ATRIANS

วัสดุที่ใช้งาน: nelarabïn
เมื่อ ATH: L01BB07
CCF: ยาต้านมะเร็ง. Antimetaʙolit
รหัส ICD-10 (พยานหลักฐาน): Q91.0
เมื่อน้ำไขสันหลัง: 22.02.02
ผู้ผลิต: GlaxoSmithKline บริษัท เทรดดิ้ง (รัสเซีย)

ยา รูปแบบ, องค์ประกอบและบรรจุภัณฑ์

โซลูชั่นสำหรับการแช่ ชัดเจน, ไม่มีสี, โดยไม่ต้องมีการรวมกลที่มองเห็นได้.

สารเพิ่มปริมาณ: เกลือแกง, กรดไฮโดรคลอริก, โซเดียมไฮดรอกไซ, น้ำ d / และ.

50 มล. – ขวด (6) – แพ็คกระดาษแข็ง.

การดำเนินการทางเภสัชวิทยา

ยาต้านมะเร็ง. Antimetaʙolit. Nelarabine yavlyaetsya prolekarstvom 9 β-D-arabinofuranozilguanina (ara-G), อะนาล็อก deoxyguanosine. ภายใต้การกระทำของ deaminase adenosine nelarabin เปลี่ยนอย่างรวดเร็วใน ara-G, แล้วก็, มันก็กลายเป็นผลมาจาก phosphorylation ของ 5 โมโนและต่อไป – ในgwanozïntrïfosfat (ใน GTF). อันเป็นผลมาจากการสะสมของ-ara ฉี่ในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวในการระเบิดที่เขาฝังตัวพร้อมกันในห่วงโซ่ดีเอ็นเอ, ซึ่งทำให้เกิดการยับยั้งการสังเคราะห์ดีเอ็นเอและ, ดังนั้น, การตายของเซลล์. ในหลอดทดลองมันแสดงให้เห็น, ที่ T-เซลล์มีความไวต่อผลกระทบที่เป็นพิษต่อเซลล์ nelarabina เมื่อเทียบกับเซลล์ B.

เภสัช

การดูดซึม

ค_{สูงสุด} ara-G ในพลาสม่าประสบความสำเร็จในตอนท้ายของ nelarabina แช่และโดยเฉลี่ยที่สูงขึ้น, กว่า C_{สูงสุด} Nelarabine, ซึ่งแสดงให้เห็นอย่างรวดเร็วและการเปลี่ยนแปลงที่รุนแรง prodrugs ยา. หลังจากแช่สองชั่วโมงขนาด nelarabina 1500 มก. / m² ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีค่าเฉลี่ย C_{สูงสุด} nelarabina และ G-ara ได้ 13.9 มิลลิโมลและ 115 มิลลิโมล, ตามลำดับ.

AUC nelarabina และ G-ara ได้ 13.5 มิลลิโมล / ชั่วโมง 571 มิลลิโมล / ชั่วโมง, ตามลำดับ, หลังจากแช่ 1500 มก. / m². เซลล์ C_{สูงสุด} เพื่อ-ara ประสบความสำเร็จผ่านฉี่ 3-25 ชั่วโมงในวันแรกของหลักสูตรของการรักษา. ค่าเฉลี่ย C ภายในเซลล์_{สูงสุด} และค่า AUC-ara ฉี่อยู่ 95.6 มิลลิโมลและ 2214 โมล / ชั่วโมงสำหรับยานี้.

การกระจาย

Nelarabin และ ara-G มีลักษณะ V ขนาดใหญ่_ง. วี_ง ที่มั่นคงของรัฐในเด็กและผู้ใหญ่เป็น, ตามลำดับ, 115 ลิตร / นาที² และ 89.4 ลิตร / นาที². ในКажущийся_ง ara-G เป็น 44.8 ลิตร / นาที² และ 32.1 ลิตร / นาที² ในเด็กและผู้ใหญ่, ตามลำดับ.

ผูก nelarabina และ ara-G กับโปรตีนในพลาสมาและน้อยกว่าเล็กน้อย 25%, สำหรับองค์ประกอบทั้งสองไม่ได้ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นในช่วงขึ้นไป 600 มิลลิโมล. มีการสะสมของ nelarabina ใด ๆ ไม่ได้, ara-G หรือ, รวม. เมื่อการเปิดตัวของโครงการ “1, 3, 5 วัน”.

ความเข้มข้นของเซลล์-ara ฉี่ใน lymphoblasts ได้รับการพิจารณาเป็นระยะเวลาเป็นเวลานานหลังจากแช่ nelarabina. มีของสะสมเป็น-ara ฉี่ในเซลล์ที่มีเงินทุนโครงการ nelarabina ซ้ำแล้วซ้ำอีก “1, 3, 5” กับการเพิ่มขึ้นของค่าซี_{สูงสุด} และ AUC(_{0-เสื้อ}) ในวันที่สามของการรักษา 50% และ 30%, ตามลำดับ, เมื่อเทียบกับผู้ที่สำหรับหลักสูตรแรกของวัน.

การเผาผลาญอาหาร

เส้นทางหลักของการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพคือ O-nelarabina demethylation deaminase adenosine ในรูปแบบ ara-G, เผาผลาญต่อไป guanine. นอกเหนือจาก, nelarabin ไฮโดรไลซ์บางส่วนเพื่อ methylguanine, ซึ่งผ่านการ O-demethylation ในรูปแบบ guanine. ขั้นต่อไปคือ N-deamination ของ guanine ในรูปแบบ xanthine และการเกิดออกซิเดชันกรดยูริคในการ.

การหัก

Nelarabin และ G-ara จะถูกตัดออกอย่างรวดเร็วจากพลาสม่า, ต_1/2 เป็น, ตามลำดับ, 30 เหมืองแร่และ 3 ชั่วโมงหลังจากที่ยายา 1500 มก. / m².

กลางกวาดล้าง nelarabina เมื่อผู้ที่ปริมาณของ 104 ไปยัง 2900 มก. / m² ในเด็กและผู้ใหญ่เป็น, ตามลำดับ, 138 ลิตร / ชั่วโมง / m² และ 125 ลิตร / ชั่วโมง / m² ในหนึ่งวัน 1. กวาดล้างชัดเจนของ G-ara ก็เปรียบได้ทั้งในกลุ่มอายุและเป็น 9.5 ลิตร / ชั่วโมง / m² และผู้ใหญ่ 10.8 ลิตร / ชั่วโมง / m² เด็ก ๆ ในวันที่ 1.

Nelarabin และ G-ara จะได้มาในส่วนของไต. ค่าเฉลี่ยของจำนวน, ออกมาจากไต, มันเป็น nelarabina และ ara-G, ตามลำดับ, 5.3% และ 23.2% ของยาสำหรับ 24 ชั่วโมงหลังจากวันแช่ nelarabina 1. ค่าเฉลี่ยการกวาดล้างการทำงานของไต 16.4 ลิตร / ชั่วโมงและ nelarabina 4.9 ลิตร / – เพื่อ ara-G.

เภสัชจลนศาสตร์ในสถานการณ์ทางคลินิกพิเศษ

พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์หลักในเด็กที่มีความคล้ายคลึงกับในผู้ใหญ่.

ไม่มีความแตกต่างที่สำคัญในพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ในผู้ป่วยสูงอายุ.

ในการศึกษาทางคลินิกรวมถึงผู้ป่วยที่มีซีซีมากขึ้น 80 มล. / นาที, กับการทำงานของไตบกพร่องอ่อน (CC 50-80 มล. / นาที) และในระดับปานกลาง (CC น้อยกว่า 50 มล. / นาที) องศา. กวาดล้างเฉลี่ยชัดเจนของ G-ara ใน 7% ลดลงในผู้ป่วยที่มีโรคไตในระดับปานกลาง. ไม่มีความแตกต่างในประสิทธิภาพและความปลอดภัยถูกตั้งข้อสังเกต.

สำหรับผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่องไม่มีข้อมูล.

ประสิทธิภาพทางคลินิกและความปลอดภัย

Nelarabin แสดงให้เห็นประสิทธิภาพทางคลินิกในปริมาณที่แนะนำของผู้ใหญ่และเด็กป่วยในสองการศึกษาทางคลินิกที่เป็นอิสระ – CALGB 19801 и COG Р9673. ในผู้ใหญ่ที่มีเฉียบพลัน T-cell lymphoblastic leukemia และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองหรือ T-cell หลังจากที่สองหรือมากกว่าหลักสูตรของการเหนี่ยวนำยา nelarabinom ผลในการให้อภัยที่สมบูรณ์ (พีอาร์) ใน 18% กรณี (DI 95%: 6-37%) ถ้าระยะเวลาของการให้อภัยที่สมบูรณ์ 15 ไปยัง 195+ สัปดาห์ที่ผ่านมา; การอยู่รอดผ่าน 1 มีมูลค่ารวมทั้งสิ้น 29%, ยืนยันประสิทธิภาพทางคลินิกในผู้ป่วยกลุ่มนี้, ซึ่งจัดขึ้นก่อนหน้าการรักษาอย่างเข้มข้น. ผลที่ได้รับปิดในเด็กและผู้ป่วยสูงอายุ 21 ปีที่มีอาการกำเริบเฉียบพลันหรือวัสดุทนไฟ T-cell lymphoblastic leukemia และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองหรือ T-cell หลังจากที่สองหรือมากกว่าหลักสูตรของการเหนี่ยวนำ (กลุ่ม 02): ยา nelarabinom เหนี่ยวนำให้เกิดการให้อภัยที่สมบูรณ์ใน 13% กรณี (DI 95%: 4-27%) ถ้าระยะเวลาของภูมิภาค 4.7 ไปยัง 36.4 สัปดาห์ที่ผ่านมา; การอยู่รอดผ่าน 1 มีมูลค่ารวมทั้งสิ้น 14%.

ในผู้ป่วยบางหลังจากที่สองหรือมากกว่าหลักสูตรการเหนี่ยวนำที่ไม่มีประสิทธิภาพ, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 จาก 27 ผู้ป่วย, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 ผู้ป่วย (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 จาก 7 ผู้ป่วย, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. ใน 3 ของพวกเขา (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

พยานหลักฐาน

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

ระบบการปกครองยา

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

ไปยัง ผู้ใหญ่ (16 และผู้สูงอายุ) ปริมาณที่แนะนำคือ 1500 มก. / m² ผม /, ในระหว่าง 2 ไม่, в дни 1, 3 และ 5 ทุกๆ 21 วัน.

ไปยัง เด็ก ๆ (ไปยัง 16 ปี) ปริมาณที่แนะนำคือ 650 มก. / m², ผม /, ในระหว่าง 1 ไม่, последовательно 5 วัน (วัน 1-5) ทุกๆ 21 วัน.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при การละเมิด การทำงานของไต (CC น้อยกว่า 50 มล. / นาที). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для ผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่อง.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

ผลข้างเคียง

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 ผู้ใหญ่และ 84 เด็ก ๆ, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร, ละเมิดโลหิต, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ได้รับการจำแนกได้ดังนี้: บ่อยครั้ง (≥1 / 10), บ่อยครั้ง (≥ 1/100, <1/10), บางครั้ง (≥1 / 1000, <1/100), ไม่ค่อยมี (≥1 / 10 000, <1 /1000), ไม่ค่อยมี (<1/10 000), รวมทั้งกรณีของแต่ละบุคคล.

การติดเชื้อและการระบาด: บ่อยครั้ง – การติดเชื้อ, รวมถึงการติดเชื้อ, бактериемию, โรคปอดบวม, การติดเชื้อรา. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

เนื้องอก (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – ซินโดรมสลายเนื้องอก.

การเผาผลาญอาหาร: บ่อยครั้ง – kaliopenia (เด็ก ๆ); บ่อยครั้ง – kaliopenia (ผู้ใหญ่), hypocalcemia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (เด็ก ๆ), อาการเบื่ออาหาร (ผู้ใหญ่), увеличение концентрации креатинина в крови.

จากระบบเม็ดเลือด: บ่อยครั้ง – neutropenia ไข้ (ผู้ใหญ่), neutropenia, เม็ดเลือดขาว (เด็ก ๆ), thrombocytopenia, โรคโลหิตจาง; บ่อยครั้ง – neutropenia ไข้ (เด็ก ๆ), เม็ดเลือดขาว (ผู้ใหญ่).

ระบบหัวใจและหลอดเลือด: часто у взрослых – การลดลงของความดันโลหิต.

ระบบทางเดินหายใจ: очень часто у взрослых – ความไม่หายใจ, ไอ; บ่อยครั้ง – ปอดไหล, свистящие хрипы

จากระบบการย่อยอาหาร: очень часто у взрослых – โรคท้องร่วง, ความเกลียดชัง, อาเจียน, อาการท้องผูก; часто у взрослых – เปื่อย, ปวดท้อง, เด็ก ๆ – โรคท้องร่วง, เปื่อย, ความเกลียดชัง, อาเจียน, อาการท้องผูก.

ในส่วนของตับและทางเดินน้ำดี: очень часто у детей – เพิ่มขึ้นในตับ transaminases; บ่อยครั้ง – giperʙiliruʙinemija, ผู้ใหญ่ – การเพิ่มความเข้มข้นของเอเอสที.

ในส่วนของระบบกล้ามเนื้อ: очень часто у взрослых – ปวดกล้ามเนื้อ; часто у взрослых – กล้ามเนื้ออ่อนแอ, ปวดหลัง, ปวดข้อ, ความเจ็บปวดในแขนขา, เด็ก ๆ – ปวดข้อ, ความเจ็บปวดในแขนขา.

ออกจากร่างกายโดยรวม: очень часто у взрослых – บวม, อาการบวมน้ำ, ไข้, ความเจ็บปวด, fatiguability, อาการอ่อนเปลี้ยเพลียแรง; часто у взрослых – รบกวนการเดิน, เด็ก ๆ – ไข้, ความเจ็บปวด, fatiguability, อาการอ่อนเปลี้ยเพลียแรง.

Со стороны органов зрения: часто у взрослых – มองเห็นภาพซ้อน.

จากระบบประสาท: очень часто у взрослых – เวียนหัว, ความไวลดลง, อาชา, อาการง่วงนอน, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), อาการปวดหัว, เด็ก ๆ – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), อาการปวดหัว; часто у взрослых – ความสับสน, ความจำเสื่อม, dysgeusia, нарушение контроля равновесия тела, มองเห็นภาพซ้อน, ชัก (включая конвульсии, สถานะ epilepticus, большой эпилептический приступ), ataxia, การสั่นสะเทือน, เด็ก ๆ – อาการง่วงนอน, ความไวลดลง, อาชา, ชัก (включая конвульсии, สถานะ epilepticus, большой эпилептический приступ), การสั่นสะเทือน, ataxia, ความสับสน; ไม่ค่อยมี – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

ห้าม

- แพ้ส่วนประกอบของยาเสพติดใด ๆ.

การตั้งครรภ์และให้นมบุตร

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (ให้นมบุตร) ไม่.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

ข้อควรระวัง

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. ความเป็นพิษต่อระบบประสาทเป็นปัจจัย จำกัด ขนาดยา. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 และผู้สูงอายุ). อาจจะ, ผู้ป่วย 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

ผลต่อความสามารถในการขับรถและกลไกการบริหารจัดการ

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, ต้องตอบสนองอย่างรวดเร็ว.

ยาเกินขนาด

Не существует специфического антидота.

อาการ: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

การรักษา: การรักษาอาการ. ไตเทียมไม่ได้มีประสิทธิภาพ.

ติดต่อยา

30-แช่นาที 30 มก. / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. นอกเหนือจาก, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (น้อยกว่า 25%) และมันไม่ได้ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของ. ดังนั้น, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (เข้าใจแล้ว₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ara-G. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

เงื่อนไขของอุปทานของร้านขายยา

ยาเสพติดที่ถูกปล่อยออกมาภายใต้การกําหนด.

เงื่อนไขและข้อกำหนด

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. อายุการเก็บรักษา – 3 ปี.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 ไม่.