ป่วย; hypocalcemia <7 мг/дл у 0,7% (0%) และ <6 мг/дл у 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 мг/дл у 9,2% (3,1%) และ <1 мг/дл — у 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 мэкв/л — у 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 мэкв/л — у 0,2% (0%) ผู้ป่วย.

พิษต่อไต

В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 mg / dL) и на и 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 9,3% และ 3,8%); при сóлидных опухолях — 10,9% (11% และ 9,1% ตามลำดับ); при раке простаты — 15,2% (12,2% และ 40% ตามลำดับ).

ความร่วมมือ.

การศึกษา ในหลอดทดลอง พบ, что связывание с белками плазмы составляет 56% и ингибирующее влияние на микросомальные ферменты CYP450 отсутствует. การศึกษา ในร่างกาย แสดงให้เห็นว่า, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственных взаимодействий ในร่างกาย ไม่ได้ดำเนินการ.

Аминогликозиды могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).

С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (Ringer).

ยาเกินขนาด.

Не зарегистрировано случаев острой передозировки золедроновой кислоты. Два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не отмечено.

อาการ: клинически значимые гипокальцемия, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

การรักษา: симптоматическое — в/в введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, ดีเกลือฝรั่ง.

การใช้ยาและการบริหาร.

Гиперкальциемия при злокаческтвенных новообразованиях: целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений ГКЗ. Для лечения мягких, бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без петлевых диуретиков). Максимальная рекомендуемая доза при ГКЗ (КСК ≥12,0 мг/дл или 3,0 มิลลิโมล / ลิตร) เป็น 4 มก., в виде однократной в/в инфузии в течение не менее, กว่า 15 ม.. Введение повторной дозы возможно, если уровень кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 d, которые необходимы для реализации полного клинического эффекта начальной дозы.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего времени лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей: ปริมาณที่แนะนำ - 4 мг в виде в/в инфузии в течение 15 мин каждые 3–4 нед, продолжительность лечения в клинических исследованиях составила 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. Пациенты также должны получать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D из расчета 400 IU / วัน.

ข้อควรระวัง.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, ครั้งเดียวไม่เกิน 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 ม..

Bifosfonatы, รวม. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, บางที, ไตวาย. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 ม.. นอกเหนือจาก, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, ยา 8 มก., даже если продолжительность инфузии составляла 15 ม.. Хотя уровень риска снижается при введении дозы 4 มก. สำหรับ 15 ม., ухудшение почечных функций остается вероятным. Факторами риска таких нарушений являются исходно повышенный уровень сывороточного креатинина и повторные циклы лечения бифосфонатами.

ผู้ป่วย, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. При ухудшении функции почек у пациентов с костными метастазами необходимо отменить введение очередной дозы. При выявлении признаков ухудшения функции почек у пациентов с ГКЗ необходимо тщательное обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы применения золедроновой кислоты над возможным риском.

После начала терапии необходим тщательный мониторинг уровня кальция, ฟอสฟอรัส, магния и креатинина в сыворотке крови, гематокрита и гемоглобина. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии. Перед введением каждой дозы необходимо определение уровня сывороточного креатинина.

Пациентам с ГКЗ перед началом лечения должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемиии) и только после достижения достаточной гидратации.

ความร่วมมือ