TYVERB

Aktivt material: Lapatinib
När ATH: L01XE07
CCF: Anticancerläkemedel. En hämmare av proteintyrosinkinas
ICD-10 koder (vittnesmål): C50
När CSF: 22.06
Tillverkare: GlaxoSmithKline Trading Company (Ryssland)

doseringsform, sammansättning och förpackning

Piller, Film-belagda gul färg, ovalt, linsformig, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Hjälpämnen: mikrokristallin cellulosa, povidon K30, Natriumkarboximetylstärkelse (Typ A), magnesiumstearat.

Sammansättningen av beläggningsfilmen: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Titandioxid, järnoxidrött (E172), gul järnoxid (E172), makrogol 400, polysorbat 80).

10 PC. – blåsor (7) – förpackningar kartong (2) – упаковка.

Farmakologisk verkan

Anticancerläkemedel. Обратимый, en selektiv inhibitor av den intracellulära tyrosinkinaset, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Studier in vitro har visat, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Också, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, samt preparat, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Klinisk effekt och säkerhet

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmakokinetik

Absorption

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 till 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 Nej (intervall 0-1.5 Nej). FRÅN_makh Den nådde cirka 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^max в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ig / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC ökar 3 och 4 gånger, C_max om 2.5 och 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, respektive.

Fördelning

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (mer än 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Metabolism

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6.

Hos friska frivilliga, получающих кетоконазол (CYP3A4-hämmare) dos 200 mg 2 gånger / dag, under 7 dagar, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 gånger, T_1/2 – i 1.7 gånger.

Hos friska frivilliga, получающих карбамазепин (CYP3A4 inducerare) dos 100 mg 2 gånger / dag, under 3 dagar och 200 mg 2 gånger / dag för 17 dagar, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Avdrag

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Jämvikt uppnås genom 6-7 суток приема, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 Nej.

В основном выводится кишечником – genomsnitt 27% i oförändrad form, mindre 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=4) nedsatt leverfunktion. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% och 85% respektive.

Vittnesbörd

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-receptorer, в составе сочетанной терапии с капецитабином, patienter, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Dosregim

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 fliken.)/d, singel, dagligen. Лапатиниб принимают за 1 timmar före eller efter 1 h postprandialt.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, dvs.. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, i 2 inträde (varje 12 Nej), ежедневно с 1-го по 14-й дни, varje 21 dag. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min efter måltid.

Опыта применения препарата у barn Nej

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (äldre patienter).

Patienter med nedsatt njurfunktion Det kräver inte korrigering doseringen.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg/dag) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg/dag, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg/dag.

Sidoeffekt

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: Ofta (≥1 / 10), ofta (≥1 / 100, <1/10), ibland (≥1 / 1000, <1/100), sällan (≥1 / 10 000, <1/1000), sällan (<1/10 000), inklusive enskilda fall.

Монотерапия лапатинибом

Från matsmältningssystemet: Ofta – anorexi, diarré (которая может приводить к дегидратации), illamående, kräkningar; ibland – giperʙiliruʙinemija, ökad ALT, IS, Alkaliskt fosfatas.

Kardiovaskulära systemet: ofta – minskning av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (90% – symptomatisk). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% patienter (dyspné, hjärtsvikt, hjärtklappning).

Den andningsorganen: ibland – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Dermatologiska reaktioner: Ofta – hudutslag (inklusive akne).

Från kroppen som en helhet: Ofta – svaghet.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Från matsmältningssystemet: Ofta – dyspepsi.

Dermatologiska reaktioner: Ofta – xeros.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Från matsmältningssystemet: Ofta – stomatit, förstoppning, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Dermatologiska reaktioner: Ofta – palmar-plantar eritrodizesteziya.

Från kroppen som en helhet: Ofta – mukozit.

På den del av rörelseapparaten: Ofta – боли в спине и конечностях.

CNS: Ofta – sömnlöshet; ofta – huvudvärk.

Kontra

- Graviditet;

- Amning (amning);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

FRÅN FÖRSIKTIGHET ska förskrivas för villkor, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Graviditet och amning

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Kvinnor i fertil ålder должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, och, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. När det används i doser, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, på samma gång, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Okänd, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Försiktighetsåtgärder

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, med erfarenhet av kemoterapi.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 veckors behandling, vanligen, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, затем ежемесячно, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Icke desto mindre, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Överdosering

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Symptom: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Behandling: symtomatisk terapi. Hemodialys är inte effektiv. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Läkemedelsinteraktioner

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (t.ex, ketokonazol, itrakonazol, grapefruktjuice) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg/dag, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Men, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (t.ex, rifampicin, Karbamazepin, fenytoin) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 mg / dag till 4500 mg/dag. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (t.ex, digoksina), BCRP (t.ex, топотекана) и ОАТР1В1 (t.ex, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Läkemedlet ska förvaras utom räckhåll för barn vid eller över 30 ° C. Hållbarhetstid – 2 år.