Interaktion av droger vid tidpunkten för bildandet av metaboliter

Interaktionen av ett antal läkemedel under loppet av deras fördelning i kroppen kan betraktas som ett av de viktigaste stegen i den farmakokinetiska, som kännetecknar deras metabolism, leder till flesta fall bildningen av metaboliter.

Metabolism (biotransformering) - Processen för kemisk modifiering av läkemedel in i kroppen.

Metaboliska reaktioner är uppdelade i icke-syntetisk (när läkemedlen undergår kemisk omvandling, utsattes för oxidation, återhämtning och hydrolytisk klyvning eller flera av dessa transformationer) - Jag фаза метаболизма и Syntetisk (konjugeringsreaktionen och andra.) - II фаза. Typiskt, icke-syntetiska reaktioner är bara i inledningsskedet av biotransformation, och de resulterande produkterna kan delta i syntesreaktioner och sedan elimineras.

Produkter av icke-syntetiska reaktioner kan ha farmakologisk aktivitet. Om det verksamma ämnet i sig har inte, introduceras i organismen, och varje metabolit, det kallas prodrug.

Icke-syntetiska metaboliska reaktioner katalyserade av droger mikrosomala enzymsystem i endoplasmanätet av leverenzymsystem eller nemikrosomalnyh. Dessa ämnen inkluderar: amfetamin, warfarin, imipramin, meprobamat, prokaynamyd, fenacetin, fenytoin, fenobarbital, kinidin.

I de syntetiska reaktionerna (konjugeringsreaktioner) läkemedel eller metabolit - en produkt av icke-syntetiska reaktioner, ansluter med den endogena substrat (glukuronova, svavelsyra, glycin, Glutamin), formulär konjugat. De, vanligen, inte har biologisk aktivitet och, Det är mycket polära föreningar, ett bra filter, men dåligt resorberas i njurarna, vilket bidrar till den snabba utsöndring från kroppen.

De vanligaste reaktionerna är konjugering: acetylering (de viktigaste pathway sulfonamider, och hydralazin, isoniazid och prokainamid); sulfate (reaktionen mellan de fenoliska ämnen eller alkoholgrupper och den oorganiska sulfat. Källan för den senare kan vara svavelinnehållande syra, till exempel cystein); metylering (Några inaktivekatekolaminer, niacinamid, tiouracil). Exempel på olika typer av reaktioner av metaboliter av läkemedel är förtecknade i tabell.

Omvandlingen av vissa läkemedel, tas oralt, i huvudsak beror på aktiviteten av enzymer, produceras av tarmfloran, som hydrolyserar instabila hjärtglykosider, avsevärt minska hjärt effekt. Enzymer, produceras av resistenta mikroorganismer, katalysera hydrolys och acetylering reaktioner, på grund av vilka de antimikrobiella medel förlorar sin aktivitet.

Det finns exempel på, När den enzymatiska aktiviteten hos mikroflora bidrar till bildandet av droger, som utövar sin verksamhet. Så, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organismen är praktiskt taget inte uppvisar antimikrobiell aktivitet, men under inverkan av enzymer av tarmfloran hydrolyseras för att bilda norsulfazola och ftalsyra, tillhandahålla antimikrobiell effekt. Med deltagande av enzymer i tarmslemhinnan hydrolyseras reserpin och acetylsalicylsyra.

Emellertid huvudkroppen, Var är metabolismen av läkemedel, Det är levern. Efter absorption i tarmen, faller de genom portådern till levern, där och genomgår kemiska omvandlingar.

Genom lever ven läkemedel och metaboliter därav in i kretsloppet. Kombinationen av dessa processer kallas "första-passage-effekten", eller eliminering presistemna, som ett resultat av vilken mängden och effektiviteten hos ämnet, komma in i blodomloppet, kan variera.

Det inses, att den medicinering de peroralnom biodostupnost individuellt för varje patient och varierar för varje läkemedel. Ämnen, genomgår betydande metaboliska omvandlingar i den första passagen i levern, kanske inte har farmakologisk effekt, såsom lidokain, nitroglycerin. Förutom, första passage-metabolism kan utföras inte endast i levern, men i andra inälvor. Till Exempel, klorpromazin mer metaboliseras i tarmen, än levern.

På presistemna för eliminering av ett ämne ofta påverkade av andra droger. Till Exempel, klorpromazin minskar "första passageeffekten" av propranolol, som ett resultat av koncentrationen av β-blockerare i blodet.

Absorptionen och första-passage metabolism och bestämma biotillgängligheten, till stor del, effekten av läkemedel.

Den ledande roll i metabolismen av läkemedel spelade enzymer endoplasmanätet av leverceller, ofta till som mikrosomala enzymer. Det finns mer än 300 droger, förmåga att ändra aktiviteten av mikrosomala enzymer. Ämnen, öka sin aktivitet, Vi fick namnet induktorer.

Inducerare av leverenzymer är: hypnotika (Barbiturater, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamat), neuroleptika (klorpromazin, trifluoperazin), antikonvulsiva medel (fenytoin), antiinflammatorisk (fenylbutazon), vissa antibiotika (rifampicin), Diuretisk (spironolakton) och etc..

De aktiva inducerare av leverenzymsystem anses också kosttillskott, Små mängder alkohol, kaffe, klore insekticider (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Små doser av vissa läkemedel, såsom fenobarbital, fenylbutazon, nitrater, kan stimulera sin egen metabolism (autoindukciâ).

Den gemensamma utnämning av två läkemedel, varav inducerar leverenzymer, och andra metaboliseras i levern, bör ökas dosen av den senare, och avskaffandet av spolen - lägre. Ett klassiskt exempel på ett sådant samarbete - en kombination av indirekta antikoagulantia, och fenobarbital. Särskilda studier har visat, vad i 14% av fallen orsaken till blödning vid behandling av antikoagulantia är avskaffandet av droger, framkalla levermikrosomenzymer.

Mycket stor inducerande aktiviteten hos mikrosomala leverenzymer har antibiotika rifampicin, något mindre - fenytoin och meprobamat.

Fenobarbital och andra inducerare av leverenzymer rekommenderas inte för användning i kombination med paracetamol och andra läkemedel, biotransformationsprodukter är giftiga utgångsföreningar. Ibland lever enzyminducerare som används för att påskynda metabolismen av föreningar (metaboliter), främmande för kroppen. Tak fenobarbital, vilket främjar bildandet av glukuronider, Den kan användas för behandling av gulsot med nedsatt bilirubin konjugering med glukuronsyra.

Induktion av mikrosomala enzymer ofta betraktas som icke önskvärd, som påskynda metabolismen av läkemedel leder till inaktiva eller mindre aktiva föreningar och minska terapeutiska effekter. Till Exempel, Rifampicin kan minska effekten av behandling med glukokortikosteroider, vilket leder till högre doser av hormonella preparat.

Mycket mindre ofta som ett resultat av metabolismen av läkemedelssubstansen är bildade över de aktiva föreningarna, Särskilt, vid behandling av furazolidon för 4-5 dagar i kroppen ackumuleras dvuoksietilgidrazin, som blockerar monoaminoxidas (MAO) och aldehyddehydrogenas, katalyserar oxidationen av aldehyder till syror. Patienter, tar furazolidon, inte dricker alkohol, eftersom koncentrationen av blod acetaldehyd, bildad från etylalkohol, kan nå en nivå, i vilket det finns en uttalad toxisk effekt av denna metabolit (acetaldehyd syndrom).

Drogerna, reducerar eller blockerar aktiviteten av leverenzymer, Vi fick namnet på inhibitorer.

Medicinskt verksamma substanser, hämmar aktiviteten av leverenzymer, innefattar narkotiska analgetika, vissa antibiotika (aktinomycin), antidepressiva medel, cimetidin etc.. Som ett resultat av kombinationen av läkemedel, en av vilka hämmar leverenzymer, Den saktar ned hastigheten för metabolismen av andra läkemedelssubstansen, ökar dess koncentration i blodet och risken för biverkningar. Så, H-antagonist gistaminovыh₂-repeptorov cimetidin dosberoende hämmar aktiviteten av leverenzymer och saktar metabolismen av indirekta antikoagulantia, vilket ökar sannolikheten för blödning, och β-blockerare, som leder till bradykardi och hypotension. Kanske hämning av metabolismen av indirekta antikoagulantia kinidin. Utveckla samarbetet med sådana biverkningar kan vara allvarliga kurs. Chloramphenicol hämmar utbyte av tolbutamid, difenylhydantoin och neodikumarina (etyl bïskwmacetata). Det beskriver utvecklingen av hypoglykemiska koma i kombinationsbehandling med kloramfenikol och tolbutamid. Kända dödsfall medan utse patienter azatioprin eller merkaptopurin och allopurinol, hämma xantinoxidas och saktar metabolismen av immunosuppressiva läkemedel.

Förmågan hos vissa agenter för att bryta metabolismen av andra ibland medvetet användning i medicinsk praxis. Till Exempel, Disulfiram används vid behandling av alkoholism. Detta drog blockerar metabolism av etanol i steg acetaldehyd, ansamling av vilket orsakar obehag. Likaså finns det också metronidazol och antidiabetika från gruppen sulfonureider.

Ett slags blockad av aktiviteten av enzymet används i fall av förgiftning med metylalkohol, Toxicitet bestäms formaldehyd bildas i kroppen under påverkan av enzymet alkoholdehydrogenas. Det katalyserar också omvandlingen av etanol till acetaldehyd, och affiniteten av enzymet till den ovan etylalkohol, än metyl. Därför, Om du är bland de två alkohol, enzymet katalyserar biotransformation huvudsakligen etanol, och formaldehyd, har signifikant högre toxicitet, chyem uksusnyi aldehyd, bildad i färre. Sålunda, Etylalkohol kan användas som antidot (antidota) i fall av förgiftning med metylalkohol.

Etanol förändrar metabolismen av många läkemedelssubstanser. Engångsbruk det blockerar inaktivering och olika droger kan öka deras effekt. I det inledande skedet av alkoholism aktiviteten hos mikrosomala leverenzymer kan öka, vilket leder till en försvagning av effekten av läkemedel på grund av accelerationen av biotransformation. Mittemot, i de senare stadierna av alkoholism, när många av levern kränks, bör övervägas, att verkan av läkemedel, biotransformering är i levern är bruten, kan avsevärt förvärra.

Läkemedelsinteraktioner på nivån av metabolism kan förverkligas genom förändringen i lever blodflödet. Kända, att de faktorer som begränsar metabolismen av läkemedel med en uttalad effekt primär eliminering (propranolol, verapamil och liknande.) - Är mängden av leverblodflödet, och i mindre utsträckning aktiviteten hos hepatocyter. I detta avseende, droger, reducering av en regional leverblodflödet, reducerande ämnesomsättning av grupperna av läkemedel och öka deras halt i blodplasman.