VIRAMUNE (Suspension)

Aktivt material: Nevirapin
När ATH: J05AG01
CCF: Viricide, aktiv mot HIV
ICD-10 koder (vittnesmål): B24
När CSF: 09.01.04.01.02
Tillverkare: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH (Tyskland)

doseringsform, sammansättning och förpackning

Oral suspension vit eller nästan vit, uniform; допускается расслоение, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.

Hjälpämnen: karʙomer, polysorbat 80, sorbitol 70%, sackaros, metilparagidroksiʙenzoat, propilparagidroksibenzoat, Natriumhydroxid, Renat vatten.

240 ml – флаконы пластмассовые (1) в комплекте с мерным пластмассовым шприцем и дополнительной крышкой – förpackningar kartong.

Farmakologisk verkan

Viricide. Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NNRTI) HIV-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического сайта этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы α, b, γ или δ).

Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ-1 к Вирамуну^® in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлена.

Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. Значения IС₅₀ (hämmande koncentration) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 10 till 100 nmol. На клеточной культуре показано, что активность в отношении ВИЧ-1 невирапина, применявшегося в комбинации с зидовудином, didanozinom, ламивудином, stavudin, саквинавиром и индинавиром, была аддитивной или синергичной.

In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (i 100-250 tid) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RT ВИЧ в 181 och / eller 106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, не изменялось.

В исследованиях фаз I/II в течение от 1 до ≥12 недель мониторировались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, isolerats från patienter, получавших Вирамун^® (n=24) или Вирамун^® в комбинации с зидовудином (n=14).

После монотерапии Вирамуном^® under 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 patienter. Vissa patienter (самое ранее – genom 2 недели после начала терапии) обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, i 103, 106, 108, 181, 188 och 190 аминокислотных позициях. К восьмой неделе монотерапии препаратом Вирамун^® у всех обследованных пациентов (n=24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. I 80% пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, независимо от дозы.

Комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не изменяла частоту возникновения вирусов, устойчивых к невирапину, или степень устойчивости к невирапину in vitro. Однако в этих случаях наблюдался другой тип мутаций, преимущественно возникающий в 103, 106, 188 och 190 аминокислотных позициях. Patienter (i 6 från 14) с исходными изолятами, имевшими ген RT природного типа, комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не задерживала появление зидовудин-устойчивых мутаций гена RT.

В исследовании INCAS генотипическая и фенотипическая устойчивость оценивалась у пациентов, получавших Вирамун^® в составе тройной и двойной комбинированной терапии, и у пациентов контрольной группы, не получавших Вирамун^®. Patienter, ранее не получавших антиретровирусную терапию (число CD4 клеток у них составляло 200-600/мм³), проводилось лечение Вирамун^® + zidovudin (n=46), zidovudin + didanosin (n = 51) или Вирамун^® + zidovudin + didanosin (n = 51); наблюдение осуществлялось на протяжении 52 недель лечения или более. Вирусологическое обследование проводилось исходно, genom 6 och 12 månader. Использовавшийся метод оценки фенотипической устойчивости требовал для осуществления амплификации вируса присутствия, minst, 1000 копий/мл РНК ВИЧ. IN 3 изучавшихся группах пациентов были выделены исходные изоляты, доступные для исследования. Эти пациенты получали лечение в течение, åtminstone, 24 veckor. Исходно отмечалось пять случаев фенотипической устойчивости к невирапину; значения IC₅₀ у трех из них повысились в 5-6.5 tid, а у двух – mer än 100 tid. Genom 24 недели все изоляты, которые удалось выделить у пациентов, получавших Вирамун^®, были резистентны к этому препарату. Genom 30-60 недель подобные изоляты имелись у 86% patienter. Супрессия вируса ниже предела его обнаружения была достигнута у 16 patienter (mindre 20 kopior / ml – i 14, mindre 400 kopior / ml – i 2). При использовании допущения о том, что супрессия ниже 20 копий/мл указывает на чувствительность вируса к препарату Вирамун^®, Det konstaterades (путем непосредственной или косвенной оценки), что чувствительность к этому препарату сохранялась у 45% patienter. Все пациенты, получавшие Вирамун^® + зидовудин и тестировавшиеся на наличие фенотипической резистентности, genom 6 месяцев были устойчивы к Вирамуну^®. За весь период наблюдения установлен один случай устойчивости к диданозину. Резистентность к зидовудину возникала чаще через 30-60 veckor, särskilt hos patienter, получавших двойную комбинированную терапию. Основываясь на данных об увеличении IC₅₀, Det konstaterades, что устойчивость к зидовудину возникает, tydligen, реже у пациентов, получавших Вирамун^® + zidovudin + didanosin, чем у пациентов других лечебных групп. В отношении устойчивости к Вирамуну^® Det visades, что все полученные изоляты имели, minst, одну мутацию, связанную с резистентностью. Наиболее часто единичным изменениям подвергались K103N и Y181C. Sålunda, применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития устойчивости к антиретровирусным средствам. Генотипы, коррелирующие с фенотипической устойчивостью к Вирамуну^®, идентифицированы у 12 изолятов, выделенных из плазмы пациентов, получавших тройную терапию. Мутации, ассоциированные с устойчивостью к Вирамуну^®, развивающейся в процессе лечения, visas i tabell:

Эти данные, полученные в исследовании INCAS, visa, что применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития резистентности к антиретровирусным препаратам.

Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией невирапином, пока не установлена.

Мутации, обусловливающие резистентность к невирапину, были обнаружены у 19% för kvinnor 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%). При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 Kvinnor (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 veckor). Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n=7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 veckor, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были. Клиническая значимость этих результатов и их влияние на последующее лечение с применением ННИОТ не ясны.

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. I in vitro-studier visar, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-“мишеней”.

Перекрестная резистентность среди зарегистрированных к настоящему времени ННИОТ широко распространена. Ряд генотипических исследований свидетельствует о том, что в случае неэффективности какого-либо ННИОТ у большинства этих пациентов выявляются штаммы вирусов, характеризующиеся перекрестной устойчивостью к другому препарату из этой группы. Существующие в настоящее время данные указывают на нецелесообразность последовательного применения различных ННИОТ.

Farmakokinetik

Vuxen

Absorption

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (mer 90%). Efter en engångsdos i en dos 200 mg C_max невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 mmol). При курсовом применении препарата в диапазоне доз 200-400 мг/сут наблюдалось линейное увеличение C_max невирапина в плазме крови.

Äta, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (t.ex, didanosin), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Fördelning

В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%.

C_ss^min достигалась при приеме препарата в дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл (17±7мкмоль); это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) från plasmakoncentrationen.

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-инфицированных женщин T_1/2 невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется до 60-70 Nej, а клиренс в значительной степени варьирует (2.1±1.5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью препарата в дозе 200 мг превышали 100 ng / ml, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0.84±0.19 (n=36; intervall 0.37-1.22).

Результаты двух фармакокинетических исследований показали, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер и может быть обнаружен в грудном молоке. В исследовании ACTG 250 проводилось изучение проб грудного молока, полученных у ВИЧ-1-инфицированных беременных после однократного приема ими внутрь Вирамуна^® dos 100 mg eller 200 mg (среднее время до родов составляло 5.8 Nej). Etablerad, что среднее соотношение концентраций невирапина в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляла 76% (54-104%). В исследовании HIVNET 006 visar, что после однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60.5% (25-122%).

Metabolism och utsöndring

Невирапин активно биотрансформируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 (реакция окисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A, хотя и другие изоферменты могут играть дополнительную роль в метаболизме препарата.

Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, urin. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Det har visats, что невирапин способен индуцировать изоферменты системы цитохрома P450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1.5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 mg 2 gånger / dag för 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного T_1/2 c 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 mg/dag.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Фармакокинетические параметры Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, tydligen, не меняются в зависимости от возраста (в интервале 18-68 år) или этнической принадлежности (негроидная, европеоидная).

V_d у женщин несколько выше, än män, но при приеме препарата однократно и многократно никаких связанных с полом значительных различий в концентрации невирапина не выявлено.

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата Вирамун^® у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 50-80 ml / min), средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) и тяжелой степени (CC mindre än 30 ml / min), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (QC över 80 ml / min). При почечной недостаточности различной степени тяжести не отмечено достоверных изменений фармакокинетики препарата Вирамун^®. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 vecka, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43.5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, komponent 200 mg, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. Å andra sidan, Patienter, КК у которых составляет более 20 ml / min, не требуют подбора доз Вирамуна^®.

У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата. Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным/выраженным асцитом указывают на возможность кумуляции невирапина в системном кровообращении у пациентов со значительными нарушениями функции печени.

Barn

Nyfödda (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали Вирамун^® в форме суспензии для приема внутрь в дозе 2 mg / kg, genomsnittliga T_1/2 невирапина составлял 47 Nej. Концентрации в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 ng / ml. Фармакокинетика невирапина была изучена в двух открытых исследованиях у детей в возрасте от 9 månader till 14 лет с ВИЧ-1 инфекцией, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7.5 mg, 30 mg eller 120 mg / m²) morgon, fastande. Величина AUC и C_max невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза T_1/2 невирапина после однократного приема составляла 30.6±10.2 ч.

В исследовании с многократным применением невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 mg / m²/d) препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином или зидовудином + диданозином у 37 ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 2 månader till 15 år. Эти пациенты получали невирапин в дозе 120 mg / m²/сут в течение примерно 4 veckor, а в последующем – dos 120 mg / m² 2 gånger / dag (пациенты старше 9 år) или в дозе 200 mg / m² 2 gånger / dag (пациенты до 9 år). Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 År 2 år, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина в пересчете на массу тела у детей до 8 лет был примерно в 2 gånger, än hos vuxna. T_1/2 невирапина для всей группы пациентов в целом (после достижения равновесного состояния фармакокинетики) составлял 25.9±9.6 ч. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы T_1/2 невирапина изменялись с возрастом следующим образом: från 2 månader till 1 år – 32 Nej, från 1 År 4 år – 21 Nej, från 4 till 8 år – 18 Nej, senior 8 år – 28 Nej.

Vittnesbörd

— лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-1 инфекции (при монотерапии препаратом Вирамун^® быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса, поэтому Вирамун^® должен всегда применяться в комбинации, åtminstone, с двумя другими антиретровирусными препаратами);

— для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, gravida kvinnor, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов. Vyramun^® показан и может применяться у матери в качестве монотерапии в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов, и у ребенка, также в виде однократной дозы, вводимой внутрь после рождения. För, чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, var, когда это представляется возможным.

Dosregim

Vuxna в начальном периоде препарат назначают в дозе 200 mg 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 dagar (hittades, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 mg 2 gånger / dag dagligen (в комбинации по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами). В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым изготовителями.

Barn i åldern 2 månader till 8 år läkemedlet förskrivs i en dos 4 mg / kg kroppsvikt 1 tid / dag under första 14 dagar, sedan 7 mg / kg kroppsvikt 2 gånger / dag. Рекомендуемая доза для barn 8 och äldre är 4 mg / kg 1 tid / dag under första 14 dagar, sedan 4 mg / kg 2 gånger / dag.

Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 mg.

Till профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуют однократное назначение Вирамуна^® беременной женщине во время родов (как можно раньше после начала родов) dos 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 mg / kg kroppsvikt. Если мать приняла Вирамун^® менее чем за 2 timmar före leverans, новорожденному следует ввести первую дозу (2 mg / kg) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 mg / kg) – under 24-72 часов после первой.

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать Вирамун^® ежедневно так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема Вирамуна^® и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, inkl. исследования функции печени.

Patienter, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Patienter, прервавшие прием Вирамуна^® на срок более 7 dagar, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим дозирования: принимать препарат в дозе 200 mg (i barn – 4 mg / kg / dag) 1 tid / dag (начальный период), och då 200 mg 2 gånger / dag (i barn – 4 mg / kg eller 7 mg / kg 2 gånger / dag, beroende på ålder).

Sidoeffekt

I Vuxen

Mest ofta в ходе всех клинических исследований нежелательными явлениями, связанными с терапией Вирамуна^®, были тошнота, uttröttbarhet, feber, huvudvärk, kräkningar, diarré, боль в животе и миалгии; sällan – anemi och neutropeni.

IN редких случаях у пациентов, получавших Вирамун^® в составе режимов терапии, сообщалось об артралгиях, как единственном нежелательном явлении.

Опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, toxisk epidermal nekrolys, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (feber, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и симптомами поражения внутренних органов (hepatit, Eosinofili, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 veckors behandling.

Dermatologiska reaktioner

Наиболее частым клиническим признаком токсичности Вирамуна^® является сыпь.

Серьезные или опасные для жизни кожные реакции встречаются примерно в 2%. Они включают синдром Стивенса-Джонсона и, mer sällan, toxisk epidermal nekrolys, которые возникают чаще всего в течение первых 6 veckors behandling. Суммарная частота развития синдрома Стивенса-Джонсона, enligt, полученным у 2861 patienter, принимавших невирапин в клинических исследованиях, gjort 0.3% (9/2861).

Сыпь возникает изолированно или в составе синдрома гиперчувствительности, характеризующегося общими симптомами (feber, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (hepatit, Eosinofili, гранулоцитопения и дисфункция почек). Сообщалось о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.

Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макуло-папулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (inklusive anafylaxi, ангионевротический отек и крапивницу). Hudutslag (любой степени выраженности) чаще всего развивается в первые 6 veckors behandling.

Побочные реакции со стороны печени

Среди изменений лабораторных показателей наиболее часто наблюдается повышение показателей функции печени, включая АЛТ, AKT, GGT, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего отмечается бессимптомное повышение ГГТ. Сообщалось о случаях желтухи. Patienter, получавших невирапин, сообщалось о случаях гепатита, значительной и угрожающей жизни гепатотоксичности, а также фатального фульминантного гепатита. Enligt kliniska studier, риск клинических реакций со стороны печени у пациентов, принимавших Вирамун^®, till 1 году лечения примерно в 2 раза превышал такой риск при применении плацебо. Как в группе, где применялся Вирамун^®, так и в контрольной группе, с наибольшим риском развития реакций со стороны печени ассоциировалось повышение уровня ACT или АЛТ и/или серопозитивность в отношении гепатита В и/или С. Риск развития реакций со стороны печени у пациентов без признаков гепатита В и/или С при лечении Вирамуном^® under 1 года составил менее 2%.

Критическим периодом, который требует тщательного контроля, являются первые 18 veckors behandling. Наибольший риск развития реакций со стороны печени отмечается в первые 6 veckors behandling. Однако этот риск сохраняется и в последующем, поэтому частый контроль должен продолжаться в ходе всего периода лечения.

Клинический выраженный гепатит может быть изолированным или сопровождаться сыпью и/или общими симптомами.

I barn

Безопасность оценивалась у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 dagar före 19 år. Большинство этих пациентов получали Вирамун^® в комбинации с зидовудином или диданозином, или с зидовудин + didanosin (2 исследования). В открытом исследовании BI 882 (ACTG 180) пациенты наблюдались в среднем на протяжении 33.9 Månader (från 6.8 månader till 5.3 år, включая долгосрочную фазу наблюдения в исследовании BI 892). В исследовании ACTG 245 (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) Patienter, средний возраст которых составлял 7 år (från 10 månader till 19 år), получали комбинированную терапию, inkl. Vyramun^® under, minst, 48 veckors dos 120 mg / m² 1 раз/сут на протяжении двух недель, а в последующем 120 mg / m² 2 gånger / dag. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с Вирамуном^®, были сходны с нежелательными реакциями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. У двух пациентов, получавших в этих исследованиях Вирамун^®, развился синдром Стивенса-Джонсона или синдром, переходный между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом. После отмены Вирамун^®а данное осложнение у обоих пациентов проходило.

Безопасность Вирамуна^®, применявшегося однократно в дозе 200 mg (две дозы в одном исследовании) у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в начале родов, а также новорожденным в течение первых 72 ч жизни (однократное введение суспензии в дозе 2 mg / kg (6 мг в одном исследовании)), оценивалась более чем у 950 пар (мать-ребенок) в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Наблюдение за новорожденными после применения однократной дозы продолжалось от 6 veckor innan 18 Månader. В этих исследованиях установлена сходная низкая частота нежелательных явлений в группе, где применялся Вирамун^®, и в контрольных группах. Серьезных дерматологических реакций или реакций со стороны печени, которые бы расценивались как связанные с Вирамуном^®, не наблюдалось ни у матерей, ни у новорожденных. Sålunda, при лечении препаратом Вирамун^® можно ожидать следующие побочные реакции:

—сыпь (inkl. серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза);

—синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (feber, artralgii, миалгии и лимфаденопатия), а также одним или несколькими следующими проявлениями (hepatit, Eosinofili, granulocytopeni, дисфункции почек, также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов);

—изменения показателей функции печени (AKT, ALT, GGT, totalbilirubin, shtelochnaya fosfatas);

—желтуха, hepatit (inkl. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность и фатальный фульминантный гепатит);

—тошнота, kräkningar, diarré, buksmärtor;

—головная боль, uttröttbarhet;

—лихорадка, mialgii, artralgii;

—гранулоцитопения, anemi;

—аллергические реакции (anafylaxi, angioödem, nässelfeber).

Kontra

— клинически значимая повышенная чувствительностью к невирапину или любому другому компоненту препарата.

Препарат не назначают при серьезных дисфункциях печени или в случае исходного увеличения уровня ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышающего ВГН, tills, пока значения АСТ/АЛТ не снизятся (устойчиво) до уровня, который не превышает ВГН в 5 tid. Вирамун не следует назначать повторно пациентам, у которых ранее в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня ACT или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 tid, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.

Препарат не следует назначать повторно пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития выраженной сыпи (inkl. сопровождавшейся общими симптомами), реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Graviditet och amning

Полноценных контролируемых исследований применения Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. Vyramun^® должен применяться при беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность Вирамуна^®, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократной дозы 2 мг/кг массы тела новорожденному в течение 72 ч после рождения.

В соответствии с рекомендацией, что ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), матери, получающие терапию Вирамуном^®, должны прекратить грудное вскармливание.

Försiktighetsåtgärder

Det bör beaktas, что первые 18 недель лечения Вирамуном^® являются важным периодом, требующим тщательного наблюдения за пациентами с целью своевременного выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (inkl. синдрома Стивенса-Джонсона, giftig epidermal nekrolys), выраженного гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатотоксических и дерматологических реакций существует в первые 6 veckors behandling. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. В течение начального 14-дневного периода особое внимание должно быть уделено тщательному соблюдению режима дозирования.

Patienter, получавших Вирамун^®, отмечались серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, inkl. dödlig. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 veckors behandling. Наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Vyramun^® должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (feber, blåsor, изменения в полости рта, konjunktivit, svullnad i ansiktet, боли в суставах или мышцах, allmän sjukdomskänsla), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Vyramun^® должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов (inkl. при гепатите, eozinofilii, гранулоцитопении и дисфункции почек) или другими признаками поражения внутренних органов.

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности Вирамуна^® является сыпь. При назначении препарата должен использоваться режим дозирования, рекомендуемый для начального периода лечения, tk. hittades, что это уменьшает частоту возникновения сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом Вирамуна^®, возникает в первые 6 veckors behandling. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Visar, что одновременное применение преднизона (40 mg/dag, under den första 14 дней приема Вирамуна^®) не уменьшает частоту возникновения сыпи, och, motsatt, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 veckors behandling.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг/сут в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, tydligen, больше чем у мужчин, как в случае применения Вирамуна^®, так и терапии, не содержащей Вирамун^®.

Patient, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (feber, blåsor, изменения в полости рта, konjunktivit, svullnad i ansiktet, боли в суставах или мышцах, allmän sjukdomskänsla), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение Вирамуна^® у этих пациентов не допускается.

Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Вирамуна^®, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (ACT или АЛТ превышает ВГН более чем в 5 tid), Vyramun^® bör avskaffas.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (feber, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом, eozinofiliyei, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.

Patienter, лечившихся невирапином, отмечались серьезные или угрожающие жизни гепатотоксические реакции, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 veckors behandling, в течение которых необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 veckors behandling. Повышенный риск нежелательных гепатологических реакций отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Вирамуна^® и появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом.

О серьезной гепатотоксичности, inklusive utveckling av leversvikt, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз Вирамуна^® с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, inkl. и во время применения режимов, включающих Вирамун^®, отмечается при исходном увеличении уровней ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С. Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, kvinna, tydligen, i 3 gånger högre, än män (4.6% jämfört med 1.5%). Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении Вирамуном^®, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. По данным ретроспективного анализа у женщин с числом CD4 клеток более 250 celler / mm³, риск гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 gånger högre, чем у женщин с числом CD4 клеток менее 250 celler / mm³ (8.4% jämfört med 0.9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4 клеток более 400 celler / mm³ по сравнению с мужчинами с числом CD4 клеток менее 400 celler / mm³ (4.5% jämfört med 0.7%).

При использовании Вирамуна^® сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения Вирамуна^®. Бессимптомное повышение ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 veckors behandling. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения Вирамуном^®. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным симптомам гепатита как анорексия, illamående, gulsot, bilirubinemiâ, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться более часто во время регулярных клинических визитов. Vyramun^® не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (tills, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).

Если ACT или АЛТ превышают более чем в 5 раз ВГН в ходе лечения, Vyramun^® должен быть немедленно отменен. Если уровни ACT и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение Вирамуна^® может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической ситуации. Повторное назначение Вирамуна^® должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, vid en initial dos 200 mg/dag (under 14 dagar), с последующим ее повышением до 400 mg/dag. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, illamående, kräkningar, gulsot, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Vyramun^® не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

В случае применения Вирамуна^® в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая невропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании Вирамуна^® i kombination med andra droger; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

Patienter, получающих Вирамун^® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности Вирамуна^® уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.

Trots, что способность Вирамуна^® предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (kvinna, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (där så är möjligt).

Vyramun^® интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении Вирамуна^® пациентам с умеренной дисфункцией печени. Vyramun^® не должен назначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени.

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, visas, что вспомогательная терапия Вирамуном^® с добавлением дозы, komponent 200 mg, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс Вирамуна^®. Sålunda, у пациентов с КК более 20 мл/мин изменений дозирования Вирамуна^® krävs inte.

Kvinnor, принимающим Вирамун^®, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, т.к.невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме.

Förutom, в случае применения во время терапии Вирамуном^® пероральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль терапевтического эффекта гормонального лечения.

Существующие данные фармакокинетических исследований указывают на нецелесообразность одновременного применения рифампицина и невирапина. При необходимости лечения сопутствующего туберкулеза у пациентов, получающих терапию невирапином, может рассматриваться возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться совместно без изменений дозирования.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к управлению автомобилем и машинным оборудованием не проводилось.

Överdosering

Symptom: имеются сообщения о случаях передозировки при применении Вирамуна^® daglig dos 800-6000 мг с продолжительностью лечения до 15 dagar. У пациентов отмечались отеки, uzlovataya эritema, uttröttbarhet, feber, huvudvärk, sömnlöshet, illamående, lunginfiltrat, hudutslag, yrsel, kräkningar, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата отмечено обратное развитие всех симптомов.

Behandling: avlägsnande av läkemedlet. Motgift okänd.

Läkemedelsinteraktioner

Visar, что Вирамун^® способен индуцировать изоферменты CYP3A и CYP2B, в результате возможно уменьшение концентраций в плазме крови препаратов, применяющихся в составе комбинированной терапии, которые активно метаболизируются с их помощью. Поэтому при одновременном назначении с Вирамуном^® preparat, метаболизирующихся CYP3A и CYP2B, может потребоваться коррекция их дозы.

Аналоги нуклеозидов

Не установлено клинически значимого взаимодействия между Вирамуном^® и аналогами нуклеозидов (zidovudin, didanosin, зальцитабин), поэтому не требуется изменения режима дозирования при одновременном назначении Вирамуна^® с этими препаратами. В ходе анализа данных о применении зидовудина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=11), получавших невирапин (400 mg/dag) в комбинации с зидовудином (100-200 mg 3 gånger / dag), hittades, что невирапин приводил к недостоверному снижению (på 28%) AUC зидовудина и недостоверному снижению (på 30%) FRÅN_max зидовудина, при этом отмечалась значительная вариабельность обоих параметров. Метод парного сравнения данных показал, что зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В одном перекрестном исследовании установлено, что невирапин не оказывал влияния на фармакокинетику (i jämvikt) диданозина (n=18) или зальцитабина (n=6). Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=22), у которых применялся Вирамун^®, Nelfinavir (750 mg 3 gånger / dag) и ставудин (30-40 mg 2 gånger / dag), показали отсутствие статистически значимых изменений AUC или С_max ставудина. Förutom, в популяционном фармакокинетическом исследовании 90 patienter, которым ламивудин назначался совместно с Вирамуном^® или плацебо, было установлено отсутствие изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия Вирамуна^® на клиренс ламивудина.

Ненуклеозидные аналоги

Результаты клинического исследования (n=23) visas, что показатели фармакокинетики (i jämvikt) невирапина не изменялись при одновременном применении эфавиренза. Однако концентрация эфавиренза в присутствии невирапина достоверно уменьшалась. AUC эфавиренза уменьшилась на 28%, och C_min – på 32%. При одновременном применении невирапина и эфавиренза может потребоваться увеличение дозы последнего до 800 mg (1 tid / dag).

Ингибиторы протеаз

В указанных ниже исследованиях Вирамун^® применялся в дозе 200 mg 1 раз/сут в течение двух недель, и в дозе 200 mg 2 gånger / dag – under 14 или большего числа последующих дней.

Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=23), получавших невирапин и саквинавир (600 mg 3 gånger / dag), visas, что одновременное применение этих препаратов приводило к уменьшению средней величины AUC саквинавира на 38% и не влияло достоверно на уровни невирапина в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна, но не исключается, что может требоваться увеличение дозы саквинавира. I en annan studie (n=20) оценивалось применение саквинавира совместно с ритонавиром (100 mg). Все пациенты одновременно получали невирапин. Это исследование показало, что комбинация саквинавира и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое.

В случае совместного применения Вирамуна^® с ритонавиром коррекция режима дозирования не требуется. Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=25), принимавших невирапин и ритонавир (600 mg 2 раза/сут с использованием режима постепенного наращивания дозы), показали отсутствие достоверных изменений концентраций ритонавира или невирапина в плазме.

При проведении клинических испытаний, во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты получали Вирамун^® и индинавир (800 mg varje 8 Nej), показано уменьшение AUC индинавира в среднем на 31%; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась. Каких-либо определенных клинических выводов в отношении потенциального взаимного влияния одновременно применяющихся невирапина и индинавира сделано не было. В случае применения индинавира совместно с невирапином в дозе 200 mg 2 раза/сут следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 mg (varje 8 Nej). Однако в настоящее время нет сложившегося мнения о том, что кратковременное или долгосрочное противовирусное действие индинавира в дозе 1000 mg (varje 8 Nej), применяющегося вместе с невирапином в дозе 200 mg 2 gånger / dag, будет отличаться от эффекта индинавира в дозе 800 mg (varje 8 Nej) и невирапина в дозе 200 mg 2 gånger / dag.

Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=23), принимавших Вирамун^® и нелфинавир (750 mg 3 gånger / dag), показали отсутствие статистически достоверных изменений фармакокинетики нелфинавира после добавления Вирамуна^®. Концентрация Вирамуна^®, tydligen, также не изменялась. Однако в отношении главного метаболита нелфинавира (М8), который имеет сравнимую активность с основным соединением, установлено уменьшение средних величин AUC на 62%, FRÅN_max på 59% och C_min på 66%. Адекватная (в отношении безопасности и эффективности) доза нелфинавира для применения в комбинации с невирапином пока не установлена.

Nevirapin, использовавшийся в комбинации с лопинавиром/ритонавиром в дозах 400/100 mg 2 gånger / dag, приводил к уменьшению средних величин AUC лопинавира на 27% и уменьшению С_max och C_min på 22% och 55%, respektive. Для использования в комбинации с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 mg 2 gånger / dag (прием во время еды). Результаты фармакокинетического исследования у детей показали, что концентрации лопинавира при его совместном применении с невирапином снижаются. При использовании в комбинации с невирапином (var, когда существует клиническое подозрение, основанное на результатах предшествующего лечения или лабораторных данных) следует рассматривать увеличение дозы лопинавира/ритонавира (у детей в возрасте от 6 månader innan 12 år) till 13/3.25 мг/кг у детей с массой тела от 7 till 15 kg, till 11/2.75 мг/кг у детей с массой тела от 15 till 45 кг и до максимальной дозы, komponent 533/133 mg, у детей с массой тела более 45 kg; mottagning 2 gånger / dag. При использовании невирапина с любыми ингибиторами протеазы особых опасений в отношении безопасности не возникало.

Antimykotika

Применение невирапина (200 mg 2 gånger / dag) совместно с кетоконазолом (400 mg 1 tid / dag) приводило к значимому уменьшению медианы AUC кетоконазола на 63% и снижению медианы С_max кетоконазола на 40%. В том же исследовании было установлено, что кетоконазол приводил к увеличению на 15-28% концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол и невирапин не следует применять совместно.

Воздействие невирапина на фармакокинетику итраконазола неизвестно.

Одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100% (по сравнению с ранее проводившимся исследованием, где невирапин использовался в качестве монотерапии). В случае одновременного применения этих препаратов, сопровождающегося риском повышенного воздействия невирапина, необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. Клинически значимого влияния невирапина на флуконазол не отмечалось.

Antykoahulyantы

Наблюдаемое in vitro взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия в случае совместного применения этих препаратов концентрация варфарина в плазме может изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свертывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены невирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.

Индукторы изоферментов CYP

В открытом исследовании (n=14) при изучении влияния Вирамуна^® на фармакокинетику (i jämvikt) рифампицина показано отсутствие значимых изменений С_max и AUC рифампицина. Mittemot, рифампицин существенно уменьшал AUC (på 58%), FRÅN_max (på 50%) och C_min (på 68%) невирапина по сравнению с исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов, принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина.

При одновременном назначении Вирамуна^® dos 200 mg 2 раза/сут и рифабутина в дозе 300 mg 4 gånger / dag (eller 150 mg 4 раза/сут вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) отмечалось недостоверное изменение концентраций рифабутина (увеличение медианы AUC рифабутина на 12% и уменьшение медианы С_min рифабутина на 3%) и к значимому увеличению медианы С_max på 20%. Существенных изменений концентраций активного метаболита, 25-О-дезацетил-рифабутина, ej bestämd. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов. У некоторых пациентов выявлено значительное повышение концентраций рифабутина, что может подвергать их более высокому риску токсичности. В том же исследовании показано, что применение рифабутина приводило к явному и достоверному увеличению системного клиренса невирапина (på 9% по сравнению с контролем). Icke desto mindre, ни одно из этих изменений срединных величин не было признано клинически существенным.

При одновременном назначении Вирамуна^® och preparat, innehållande johannesört, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к Вирамуну^®. Поэтому не рекомендуется назначать одновременно данную комбинацию.

Ингибиторы изоферментов CYP

Результаты изучения взаимодействия невирапина и кларитромицина (n=18) visas, что происходит существенное уменьшение AUC (på 30%), C_max (på 21%) och C_min (på 46%) klaritromycin, но одновременно достоверное увеличение AUC (på 58%) och C_max (på 62%) его активного метаболита, 14-ОН кларитромицина. Отмечалось достоверное увеличение C_min (på 28%) невирапина и недостоверное увеличение его AUC (på 26%) och C_max (på 24%). Эти данные позволяют предположить, что при одновременном применении этих препаратов какие-либо изменения их дозирования не требуются. Однако при лечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата, tk. активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен.

В ходе субпопуляционного анализа, проведенного у пациентов, получавших Вирамун^® в клинических исследованиях, visar, что базальные концентрации невирапина в плазме (i jämvikt) были повышены у пациентов, принимавших циметидин.

P-piller

Nevirapin (200 mg 2 gånger / dag) был применен одновременно с противозачаточным препаратом, содержащим этинилэстрадиол и норэтидрон. По сравнению с концентрациями в плазме, установленными до применения невирапина, медиана AUC 17α-этинилэстрадиола через 28 дней применения невирапина значительно уменьшилась (på 29%). Отмечалось также достоверное уменьшение средних величин времени циркуляции и T_1/2 etinylöstradiol. Установлено значимое снижение (på 18%) медианы AUC норэтидрона (при отсутствии изменений средних величин времени циркуляции или T_1/2). Степень этих изменений может указывать на необходимость коррекции дозы перорального контрацептива в случае его применения не в целях контрацепции, а по другим показаниям (t.ex, для лечения эндометриоза), если он используется совместно с невирапином. Однако при использовании пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген/прогестерон, также возникает риск неэффективной контрацепции. Поэтому рекомендуется использование других методов контрацепции (t.ex, барьерных). В случае использования у пациентов, получающих невирапин, пероральных контрацептивов по другим медицинским показаниям, необходим контроль их терапевтического эффекта.

Другие взаимодействия

В исследовании in vitro с печеночными микросомами человека показано, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина не нарушается в присутствии дапсона, rifaʙutina, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинических исследований не проводилось.

Det bör noteras, что концентрация некоторых других веществ, являющихся субстратами CYP3A и CYP2B, при назначении их совместно с Вирамуном^®, может быть снижена.

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать его концентрацию в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. Patienter, получавших одновременно метадон и Вирамун^®, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Läkemedlet ska förvaras vid en temperatur som inte är högre än 30 ° C. Hållbarhetstid – 3 år. Препарат должен быть использован в течение 2 мес с момента вскрытия флакона.