Pemetrexed

När ATH:
L01ba04

Karakteristik.

Antitumörmedlet, antimetaʙolit.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Molekylvikt 597,49.

Farmakologisk åtgärd.
Antitumör.

Tillämpning.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Icke-småcellig lungcancer (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 linjer.

Kontra.

Överkänslighet.

Nedsatt njurfunktion (Cl kreatinin <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), barndom (effekt och säkerhet har inte fastställts).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Kategori åtgärder leder till FDA - (D). (Det finns tecken på risk för negativ åtgärd HP på frukt man, erhållits i forskning eller praktik, Dock de potentiella fördelarna, samband med användning av HP hos gravida kvinnor, kan motivera dess användning, Trots den potentiella risken, Om läkemedlet du behöver i livshotande situationer eller i svår sjukdom, När säkrare medel inte kan tillämpas eller de är ineffektiva.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) eller 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) vid 0,2 mg / kg (om 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (om 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Okänd, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Dock med tanke på det, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, ammade, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Bieffekter, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, presenteras i tabell 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. Tabellen presenterar biverkningar, которые встречались по крайней мере у 5% patienter, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (njursvikt, infektion). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

Bieffekter, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Vanligt 0 21 false false false UK X-INGA X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Показатели/побочные эффекты	Все отмеченные побочные эффекты (% fall)
	Пеметрексед/цисплатин (N=168)
	Vilken svårighetsgrad som helst	3 Allvarlighetsgrad	4 Allvarlighetsgrad
Лабораторные
Гематологические
Neutropeni	58	19	5
Leukopeni	55	14	2
Anemi	33	5	1
Trombocytopeni	27	4	1
Почечные
Повышение креатинина	16	1	0
Njursvikt	2	0	1
Клинические
Конституциональные
Trötthet	80	17	0
Feber	17	0	0
Другие общие симптомы	11	2	1
Сердечно-сосудистые
Тромбоз/эмболия	7	4	2
Gastrointestinal
Illamående	84	11	1
Kräkningar	58	10	1
Förstoppning	44	2	1
Anorexi	35	2	0
Стоматит/фарингит	28	2	1
Диарея в отсутствии колостомы	26	4	0
Dehydrering	7	3	1
Дисфагия/эзофагит/боль при глотании	6	1	0
Легочные
Dyspné	66	10	1
Smärta
Bröstsmärta	40	8	1
Neurologiska
Нейропатия/чувствительность	17	0	0
Лабильность настроения/депрессия	14	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения
Инфекции без нейтропении	11	1	1
Инфекции с нейтропенией 3 och 4 grader	6	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения	3	1	0
Фебрильная нейтропения	1	1	0
Immun
Аллергические реакции/гиперчувствительность	2	0	0
Дерматологические/кожа
Сыпь/десквамация	22	1	0

Vanligt 0 21 false false false UK X-INGA X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

I tabellen 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 och 4 svårighetsgrad) patienter, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Bord 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, observerats under kliniska prövningar
Vanligt 0 21 false false false UK X-INGA X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Bieffekter	Побочные эффекты 3-й и 4-й степени тяжести у пациентов, получавших пеметрексед/цисплатин на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина и без них (% patienter)
	У пациентов на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина (N=168)	Patienter, не получавших препараты для профилактики токсичности (N=32)
Neutropeni	24	38
Trombocytopeni	5	9
Illamående	12	31
Kräkningar	11	34
Anorexi	2	9
Диарея в отсутствии колостомы	4	9
Dehydrering	4	9
Feber	0	6
Фебрильная нейтропения	1	9
Инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени	1	6
Trötthet	17	25

Vanligt 0 21 false false false UK X-INGA X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

bieffekter, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), bröstsmärta (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Patienter äldre 65 лет чаще наблюдались лейкопения, neutropeni, trombocytopeni. У пациентов мужского пола чаще (24%), än hos kvinnor (16%) отмечалась сыпь.

Samverkan.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Forskningsresultat in vitro visa, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg varje 6 Nej) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 en gång om dagen) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 under 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 dagar före, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Överdosering.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Symptom: benmärgsdepression (neutropeni, trombocytopeni och anemi), anslutning av sekundära infektioner, diarré, mukosit, hudutslag.

Behandling: symptomatisk, inkl. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Dosering och administration.

B / släppa, under 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monoterapi): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 celler / mm³

и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ presenterad 75% från den tidigare dosen (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 celler / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% från den tidigare dosen (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% från den tidigare dosen (оба ЛС); diarré, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% från den tidigare dosen (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% från den tidigare dosen (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Försiktighetsåtgärder.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, genomsnitt 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, inkl. neutropeni, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 grader.

Kortikosteroider. Patienter, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. I kliniska prövningar show, что назначение дексаметазона (или аналога) oral dos 4 mg 2 gånger per dag 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Nedsatt njurfunktion. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Med kreatininclearance <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (kreatininclearance 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (cm. "Biverkningar"). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. "Dosering och administration").

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.