โรคโลหิตจาง hemolytic กรรมพันธุ์, ที่เกี่ยวข้องกับการละเมิดของเอนไซม์ของเม็ดเลือดแดง

ในวัยสี่สิบต้นของศตวรรษที่ผ่านมาปรากฏอยู่ในวรรณกรรมอธิบายแต่ละกรณีของโรคโลหิตจาง hemolytic ทางพันธุกรรม, ไม่ได้มีพื้นฐาน, ลักษณะเฉพาะ (มันเป็นความคิดตลอดเวลา) คุณลักษณะนี้ โรค - microspherocytosis. เหล่านี้กลายเป็นที่รู้จักเป็นโรคโลหิตจาง nesferotsitarnyh. เกณฑ์หลักคือการขาดของการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบของเซลล์เม็ดเลือดแดง, แนวโน้มที่จะเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในเส้นผ่าศูนย์กลางของเม็ดเลือดแดง, ปกติหรือเพิ่มขึ้นต้านทานออสโมติก, ไม่มีผลคือผลของการตัดม้ามหรือไม่สมบูรณ์, มรดกถอย.

มันถูกพบในภายหลัง, ที่มากของสิ่งที่เรียกว่า anemias hemolytic พันธุกรรมเอนไซม์ nesferotsitarnyh เกี่ยวข้องเม็ดเลือดแดงพยาธิวิทยา. ในผู้ป่วยอื่น ๆ ในหมวดนี้, โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบุคคล, ซึ่งในเซลล์เม็ดเลือดแดงที่เป็นสีพิเศษที่ถูกระบุรวม - ไฮนซ์น่อง, แล้วตัวเลือกต่างๆได้รับการพบความผิดปกติของฮีโมโกลที่ไม่เสถียร.

สาเหตุการเกิดโรคและ

Недостаток активности ферментов эритроцитов может приводить к нарушению выработки в них АТФ, อะไร, ในทางกลับกัน, приводит к нарушению ионного состава эритроцитов и к укорочению продолжительности их жизни. В других случаях нарушение активности ферментов обусловливает недостаточную способность эритроцитов противостоять воздействию на них окислителей, следствием чего является окисление гемоглобина и образование перекисей непредельных жирных кислот мембраны эритроцитов и острая гибель эритроцитов. นอกเหนือจาก, причиной повышенного гемолиза эритроцитов может быть и нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме АТФ.

В настоящее время известно уже более 20 реакций в обмене веществ эритроцитов, блокада которых уменьшает продолжительность их жизни.

Распад глюкозы в эритроцитах осуществляется главным образом путем гликолиза. Одна молекула глюкозы расщепляется на две молекулы молочной кислоты (лактата) без использования молекулярного кислорода. В обмене веществ в эритроцитах в отличие от метаболизма в большинстве других тканей нет цикла трикарбоновых кислот (Кребса) и окислительного фосфорилирования, при котором глюкоза распадается до углекислого газа и воды. В других тканях 95 % энергии в виде АТФ образуется в цикле трикарбоновых кислот и лишь 5 % энергии дает гликолиз. В эритроцитах единственным источником энергии является гликолиз.

Процесс гликолиза состоит из ряда последовательных реакций. Под воздействием гексокиназы образуется эфир глюкозы — глюкозо-6-фосфат.

С помощью гексафосфоизомеразы образуется фосфорный эфир фруктозы — фруктозо-6-фосфат, а затем при участии 6-фосфофруктокиназы — дифосфорный эфир фруктозы — фруктозо-1,6-дифосфат.

Для превращения глюкозы во фруктозо-1,6-дифосфат требуется две молекулы АТФ, но ни одной молекулы АТФ на этом этапе не синтезируется. Под воздействием фермента альдолазы фруктозо-1,6-дифосфат расщепляется на две молекулы триозофосфата. Образуются диоксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат. При участии триозофосфатизомеразы происходит образование глицеральдегид-3-фосфата из диоксиацетонфосфата. Глицеральдегид-З-фосфат окисляется, и в присутствии неорганического фосфата синтезируется 1,3-дифосфоглицериновая кислота. Эту реакцию катализирует глицеральдегидфосфатдегидрогеназа.

Следующий этап — образование 3- фосфоглицериновой кислоты с помощью фермента фосфоглицераткиназы и АТФ. Вторая молекула АТФ синтезируется при образовании пирувата из фосфоенолпирувата под воздействием пируваткиназы. ดังนั้น, расходуются две молекулы АТФ, а образуются четыре, так как из каждой молекулы глюкозы возникают две молекулы пирувата. Это небольшое количество энергии обеспечивает сохранение нормального ионного баланса эритроцита.

Гликолиз завершается восстановлением пирувата в лактат, который проникает через мембрану эритроцитов и сгорает в цикле трикарбоновых кислот в других тканях. В эритроцитах в отличие от других тканей в ходе гликолиза образуется в большом количестве 2,3-дифосфоглицериновая кислота, соединяющаяся с β-цепями глобина и необходимая для отдачи кислорода тканям в результате понижения сродства гемоглобина к кислороду.

Второй путь распада глюкозы в эритроцитах — это пентозофосфатный цикл, в процессе которого в эритроците образуется восстановленная форма кофермента НАДФ, необходимого для восстановления глутатиона. Восстановленный глутатион в эритроците — основное вещество, противостоящее воздествию окислителей. Активный водород сульфгидрильной группы глутатиона используется для нейтрализации перекисей, образующихся в мембране и нарушающих ее целостность,

В настоящее время описаны наследственные нарушения активности ферментов гликолиза — гексокиназы, гексофосфатизомеразы фосфофруктокиназы, триозофосфатизомеразы, глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, 3-фосфоглицераткиназы, пируваткиназы.

Все эти нарушения встречаются очень редко. Даже дефицит пируваткиназы, встречающийся намного чаще, чем остальные, описан в немногим более чем в 200 กรณี.

ท่ามกลาง нарушений активности ферментов пентозофосфатного цикла наиболее важен дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Этот дефект эритроцитов — наиболее распространенная наследственная аномалия. Значительно реже наблюдается дефицит активности 6-фосфоглюконатдегидрогеназы.

จาก нарушений активности ферментов системы глутатиона описан дефицит синтетазы глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы.

Известен ряд ферментных дефектов в системе метаболизма нуклеотидов: аденилаткиназы, аденозинтрифосфатазы и пиримидин-5-нуклеотиднуклеозидазы. Указанные нарушения встречаются крайне редко.

В патогенезе анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза, главную роль играет нарушение выработки энергии, вследствие чего изменяется ионный состав эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни. Разрушение эритроцитов осуществляется главным образом внутриклеточно макрофагами селезенки и печени.

При нарушении активности ферментов пентозофосфатного цикла, системы глутатиона разрушение эритроцитов связано с перекисным окислением мембраны и чаще всего происходит при воздействии окислителей (ยาเสพติด), обычно в сосудистом русле. Иногда при этих ферментных нарушениях происходит внутриклеточное разрушение эритроцитов, неотличимое по клинической картине от гемолиза при анемиях, связанных с дефицитом ферментов гликолиза.

Клинические проявления гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза

Клинические проявления гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза могут быть различными — от тяжелых до бессимптомных форм. В большинстве случаев по клиническим проявлениям невозможно отличить один ферментный дефицит от другого.

У большинства больных наблюдается нерезко выраженная гемолитическая анемия с постоянным снижением гемоглобина до 5,59—6,83 ммоль/л (90—110 г/л) и периодическими гемолитическими кризами на этом фоне при инфекции или беременности. У некоторых больных содержание гемоглобина никогда не снижается и болезнь проявляется лишь небольшой иктеричностью склер. Значительно реже отмечается выраженная желтуха.

Селезенка увеличивается у большинства больных, บางครั้งส่วนใหญ่. Нормальные размеры селезенки не исключают наличия гемолитической анемии, связанной с нарушением активности ферментов. У некоторых больных увеличивается печень.

Единичные описанные случаи наследственного дефицита активности глюкозофосфатизомеразы, триозофосфатизомеразы сопровождались выраженной гемолитической анемией. При дефиците активности фосфофруктокиназы, гексокиназы, 3-фосфоглицераткиназы течение гемолитической анемии обычно не тяжелое. При дефиците активности пируваткиназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, глицеральдегидрофосфатдегидрогеназы наряду с отсутствием клинических проявлений могут наблюдаться очень тяжелые формы ферментативного дефекта эритроцитов.

Возможно сочетание дефицита активности ферментов эритроцитов с другими наследственными поражениями, например с миастеническим синдромом, связанным с нарушением активности ферментов, участвующих в распаде гликогена мышц, с ихтиозом и др. При дефиците активности гексокиназы, триозофосфатизомеразы помимо анемии наблюдались лейко- และ thrombocytopenia.

При дефиците активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, редуктазы глутатиона чаще всего наблюдается острая гемолитическая анемия, ที่เกี่ยวข้องกับยา. Такой дефицит ферментов может обусловливать и клиническую картину постоянной гемолитической анемии, не отличающейся по своим проявлениям и гематологическим показателям от гемолитической анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза. При этом наблюдаются желтушность, ม้ามโต, постоянная умеренная анемия.

Характерной особенностью дефицита активности пиримидин-5-нуклеотидазы является резко выраженная базофильная пунктация эритроцитов при нетяжелой анемии. Селезенка незначительно увеличена.

Лабораторные показатели гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза

Картина крови зависит от клинических проявлений заболевания. Содержание гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, иногда наблюдается выраженная анемия (Hb 2,48—3,72 ммоль/л, или 40—60 г/л). ดัชนีสีใกล้เคียงกับความเป็นเอกภาพ, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах приближается к норме.

Морфология эритроцитов может быть различной — от нерезко выраженного микросфероцитоза до макроцитоза. Часто обнаруживаются выраженный анизоцитоз, poikilocytosis อยู่, полихромазия эритроцитов. При многих формах анемии определяется мишеневидность эритроцитов, иногда наблюдается их базофильная пунктация. При дефиците активности 3-фосфоглицерокиназы обнаруживаются эритроциты с волнистым краем и шиловидными выростами, corpuscles Jolly, при дефиците активности пируваткиназы — разнородные эритроциты. Наиболее характерны макроциты, попалаются единичные микросфероциты, имеется склонность к уплощению клеток, иногда выявляются эритроциты с фестончатыми краями или в виде тутовой ягоды. При дефиците активности глицеральдегидрофосфатдегидрогеназы отмечается выраженный макродитоз эритроцитов.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов у большинства больных нормальное. Лишь в редких случаях описывается сочетанный ферментативный дефект эритроцитов, หญิงและเกล็ดเลือด. СОЭ обычно нормальная.

Для всех форм гемолитической анемии, протекающей с постоянным гемолизом, характерно раздражение красного ростка костного мозга, та или иная степень повышения количества ретикулоцитов.

При трепанобиопсии в большинстве случаев выявляется гиперплазия костного мозга за счет увеличения количества эритрокариоцитов, уменьшение количества жирового (สีเหลือง) ไขกระดูก.

การออสโมติกความต้านทานของเม็ดเลือดแดง может быть различной даже при одном и том же дефекте эритроцитов.

Дифференциальная диагностика гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза

Ранее придавалось значение тесту аутогемолиза. Предполагалось, что в случаях, когда глюкоза корригирует гемолиз in vitro, дефект ферментов гликолиза исключается тогда как в тех случаях, когда глюкоза эффекта не оказывает, дефицит активности пируваткиназы или других ферментов гликолиза очень вероятен. Однако исследования доказали относительную ценность этого метода. Результаты аутогемолиза зависят от степени его в данный конкретный момент, выраженности патологического процесса у данного больного и многих других факторов.

Среди лабораторных тестов, имеющих ориентировочное значение, แต่ทำให้มันเป็นไปได้ที่จะแยกแยะความแตกต่างกับกลุ่มเฉพาะของโรค, ก็ควรสังเกตลักษณะของร่างกายของไฮนซ์หลังจากฟักตัวของเม็ดเลือดแดงที่มีβ-atsstilfenilgidrozinom. ราศีพฤษภไฮนซ์ที่เกิดขึ้นได้อย่างง่ายดายในการละเมิดของกิจกรรมของเอนไซม์ของว​​งจรฟอสเฟต pentose และระบบการกลูตาไธโอน, เช่นเดียวกับการปรากฏตัวของบางรูปแบบของฮีโมโกลที่ไม่เสถียร.

อาการทางคลินิกและทางโลหิตวิทยาของโรคบางส่วนขึ้นอยู่กับระดับของแผล, так как важен не только факт нарушения образования АТФ в результате того или иного дефекта, но и то, какой промежуточный продукт накапливается в зависимости от локализации наследственного ферментативного дефекта. Имеет значение и неоднородность ферментативного нарушения при одной и той же локализации дефекта. Так же как и при гемоглобинопатиях, แทนกรดอะมิโนที่แตกต่างกันในเม็ดเลือดแดงโมเลกุลเอนไซม์สามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่แตกต่างกันในการทำงานของเอนไซม์, ด้วยเหตุนี้ความแตกต่างในอาการทางคลินิกของโรค.