Aprepitant

เมื่อ ATH:
A04AD12

ลักษณะเฉพาะ.

antiemetic. Белое или почти белое твердое вещество, ในทางปฏิบัติไม่ละลายในน้ำ, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. น้ำหนักโมเลกุล 534,43.

การดำเนินการทางเภสัชวิทยา.
antiemetic.

ใบสมัคร.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

ห้าม.

ความรู้สึกไวเกินไป, ความล้มเหลวตับอย่างรุนแรง (>9 ชี้ในเด็กพัคห์); одновременное применение с пимозидом, terfenadine, แอสเทมมีโซลและ cisapride (ซม.. "ปฏิสัมพันธ์").

ข้อ จำกัด การใช้.

วัยเด็ก (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

การตั้งครรภ์และให้นมบุตร.

ผลกระทบ teratogenic. teratogenicity วิจัย, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 มก. / กก. / วัน (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

หมวดหมู่การกระทำที่ส่งผลให้องค์การอาหารและยา - B. (การศึกษาของการสืบพันธุ์ในสัตว์เปิดเผยความเสี่ยงของผลกระทบใด ๆ ต่อทารกในครรภ์, และเพียงพอและการศึกษามีการควบคุมในหญิงตั้งครรภ์ยังไม่ได้ทำ)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. ไม่ทราบ, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

ผลข้างเคียง.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% ผู้ป่วย, получавших апрепитант, เปรียบเทียบกับ 68% ผู้ป่วย, находящихся на стандартной терапии. ตารางด้านล่างแสดงให้เห็นถึงผลกระทบ, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

ตาราง

ผลข้างเคียง, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

นอกเหนือจาก, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (ความถี่ของการเกิด >0,5% และสูงกว่า, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

ร่างกายเป็นทั้ง: เหงื่อออกที่เพิ่มขึ้น, บวม, กระแสน้ำ, วิงเวียน, злокачественная опухоль, อาการปวดกระดูกเชิงกราน, ช็อก, ติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน.

ระบบหัวใจและหลอดเลือด: เส้นเลือดตีบลึก, ความดันโลหิตสูง / ความดันโลหิตต่ำ, กล้ามเนื้อหัวใจตาย, ปอดเส้นเลือด, หัวใจเต้นเร็ว, โรคโลหิตจาง, neutropenia ไข้, thrombocytopenia.

ระบบทางเดินอาหาร: กรดไหลย้อน, ความผิดปกติของการกลืน, dysgeusia, อาการอาหารไม่ย่อย, กลืนลำบาก, ความมีลม, อาการท้องผูก, повышение слюноотделения, รบกวนรสชาติ, ความอยากอาหารเพิ่มขึ้น, เพิ่มขึ้นในตับ transaminases (GOLD, เป็น).

Нервная система и органы чувств: ปลายประสาทอักเสบ, сенсорная нейропатия, ความกังวล, อาการเวียนศีรษะ, ที่ลุ่ม.

ระบบทางเดินหายใจ: назальная секреция, อักเสบ, расстройство голоса, ไอ, หายใจลำบาก, ที่ต่ำกว่าการติดเชื้อระบบทางเดินหายใจ, ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กเป็นโรคมะเร็งปอด, ปอดอักเสบ, ระบบทางเดินหายใจไม่เพียงพอ.

อื่น ๆ: kaliopenia, โรคเบาหวาน, ลดน้ำหนัก, กล้ามเนื้ออ่อนแอ, ปวดกล้ามเนื้อ, ปวดกล้ามเนื้อ, ผมร่วง, ผื่น, dizurija, ไตวาย.

นอกเหนือจาก, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, อาการเวียนศีรษะ, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

ความร่วมมือ.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (в дозе более 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadine, แอสเทมมีโซลและ cisapride (ซม.. "Contra"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(-)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% ตลอด 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, ไม่แน่ (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (การนำเข้าไปในร่างกาย) ใน 2,2 ครั้ง, для метилпреднизолона, พิมพ์ /, - ใน 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 ครั้ง. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etoposide, vinorelbine, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, ดังนั้น, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 ตาราง. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 มก. 3 วันละสองครั้ง 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 ครั้ง. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 หรือ 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 มก. 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% และซี_{สูงสุด} ประมาณ 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

ยาเกินขนาด.

อาการ: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 มก. หรือ 375 มก. ทุกวัน 42 วัน) свидетельствуют о его хорошей переносимости. ใน 1 ผู้ป่วย, ยอมรับ 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

การรักษา: หยุดยาเสพติด, контроль за состоянием пациента; ถ้าจำเป็น - การรักษาอาการ. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. ยาแก้พิษที่ไม่รู้จัก. ไตเทียมไม่ได้มีประสิทธิภาพ.

การใช้ยาและการบริหาร.

ภายใน (โดยไม่คำนึงถึงของอาหาร), ในระหว่าง 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-ผู้รับ. ปริมาณที่แนะนำ: 125 มก. สำหรับ 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 มก. 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

ข้อควรระวัง.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (รวม. некоторые химиотерапевтические препараты), TK. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. ผู้ป่วย, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (จาก 5 ไปยัง 9 ชี้ในเด็กพัคห์) ปรับขนาดยาที่จำเป็น. ผู้ป่วยที่มีภาวะไตอย่างรุนแรง (creatinine กวาดล้าง <30 มล. / นาที), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, การฟอกเลือด, ปรับขนาดยาที่จำเป็น. ผู้ป่วยสูงอายุ (65 และผู้สูงอายุ) ปรับขนาดยาที่จำเป็น. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.