Etravirine
เมื่อ ATH: J05AG
การดำเนินการทางเภสัชวิทยา
ไวรัส (เอชไอวี) วิธี. ยับยั้งเอนไซม์ที่ไม่ใช่ nucleoside ของเชื้อ HIV-1. โดยตรงกระหม่อมและบล็อกกลับ transcriptase อาร์เอ็นเอ- และการทำงานของดีเอ็นเอโพลิเมอร์ดีเอ็นเอขึ้นอยู่กับ, ทำให้เกิดการทำลายของเว็บไซต์เร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์. ที่ใช้งานกับสายพันธุ์ที่แยกได้ในห้องปฏิบัติการและทางคลินิกของเอชไอวีชนิดที่ 1 ป่าในการติดเชื้ออย่างรุนแรงสาย T-cell, มนุษย์เซลล์โมโนนิวเคลียร์ต่อพ่วงและใน monocytes / macrophages มนุษย์. มันมีการใช้งานกับความหลากหลายของผู้แทนของกลุ่มเอ็มเอชไอวี -1 (ชนิดย่อย, ใน, จาก, ง, เป็น, ฉ, ช) และสายพันธุ์หลักของ G, ที่มัน 50% ช่วงความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพจาก 0,7 ไปยัง 21,7 นาโนเมตร. การจัดแสดงนิทรรศการกิจกรรมต้านไวรัสประกาศเตือน 56 (จาก 65) สายพันธุ์ของเชื้อ HIV-1 ที่มีการทดแทนกรดอะมิโนในตำแหน่งเดียว RT, ที่เกี่ยวข้องกับความต้านทานต่อการ nucleoside reverse transcriptase ยับยั้ง, รวมทั้งการกลายพันธุ์ที่พบมากที่สุด K103N และ Y181C. แทนกรดอะมิโน, ที่ทำให้เกิดความต้านทานสูงต่อ etravirine ในเซลล์เพาะเลี้ยง, การกลายพันธุ์ Y181I (13-พับค่าการเปลี่ยนแปลง 50% ความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพ) и Y181V (17-พับค่าการเปลี่ยนแปลง 50% ความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพ). กิจกรรมต้านไวรัสในเซลล์วัฒนธรรม etravirine กับ 24 สายพันธุ์เอชไอวี 1 แทนกรดอะมิโนหลาย, เพื่อก่อให้เกิดความต้านทาน nonnucleoside สารยับยั้งเอนไซม์และ / หรือยับยั้งโปรติเอส, คล้ายกับกิจกรรมกับสายพันธุ์ป่าของเชื้อ HIV-1. การเพาะพันธุ์สายพันธุ์ที่ทนต่อ etravirine ป่าชนิด HIV-1 ของต้นกำเนิดที่แตกต่างกันและแตกต่างกันชนิดย่อย, และการเลือกสายพันธุ์ของเชื้อ HIV-1, ทนต่อ nucleoside reverse transcriptase ยับยั้ง, มันเกิดขึ้นที่เชื้อไวรัสสูงและต่ำ. การพัฒนาความต้านทานต่อการ etravirine ต้องใช้จำนวนมากของการกลายพันธุ์ใน transcriptase ย้อนกลับ, ซึ่งต่อไปนี้ที่พบบ่อยที่สุด: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S และ M2301. การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุด (ความล้มเหลวของไวรัสที่เป็นผลในกรณีของการรักษา etravirine) เป็น V179F, VI791, Y181C и Y1811. เปิดเผย จำกัด ข้ามต้านทานระหว่าง etravirine และ efavirenz ได้ 3 (จาก 65) สายพันธุ์ที่กลายพันธุ์ของเชื้อ HIV-1, การดำเนินการกลายพันธุ์, ซึ่งเป็นสาเหตุของความต้านทานต่อการยับยั้งเอนไซม์ที่ไม่ใช่ nucleoside. สายพันธุ์อื่น ๆ ของตำแหน่งกรดอะมิโน, ที่เกี่ยวข้องกับการลดความไวต่อการ etravirine และ efavirenz, แตกต่างกัน. Etravirine ยังคงรักษา 50% ความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพอย่างน้อย 10 นาโนเมตรกับ 83% จาก 6171 ไอโซเลททางคลินิก, ทนต่อดีลาเวียร์ดีน, efavirenz และ / หรือเนวิราพี.
เภสัช
การเตรียมการดูดซึม (ในคนที่มีสุขภาพดี) มันไม่ได้ขึ้นอยู่กับการกินพร้อมกันของ ranitidine หรือ omeprazole, ซึ่งเพิ่มค่าความเป็นกรดในกระเพาะอาหาร. ความเข้มข้น Etravirine ในพลาสมามีความคล้ายคลึงกับปกติเมื่อได้รับอาหารที่มีไขมันและ. เมื่อเทียบกับความเข้มข้นเมื่อยา, ความเข้มข้นในขณะที่รับประทานยาก่อนอาหารลดลง 17% และ 51% - รัฐในการอดอาหาร, จุด O. การดูดซึมที่ดีที่สุดของยาเสพติดถึงที่แผนกต้อนรับของเขาหลังจากที่รับประทานอาหาร. TCmax - 4 ไม่. โปรตีนติดต่อ - 99,9% (ส่วนใหญ่จะเป็นโปรตีนชนิดหนึ่ง - 99,6% และอัลฟา 1 ไกลโคโปรตีนกรด - 97,66-99,02%). Etravirine ผ่านการเผาผลาญออกซิเดชันในไมโครตับภายใต้อิทธิพลของตับ isoenzymes CYP3A และ CYP2C (น้อยกว่า) ตามด้วย glucuronidation. โปรโมชั่นที่ลดลงของผู้ป่วย etravirine, เอชไอวี -1 และไวรัสตับอักเสบบีและ / หรือโรคไวรัสตับอักเสบซี, ไม่มีความสำคัญทางคลินิก. End T1 / 2 - 30-40 ชั่วโมง. รายงานข่าว - 1,2% และลำไส้ - 93,7% (81,2-86.4% - ไม่เปลี่ยนแปลง). พอล, อายุและอ่อนถึงปานกลางตับไม่ได้ส่งผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ.
พยานหลักฐาน
เอชไอวี 1 การติดเชื้อในผู้ใหญ่, ที่ได้รับยาต้านไวรัส, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ในการรักษารวมกัน).
ห้าม
ความรู้สึกไวเกินไป, การตั้งครรภ์, การให้น้ำนม, วัยเด็ก (ไปยัง 18 ปี). Для ЛФ содержащих лактозу (นอกจากนี้): การแพ้แลคโตส, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.
ระบบการปกครองยา
ภายใน, หลังมื้ออาหาร, ร่วมกับอื่น ๆ. антиретровирусными ЛС по 200 มก. 2 раза в день в одно и то же время. ยาทุกวันสูงสุด - 400 มก..
Если пропущен прием очередной дозы препарата (ไม่เกิน 6 ไม่), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.
หากมีมากกว่า 6 ч после необходимого времени приема препарата, ผู้ป่วยไม่ควรใช้ยาที่ไม่ได้รับ, แต่ก็กลับมารับประทานยาในทางปกติ.
Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (สำหรับ 1 ชั่วโมงก่อนหรือหลัง 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) โดย 400 มก. 1 วันละครั้ง.
ผลข้างเคียง
ความถี่: บ่อยครั้ง (มากกว่า 1/10), บ่อยครั้ง (มากกว่า 1/100 น้อยกว่า 1/10), นาน ๆ ครั้ง (มากกว่า 1/1000 น้อยกว่า 1/100).
จาก CCC: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ภาวะหัวใจห้องบน, โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ, โรคหลอดเลือดสมองโรค.
จากด้านข้างของโลหิต: ส่วน - thrombocytopenia, โรคโลหิตจาง.
จากระบบประสาท: часто — периферическая нейропатия, อาการปวดหัว, ปลุก, โรคนอนไม่หลับ; нечасто — судороги, ล่มสลาย, ความจำเสื่อม, การสั่นสะเทือน, อาการง่วงนอน, paraesthesia, gipesteziya, hypersomnia, ความสับสน, อาการเวียนศีรษะ, ฝันร้าย, ความผิดปกติของการนอนหลับ, ความกังวลใจ, ความฝันที่ผิดปกติ.
จากความรู้สึก: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, วิงเวียน.
ระบบทางเดินหายใจ: ไม่ค่อย - หลอดลม, หายใจถี่ในการออกแรง.
จากระบบการย่อยอาหาร: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, โรคท้องร่วง, อาเจียน, ความเกลียดชัง, อาการปวดท้อง, ความมีลม, โรคกระเพาะ; ไม่ค่อย - ตับอ่อน, อาเจียนเป็นเลือด, เปื่อย, อาการท้องผูก, แห้งกร้านของเยื่อบุช่องปาก, vomiturition, โรคตับอักเสบ, การเสื่อมสภาพของไขมันที่ตับ, cytolytic โรคไวรัสตับอักเสบ, gepatomegaliya.
ผู้ป่วย, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.
จากระบบทางเดินปัสสาวะ: часто — почечная недостаточность.
สำหรับผิว: часто — сыпь; нечасто — отек лица, lipohypertrophy, เหงื่อคืน, เหงื่อ, prurigo, xerosis, lipodystrophy, angioedema, erythema multiforme, กลุ่มอาการสตีเวนส์จอห์นสัน.
การเผาผลาญอาหาร: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, ไขมันในเลือดสูง, hypertriglyceridemia, ไขมันในเลือดสูง, ภาวะไขมันในเลือด; นาน ๆ ครั้ง – อาการเบื่ออาหาร.
ผลการวิจัยในห้องปฏิบัติการ: увеличение амилазы, เอนไซม์ไลเปส, คอเลสเตอรอลรวม, LDL, TG, กลูโคส, GOLD, กระทำ, neutropenia.
อื่น ๆ: มักจะ - ความเมื่อยล้า; нечасто — вялость, โรคภูมิคุ้มกันปฏิสังขรณ์, ความรู้สึกไวเกินไป, gynecomastia.
Наиболее частыми побочными эффектами были: ผื่นที่ผิวหนัง, โรคท้องร่วง, ความเกลียดชัง, hypertriglyceridemia.
Самая частая причина отмены препарата: ผื่นที่ผิวหนัง (легкая или умеренно выраженная, สภาพโดยทั่วไป, maculo-papular นินจาหรือ), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.
Умеренно выраженными побочными эффектами (ไม่มีอะไรมาก 0,5%) были приобретенная липодистрофия, angioedema, многоформная эритема и геморрагический инсульт.
ไม่ค่อยมี (น้อยกว่า 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.
ยาเกินขนาด
การรักษา: อาเจียนเทียม, ล้างกระเพาะอาหาร, ถ่านกัม, การรักษาด้วย simptomaticheskaya.
Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.
ติดต่อยา
Этравиринметаболизируетсяизоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. PM, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, ซึ่งจะช่วยลดความเข้มข้นในพลาสมา.
Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.
Etravirine เป็น inducer ที่อ่อนแอของ CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, ดังนั้น, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.
Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, ดังนั้น, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.
Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 มก. 1 วันละครั้ง. abacavir, эmtricitabin, lamivudine, stavudine, зидовудин выводятся преимущественно почками, อาจ, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.
Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 มก. 1 วันละครั้ง) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).
Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 มก. 2 วันละครั้ง) с этравирином, TK. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.
При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.
Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.
Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (รวมทั้ง saquinavir) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.
Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 มก. 2 วันละครั้ง) и этравирин не рекомендуется, TK. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.
При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 มก. 2 วันละครั้ง) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.
Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 มก. 1 วันละครั้ง), дарунавир/ритонавир (600/100 มก. 2 วันละครั้ง), lopinavir / ritonavir (400/100 มก. 2 วันละครั้ง), саквинавир/ритонавир (1000/100 มก. 2 วันละครั้ง) без коррекции доз.
Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 วันละครั้ง) без коррекции доз.
При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 มก. 2 วันละครั้ง) มันสันนิษฐานว่า, что они не будут взаимодействовать между собой.
Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 มก. 2 วันละครั้ง) มันสามารถใช้โดยไม่ต้องปรับขนาดยา.
При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (amiodarone, bepridil, disopyramide, flekainid, lidokain (ผม /), mexiletine, propafenone, quinidine), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, อาจ, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.
При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.
Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, phenytoin (индукторы изоферментов системы CYP450), TK. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, ตามลำดับ, терапевтического эффекта.
fluconazole, itraconazole, ketoconazole, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. ในทางกลับกัน, etravirine สามารถที่จะลดความเข้มข้นของ ketoconazole และพลาสม่า itraconazole, ตั้งแต่พวกเขายังมีพื้นผิวสำหรับ CYP3A4.
Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.
Азитромицин выводится почками, และดังนั้นจึง, เด่นชัด, не взаимодействует с этравирином.
Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 มก. 2 วันละครั้ง) ในพลาสม่า 53%; แต่, концентрация его активного метаболита (14-ไฮดรอกซี clarithromycin-) เพิ่มการ 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. จึง, การรักษาโรคติดเชื้อ, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. PM, เช่น, azithromycin.
rifampicin, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, TK. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, ตามลำดับ, терапевтического эффекта.
Комбинацию этравирин/рифабутин (300 มก. 1 วันละครั้ง) можно использовать без коррекции доз.
Рибавирин выводится почками, และดังนั้นจึง, เด่นชัด, не взаимодействует с этравирином.
Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.
dexamethasone (วาจาหรือ parenterally) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, ตามลำดับ, терапевтического эффекта. dexamethasone (ยกเว้นสำหรับการใช้งานภายนอก) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อการรักษาในระยะยาว.
Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (ethinylestradiol, norethisterone) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.
สาโทเซนต์จอห์น (ไฮเปอร์คัม เพอร์ฟอร์ราทัม) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, TK. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, ตามลำดับ, терапевтического эффекта.
При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 มก. 1 วันละครั้ง) ยาที่ผ่านมาจะต้องมีการปรับเปลี่ยนเพื่อให้บรรลุผลทางคลินิกที่ต้องการ (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).
pravastatin, เด่นชัด, не взаимодействует с этравирином.
Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.
Fluvastatin, และ rosuvastatin, น้อยกว่า, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. มันอาจจะเป็นสิ่งที่จำเป็นในการปรับปริมาณของพวกเขา.
Ranitidine (150 มก. 2 วันละครั้ง) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.
При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (cyclosporine, sirolimus, tacrolimus) ต้องระมัดระวังเป็นพิเศษ, etravirine อาจเปลี่ยนแปลงได้เมื่อมีความเข้มข้นในพลาสมา.
При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.
При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 มก.) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% และ 41% ตามลำดับ).
omeprazole (40 มก. 1 วันละครั้ง) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.
paroxetine (40 มก. 1 วันละครั้ง) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.
Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir และ tipranavir; กับ nucleoside หรือเบื่อหน่ายกลับยับยั้ง transcriptase: zalcitabine, didanozinom, stavudine, abacavir และ tenofovir; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: èfavirenzom, ดีลาเวียร์ดีนและเนวิราพี, เช่นเดียวกับในการรวมกันกับยับยั้ง enfuvirtide ฟิวชั่น.
Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, lamivudine และ zidovudine.
ข้อควรระวัง
Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.
При лечении этравирином следует учитывать анамнез, และ, อาจ, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. สำหรับการรักษาของผู้ป่วย, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.
ในผู้ป่วย, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.
Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.
Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, เพิ่มขึ้นในจำนวนของไขมันภายในช่องท้องและอวัยวะภายใน, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (การก่อตัวของไขมันโคก). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, รวมทั้งระหว่าง lipoatrophy และยับยั้ง transcriptase nucleoside กลับ. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (อายุขั้นสูง, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.
У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, ในกรณีที่จำเป็น, การรักษา.
Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, efavirenz และ / หรือผู้ป่วย nevirapine, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.
