NOXAFIL

Aktivt material: Posakonazol
När ATH: J02AC04
CCF: Antimykotiskt medel
ICD-10 koder (vittnesmål): B37.0, B37.1, B37.2, B37.3, B37.4, B37.6, B37.7, B37.8, B38, B43, B44, B45, B46, B47
När CSF: 08.01.01
Tillverkare: SCHERING-PLOUGH S.A. (Frankrike)

doseringsform, sammansättning och förpackning

Oral suspension vit; допускается наличие полупрозрачных или непрозрачных полутвердых частиц белого цвета.

Hjälpämnen: polysorbat 80, simetikon, Natriumbensoat, natriumcitratdihydrat, citronsyramonohydrat, glycerol, xantangummi, Dextros vätska, Titandioxid, körsbärssmak (#13174), Renat vatten.

105 ml – ampuller av mörkt glas (1) в комплекте с дозировочной ложкой – förpackningar kartong.

Farmakologisk verkan

Antimykotiskt medel. Позаконазол ингибирует фермент ланостерол 14α-деметилазу (СYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Вследствие этого позаконазол отличается широким спектром противогрибкового действия. Активен против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, inklusive stammar, резистентные к другим противогрибковым препаратам.

Позаконазол активен в отношении грибов рода Candida (т.ч. штаммов Candida albicans, резистентных к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, Candida glabrata и Candida kruseiy, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу, Candida lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В), Aspergillus spp. (т.ч. изолятов Aspergillus spp., резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В). Posakonazol, в отличие от других азольных противогрибковых препаратов, активен в отношении возбудителей зигомикоза (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.).

В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus, Aspergillus ochraceus), Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Nådelösa coccidioider, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих микроорганизмов: Candida spp. (Candida dubliniensis, Candida famata, Candida guiltiermondii, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida rugosa, Candida tropicalis, Candida zeylanoides, Candida inconspicua, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowiali polytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, P. brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, orsakas av dessa mikroorganismer, inte undersökt.

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1х10-8 до 1×10-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным противогрибковым препаратам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Farmakokinetik

Absorption

Продолжительность абсорбции позаконазола составляет, genomsnitt, från 3 till 5 Nej. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 mg. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг/ увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. Разделение приема суточной дозы позаконазола (av 400 mg 2) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 mg.

По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 g fett) увеличивается примерно в 2.6 gånger, а при приеме с жирной пищей (om 50 g fett) – i 4 gånger.

Fördelning

Позаконазол отличается большим Vd (1114 l), что свидетельствует о распространенном проникновении препарата в ткани. Mer 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Jämvikt uppnås genom 7-10 дней многократного применения препарата.

Metabolism

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов P450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через P450) metaboliter.

Avdrag

Выведение метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% av den administrerade dosen.

Позаконазол медленно выводится из организма, средний T1/2 составляет 35 Nej (från 20 till 66 Nej), а общий клиренс – 32 l /. Препарат выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на активное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации – om 14% (активное вещество составляет менее 0.2%).

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

После применения позаконазола в суточной дозе 800 mg, разделенной на несколько приемов, концентрация препарата в плазме у больных в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 år (genomsnitt, 776 ng / ml 817 ng / ml, respektive). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

У пожилых людей (senior 65 år) отмечено увеличение Cmax на 26% och AUC av 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 år. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола.

Отмечено небольшое (på 16%) снижение AUC и Cmax позаконазола у лиц негроидной расы. Корректировки дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (n=18, CC >20 мл/мин/1.73 м2) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. Hos patienter med svår njurinsufficiens (n=6, CC<20 мл/мин/1.73 м2) AUC позаконазола сильно варьировала (variationskoefficient 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (variationskoefficient <40%). Men, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, osannolikt, что почечная недостаточность тяжелой степени влияет на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы не требуется и в этом случае.

У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T1/2 (26.6 Nej, 35.3 och h 46.1 Nej – для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22.1 Nej). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Показания к применению препарата НОКСАФИЛ

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, t.ex, у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

Лечение инвазивных грибковых инфекций:

— инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;

— инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;

— зигомикоз (мукормикоз), kryptokokkoz, рефрактерные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости;

— фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости;

— хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости;

— кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 dagar (при кандидемии – under 3 dagar, при кандидозе пищевода – under 14 dagar, при других формах инвазивного кандидоза – 7 dagar).

Лечение орофарингеального кандидоза – терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Dosregim

Препарат следует принимать внутрь во время еды. Patienter, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения всасывания позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких пищевых добавок. Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций препарат назначают по 200 mg (5 ml) 3 Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение Ноксафилом следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мл.

Для лечения инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств назначают по 400 mg (10 ml) 2 Patienter, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать Ноксафил по 200 mg (5 ml) 4 Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Для лечения орофарингеального кандидоза назначают по 200 mg (5 ml) 1 tid / – в первый день лечения (вводная доза), sedan 100 mg (2.5 ml) 1 раз/ в течение последующих 13 dagar.

Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу назначают по 400 mg (10 ml) 2 Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы Ноксафила более 800 мг/ не приводит к повышению эффективности лечения.

При нарушении функции почек не отмечается изменений фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется.

При нарушении функции печени соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не выработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T1/2 позаконазола.

Sidoeffekt

Ниже приведены все связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные в исследованиях, inklusive 2400 patienter; av dem 172 пациента получали позаконазол не менее 6 Månader, och 58 пациентов получали позаконазол не менее 12 Månader.

Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).

Allvarliga biverkningar, зарегистрированные (en frekvens 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других лекарственных средств, повышение печеночных ферментов, illamående, сыпь и рвоту.

Allvarliga biverkningar, зарегистрированные (en frekvens 1% каждое) patienter, получавших позаконазол с целью профилактики инвазивных микозов, включали гипербилирубинемию, повышение печеночных ферментов, повреждение гепатоцитов, illamående och kräkningar.

Зарегистрирован единичный случай развития желудочковой тахикардии типа “piruett” patienten, находившегося в тяжелом состоянии и имевшего множественные факторы риска, которые в совокупности могли привести к данному осложнению, такие как аритмия, недавнее проведение кардиотоксической химиотерапии, гипокалиемия и гипомагниемия в анамнезе.

Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, huvudsakligen, patienter, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата.

Побочные эффекты позаконазола классифицированы по частоте: ofta (>1/100, men <1/10), sällan (>1/1000, men <1/100), sällan (>1/10 000, men <1/1000) и по убыванию тяжести в пределах каждой частотной группы.

Från det hematopoietiska systemet: ofta – neutropeni; sällan – trombocytopeni, leukopeni, anemi, Eosinofili, lymfadenopati; sällan – hemolytiskt uremiskt syndrom, tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura, pancytopeni, koagulation misslyckande, blödning (неуточненные).

På den del av immunsystemet: sällan – allergiska reaktioner; sällan – Stevens-Johnson syndrom, överkänslighetsreaktioner.

På den del av det endokrina systemet: sällan – binjurebarksvikt, снижение уровня гонадотропинов.

CNS: ofta – parestesi, yrsel, dåsighet, huvudvärk; sällan – konvulsioner, Neuropati, gipesteziya, tremor; sällan – psykos, depression, svimning, encefalopati, perifericheskaya neuropati.

På den del av organet sikt: sällan – suddig syn; sällan – dubbelseende, skotom.

På den del av hörselorganet: sällan – hörselstörning.

Kardiovaskulära systemet: sällan – удлинение интервала QTc/QT, отклонения в ЭКГ, hjärtslag, öka eller minska blodtrycket; sällan – ventrikeltakykardi (inkl. Typ “piruett”), plötslig död, hjärtstopp och andnings, hjärtsvikt, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka, lungemboli, djup ventrombos (неуточненный).

Den andningsorganen: sällan – pulmonell hypertension, interstitiell pneumoni, Pneumonit.

Från matsmältningssystemet: ofta – anorexi, kräkningar, illamående, buksmärtor, diarré, dyspepsi, flatulens, muntorrhet, Bukspänning, повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, AKT, bilirubin, Alkaliskt fosfatas, GGT); sällan – изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, pankreatit, повреждение гепатоцитов; sällan – gastrointestinal blödning, tarmvred, leversvikt, kolestatisk hepatit, kolestas, гепатоспленомегалия, lever ömhet, астериксис (печеночный тремор), тяжелое поражение печени с летальным исходом.

Dermatologiska reaktioner: ofta – hudutslag; sällan – alopeci; sällan – везикулярная сыпь.

På den del av rörelseapparaten: sällan – smärta i ryggen.

Från urinvägarna: sällan – njursvikt (inkl. akut), повышение уровня креатинина в крови; sällan – interstitiell nefrit, почечно-канальцевый ацидоз.

På den del av det reproduktiva systemet: sällan – oregelbundna menstruationer; sällan – smärta i bröstet.

Från laboratorieparametrar: sällan – изменение сывороточных концентраций других лекарственных средств.

Annat: ofta – feber, trötthet, trötthet, elektrolytrubbningar; sällan – giperglikemiâ, ödem, svaghet, smärta, frossa, sjukdomskänsla; sällan – svullnad av tungan, svullnad i ansiktet.

Противопоказания к применению препарата НОКСАФИЛ

— совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма);

— совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTс и, sällan, развития желудочковой тахикардии типа “piruett”;

— совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза);

— повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc, kardiomyopati, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью, sinus bradykardi, диагностированных симптоматических аритмиях, при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе “Kontra”), в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Применение препарата НОКСАФИЛ при беременности и кормлении грудью

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Den potentiella risken för människa är okänd.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом.

Использование позаконазола во время беременности противопоказано, utom, den potentiella nyttan för modern överväger risken för fostret.

Позаконазол выделяется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с грудным молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола грудное вскармливание следует прекратить.

Ansökan om kränkningar av leverfunktion

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелом нарушении функции печени.

Försiktighetsåtgärder

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения при необходимости следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, om nödvändigt.

Не имеется информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам.

При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (t.ex, от слабого до умеренного повышения уровня АЛТ, AKT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, huvudsakligen, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (t.ex, онкогематологическими), и они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение периода полувыведения препарата может привести к усилению его действия.

Patienter, у которых на фоне терапии Ноксафилом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (särskilt, определение уровня АЛТ, AKT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).

Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует вводить Ноксафил совместно с препаратами, являющимися субстратом для изофермента CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, t.ex:

— при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

— при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

— при синусовой брадикардии;

— при диагностированной симптоматической аритмии;

— при приеме препаратов, förlänga QT-intervallet (за исключением указанных в разделе “Kontra”).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, magnesium och kalcium, и при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых обстоятельствах.

Концентрация позаконазола может существенно снижаться при применении в комбинации с рифамициновыми антибактериальными средствами (rifampicin, rifabutin), antikonvulsiva medel (fenytoin, Karbamazepin, fenobarbital, prymydon) och cimetidin. Поэтому следует избегать их совместного применения с позаконазолом, если преимущества совместного применения не превышают риска для пациента.

В рекомендуемой суточной дозе Ноксафила содержится примерно 7 г глюкозы. Препарат не следует назначать пациентам с синдромом мальабсорбции (нарушенной абсорбцией глюкозы/галактозы).

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (t.ex, при выраженной диарее или рвоте), begränsad. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Användning i Pediatrics

Эффективность и безопасность применения Ноксафила у детей в возрасте до 13 år har inte fastställts.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Данных о влиянии Ноксафила на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

Överdosering

Patienter, получавших позаконазол в дозах до 1600 mg /, не выявляли дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 mg 2 under 3 dagar. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.

Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.

Läkemedelsinteraktioner

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. Sålunda, inhibitorer (t.ex, verapamil, cyklosporin, kinidin, klaritromycin, Erytromycin) или индукторы (t.ex, rifampicin, rifabutin, определенные противосудорожные препараты) этого метаболического пути могут повышать или снижать, respektive, концентрацию позаконазола в плазме.

Èfavirenz (400 mg 1 tid /) снижает Cmax в плазме и AUC для позаконазола на 45% och 50% respektive. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.

Rifabutin (300 mg 1 tid /) снижает Cmax и AUC для позаконазола на 57% och 51%, respektive. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (t.ex, rifampicin), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Fenytoin (200 mg 1 tid /) снижает Cmax и AUC для позаконазола на 41% och 50%, respektive. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (t.ex, karʙamazepina, fenoʙarʙitala, prymydona), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Концентрация позаконазола в плазме (Cmax и AUC) может снижаться на 39%, если позаконазол вводится совместно с циметидином (400 mg 2). Эффект связан с уменьшением абсорбции, förmodligen, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Влияние других блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов протоновой помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на уровень позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, eventuellt, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4. Введение позаконазола в дозе 200 mg 1 раз/ повышает содержание (AUC) midazolama – субстрата CYP3A4 – på 83% после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их пероральном приеме не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при в/в введении субстратов. Если позаконазол применяют совместно с пероральными субстратами изофермента CYP3A4, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать уровень субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, om nödvändigt, снижать их дозу.

Совместное применение терфенадина, astemizola, cisaprid, pimozida, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, tk. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, sällan, развитием желудочковой тахикардии типа “piruett”.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (ergotamin och dihydroergotamin), что может привести к отравлению – эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (t.ex, simvastatin, ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Во время лечения позаконазолом прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, поскольку повышение концентрации этих веществ в крови ассоциируется с развитием рабдомиолиза.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (t.ex, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Позаконазол повышает Cmax и AUC рифабутина на 31% och 72%, respektive. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (t.ex, увеита).

Patienter, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 mg 1 раз/ повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозировки. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, om nödvändigt, дозу циклоспорина.

Позаконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (enkeldos – 50 µg/kg kroppsvikt) på 121% och 358%, respektive. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (t.ex, till 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и, om nödvändigt, корректировать его дозу.

У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 mg 2 under 16 dagar) повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 mg 1 tid /) i genomsnitt 6.7 раза и 8.9 gånger respektive. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (t.ex, till 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать уровень сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, om nödvändigt, дозу сиролимуса.

Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина, ритонавира и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.

Антиретровирусные препараты (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. Patienter, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 mg 2 under 7 dagar) повышает Cmax и AUC атазанавира (300 mg 1 tid / inom 7 dagar) i genomsnitt 2.6 раза и в 3.7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 mg 2 under 7 dagar) повышает Cmax и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 tid / inom 7 dagar) – i genomsnitt 1.5 раза и в 2.5 раза соответственно. Patienter, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Применение позаконазола в дозе 200 mg 2 under 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (400 мкг в/в 1 tid /) i genomsnitt 1.3 раза и в 4.6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 mg 2 under 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (при его в/в введении) i 1.6 раза и в 6.2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Cmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 mg 1 tid /, i 2.2 раза и в 4.5 раза соответственно. Förutom, применение позаконазола в дозах 200 mg 400 мг увеличивает T1/2 мидазолама примерно с 3-4 h till 8-10 ч при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, patienter, получающим позаконазол.

При совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (t.ex, diltiazem, verapamil, nifedipin, низолдипин) och, om nödvändigt, корректировать дозу этих препаратов.

Введение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, i samband med vilka, следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Läkemedlet ska förvaras utom räckhåll för barn vid eller över 25 ° C; Får ej frysas. Hållbarhetstid – 2 år.

Efter öppnandet läkemedlet ska användas inom 4 veckor. Använd inte efter utgångsdatum.