ARAVA

Aktivt material: Leflunomid
När ATH: L04AA13
CCF: Base förberedelse för behandling av reumatiska problem
ICD-10 koder (vittnesmål): M05, M07
När CSF: 05.02
Tillverkare: Sanofi-AVENTIS Deutschland GmbH (Tyskland)

FARMACEUTISK FORM, SAMMANSÄTTNING OCH FÖRPACKNING

Piller, Film-belagda vit eller nästan vit, runda, märkt “ZBN” på ena sidan.

Hjälpämnen: laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon (povidon K25), kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat, krospovydon.

Sammansättningen av skalet: gipromelloza, makrogol 8000, Titandioxid (E171), talk.

30 PC. – plastflaskor (1) – förpackningar kartong.
100 PC. – plastflaskor (1) – förpackningar kartong.

Piller, Film-belagda från ljust gul till ljust brun, triangulära, linsformig, märkt “ZBO” på ena sidan.

Hjälpämnen: laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon (povidon K25), kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat, krospovydon.

Sammansättningen av skalet: gipromelloza, makrogol 8000, Titandioxid (E171), gul järnoxid (E172), talk.

30 PC. – plastflaskor (1) – förpackningar kartong.
100 PC. – plastflaskor (1) – förpackningar kartong.

Piller, Film-belagda vit eller nästan vit, runda, märkt “ZBP” på ena sidan.

Hjälpämnen: laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon (povidon K25), talk, kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat, krospovydon.

Sammansättningen av skalet: gipromelloza, makrogol 8000, Titandioxid (E171), talk.

3 PC. – förpackningar Valium planimetrisk (1) – förpackningar kartong.

Farmakologisk verkan

Base förberedelse för behandling av reumatiska problem. Ger antiproliferativoe, immunmodulerande (immunosupressivne) och antiinflammatorisk effekt. Aktiva metaboliten av leflunomid och ingibiruet enzymet 771726 degidroorotat-dehydrogenas och har Anti-proliferativ effekt action. Och in vitro-771726 hämmar mitogenami inducerad proliferation och DNA-syntes av t-lymfocyter. Antiproliferativ aktivitet och 771726 manifest, tydligen, på nivån för pyrimidin biosyntes, Eftersom att lägga i cellodling av uridin eliminerar hämmande effekter och metaboliten 771726. Med hjälp av radioisotop ligander visas, som och 771726 binder selektivt till enzymet laktatdehydrogenas degidroorotat, Vad förklarar dess hämning av detta enzym och proliferatiou celler i G1-fasen. Spridningen av lymfocyter är en viktig milstolpe i utvecklingen av reumatoid artrit.

På samma gång och 771726 hämmar uttrycket av receptorer till interleukin-2 (CB-25) och core Antigen Ki-67 och PCNA, relaterade till cellcykeln.

Terapeutiska effekten av leflunomid har visats i flera experimentella modeller för autoimmuna sjukdomar, inklusive reumatoid artrit.

Leflunomid minskar symtomen och bromsa utvecklingen av artros i aktiv form av reumatoid artrit.

Terapeutiska effekten manifesteras genom 4-6 veckor och kan öka ytterligare under 4-6 Månader.

Farmakokinetik

Absorption och distribution

När insidan absorberas från mag-tarmkanalen på 82-95%. Mat påverkar inte absorptionen av leflunomid. Leflunomid metaboliseras snabbt med bildandet av den aktiva metabolita och 771726. C_max metabolit och 771726 definieras för 1-24 h efter dosen en gång. Plasma och 771726 binds snabbt till albumin. Obundna fraktionen och 771726 är 0.62%. Länka 771726 mer och har något är reducerad hos patienter med reumatoid artrit eller med kronisk njursvikt.

På grund av den långa T_1/2 Och 771726 används laddningsdos 100 mg för 3 dagar. Detta tillät oss att snabbt nå C_ss Och 771726. Farmakokinetiska parametrar och 771726 har en linjär relation med doser från 5 mg 25 mg. I dessa studier är den kliniska effekten nära kopplad till plasmakoncentration och 771726 och en daglig dos av leflunomid. Vid en dos av 20 mg/dag genomsnittet (C)_ss Och 771726 var 35 ig / ml.

Metabolism

Leflunomid metaboliseras snabbt i tarmväggen och levern till ett huvudsakligt (Och 771726) metabolit och flera sekundära metaboliter, inklusive 4-trifluorometilalanin. Metabolismen av leflunomid i 771726 och efterföljande metabolism av den och 771726 styrs av flera enzymer.

Avdrag

I plasma, urin och avföring definieras av spårmängder av leflunomid. Utsöndring och långsam 771726, clearance är 31 ml / timme. T_1/2 – om 2 veckor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Hos patienter, hemodialys, Det finns en mer snabba utsöndring, som är kopplad till en 771726 av dess föregripande protein. Även om markfrigången och 771726 ökat cirka 2 gånger, slutar hans T_1/2 är liknande till det av friska personer, tk. samtidigt ökar distributionsvolymen.

Farmakokinetike läkemedlet hos patienter med nedsatt leverfunktion saknas.

Farmakokinetiken för personer under 18 år har inte studerats.

Äldre patienter (65 och äldre) farmakokinetiska data motsvarar ungefärligt till gruppen medelålders.

Vittnesbörd

som referens läkemedlet för behandling av vuxna patienter med aktiv form av reumatoid artrit symtom minska och fördröja utvecklingen av strukturella skador i lederna;

-aktiv form av psoriasisartrit.

Dosregim

Användning av drogen bör inledas under överinseende av en läkare, med erfarenhet av behandling av reumatoid artrit och psoriasis artrit.

Behandlingen inleds med den avtalade tiden i en chock-dos 100 mg dagligen för 3 dagar. Som en underhållsdos revmatoidnom Arthro Rekommenderad dos av 10 till 20 mg 1 tid / dag; vid psoriaticescom artrit – 20 mg 1 tid / dag.

Terapeutiska effekten manifesteras genom 4-6 veckor från början av mottagandet och kan växa under 4-6 Månader.

Svälj tabletterna hela, dricka mycket vätska, oavsett måltiden.

Kräver inte dosjustering för äldre patienter 65 år och hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion.

Sidoeffekt

Klassificering av påstådda frekvens av biverkningar: typisk – 1-10%, atypiska – 0.1-1%, få – 0.01-0.1%, mycket sällsynt – 0.01% mindre.

Kardiovaskulära systemet: typisk – en måttlig ökning av blodtrycket; få – uttalade ad; mycket sällsynt – vaskulit (på grund av förekomsten av underliggande sjukdom kunde orsakssamband med erkännanden av leflunomid inte installeras).

Från matsmältningssystemet: typisk – diarré, illamående, kräkningar, anorexi, skador på slemhinnor i munhålan (trast, gropfrätning läppar), smärta i buken, ökning av levertransaminaser (speciellt ALAT), mer sällan – GGT, Alkaliskt fosfatas, giperʙiliruʙinemija; få – hepatit, gulsot, kolestas; mycket sällsynt – allvarlig leverskada (leversvikt, akut levernekros, som kan leda till döden), pankreatit.

Den andningsorganen: mycket sällsynt – Interstitiell lungsjukdom processen (inklusive intersticialnuu pneumoni) som kan vara dödlig.

Metabolism: typisk – viktminskning, trötthet; atypiska – kaliopenia.

Från den centrala och perifera nervsystemet: typisk – huvudvärk, yrsel, asteni, parestesi; atypiska – smakförändringar, ångest; mycket sällsynt – perifericheskaya neuropati.

På den del av rörelseapparaten: typisk – tendinit; atypiska – senruptur.

Dermatologiska reaktioner: typisk – ökat håravfall, eksem, xeros; mycket sällsynt – erythema multiforme.

Allergiska reaktioner: typisk – lätta allergiska reaktioner, hudutslag (inkl. macular-papulösa), klåda; atypiska – nässelfeber; mycket sällsynt – Stevens-Johnson syndrom, Lyells syndrom.

Från det hematopoietiska systemet: typisk – leukopeni (leukocyter >2000/l); atypiska – anemi, trombocytopeni (trombocyter <100 000/l); få – Eosinofili, leukopeni (leukocyter <2000/l), pancytopeni; mycket sällsynt – agranulocytos. Risken för hematologiska kränkningar ökar med senaste, följeslagare och applicera sedan mielotoksicheskih droger.

Annat: mycket sällsynt – utvecklingen av svåra infektioner (inklusive opportunistiska) och sepsis; kan öka frekvensen av möjliga infektioner (snuva, bronkit och lunginflammation).

Risk för maligna, särskilt lymfoproliferativa sjukdomar, ökar när du använder vissa Immunosuppressiva läkemedel.

Du kan uppleva lindrig hyperlipidemi. Urinsyra vanligtvis minskar. Laboratoriedata (inte bekräftats kliniskt) Visa en liten ökning av LDH, CPK. Atypiska är hypofosfatemi.

Återföring uteslutas inte att minska koncentrationen av spermier, Det totala antalet spermier och deras motilitet.

Kontra

- Onormal leverfunktion;

– tung immunodefitsitnye skick (inkl. AIDS);

— uttryckt kränkningar kostnomozgovy blod eller anemi, leukopeni, trombocytopeni på grund av andra skäl (Utöver reumatoid artrit);

-tung, okontrollerad infektion;

— måttlig eller allvarlig njurinsufficiens (på grund av den korta erfarenheten av kliniska observationer);

– svår gipoproteinemia (inkl. nefrotiskt syndrom);

- Graviditet;

- Amning (amning);

-överkänslighet mot leflunomidu eller någon annan komponent av drogen.

Läkemedlet är kontraindicerat för kvinnor i fertil ålder, inte använder tillförlitliga preventivmedel under behandlingen och sedan leflunomidom fram till, Medan plasmanivåer av de aktiva metaboliten lämningarna ovan 0.02 mg / l. Graviditet måste uteslutas innan behandling leflunomidom.

Män, ta emot behandling leflunomidom, bör förvarnas om möjligt drog aktivitet fetotoksicheskom (associerade med dess möjliga effekter på faderns spermier) och behovet av att använda tillförlitligt preventivmedel.

Det rekommenderas inte att använda drogen i barn och ungdomar under år 18 år, tk. uppgifter om effekt och säkerhet i denna grupp av patienter saknas.

Graviditet och amning

Drogen kan inte tilldelas under graviditet och kvinnor i fertil ålder, som inte använder tillförlitliga preventivmedel (preventivmedel är nödvändigt förrän, tills koncentrationen av den aktiva metaboliten i plasma återstår >20 ug / L). Det är nödvändigt att säkerställa att ingen graviditet före behandlingen.

Patienter bör informeras om att, Vad händer om du misstänker graviditet, bör du omedelbart kontakta din läkare och göra ett graviditetstest. Om testet är positivt, läkaren ska informera patienten om den potentiella risken för fostret.

Kvinnor, som ta leflunomid och vill bli gravid (eller när graviditet), Det rekommenderas att procedur “penningtvätt” produkt, som kommer att snabbt minska nivån på den aktiva metabolita i blodplasma (Efter avslutad behandling leflunomidom utse kolestiramin dos 8 g 3 gånger / dag för 11 dagar eller 50 g av aktivt kol, krossas till pulver, 4 gånger / dag för 11 dagar).

Nästa steg är att bestämma koncentrationen av metaboliten och 771726 2 gånger med ett intervall på 14 dagar. Sedan, När koncentrationen av drogen för första gången kommer att fastställas <20 ug / L, upp till tidpunkten för befruktningen måste passera 1.5 Månader.

Det bör beaktas, som utan förfarandet “penningtvätt” läkemedlet minskar koncentrationen av metaboliten <20 µg/l sker genom 2 år.

Kolestiramin och aktivt kol kan påverka absorptionen av östrogen och progesteron således, att pålitliga p-piller inte garanterar preventivmedel nödvändiga karenstiden av drogen. Vi rekommenderar att du använder alternativa metoder för födelsekontroll.

Djurstudier har visat, Vad är Leflunomide eller dess metaboliter är markerade med bröstmjölk. Därför, om nödvändigt, utnämningen av amning bör besluta om uppsägning av amning.

Försiktighetsåtgärder

Drogen Arava^® kan utses först efter en grundlig läkarundersökning.

Innan behandlingen med Arava^® Du bör vara medveten om möjliga ökningen av antalet biverkningar hos patienter, emot tidigare andra grundläggande mediciner för behandling av reumatoid artrit, som har levern- och gematotoksicheskim åtgärder.

Aktiva metaboliten av leflunomid och 771726 kännetecknas av lång T_1/2 (från 1 till 4 veckor), Därför kan allvarliga biverkningar inträffa eller kvarstår även efter utsättande av behandling med. Om du stöter på sådana fall, toxicitet eller när kommer för att acceptera en annan bas av drogen efter behandling leflunomidom bör garanteras “penningtvätt” (Efter avslutad behandling leflunomidom utse kolestiramin dos 8 g 3 gånger / dag för 11 dagar eller 50 g av aktivt kol, krossas till pulver, 4 gånger / dag för 11 dagar). Garanteras “penningtvätt” kan utföras även på kliniska indikationer. Vid svåra allergiska/immunopatologicakie reaktioner (Stevens - Johnsons syndrom eller Lyells syndrom) Holding förfaranden “penningtvätt” Säker på.

Reaktionen från sidan av levern

Onödigt. den aktiva metaboliten av leflunomid är associerad med plasmaproteiner, metaboliseras i levern och utsöndras i gallan, Det antas, att nivå och 771726 kan öka blod plasma hos patienter med förklarar sig med hypoproteinemia eller med mänskliga levern.

Rapporterats sällsynta fall av allvarliga leverskador, i vissa fall, dödlig. Majoriteten av dessa fall observerades under först 6 månaders behandling. Exakta orsakssambandet mellan dessa oönskade företeelser med erkännanden av leflunomid installeras inte, i de flesta fall fanns det flera ytterligare faktorer. Du måste bestämma nivån på ALT förbehandling är en nästan orörd vildmark^®, varje 2 under den första veckan 6 månaders behandling och därefter 1 gånger varje 6-8 veckor. När en bekräftad 2-3 x överskrider den övre gränsen för bör normen av ALT hållas lägre doser med 20 mg 10 mg/dag, det möjligt för att fortsätta få Arava med noggrann kontroll av denna indikator. Om detta ökad aktivitet ALT i 2-3 tider ovan VGN kvarstår, eller om ALT överstiger mer än VGN 3 gånger, Leflunomid bör avbryta och starta proceduren “penningtvätt”.

Mitt i drogen Arava^® Du bör inte dricka alkohol på grund av eventuella ytterligare åtgärder hepatotoxiska.

Reaktion från blodet

Full klinisk blodanalys (inklusive bestämning av leukocyter och trombocyter räknas) bör utföras innan den terapi leflunomidom, varje 2 under den första veckan 6 månaders behandling och därefter varje 6-8 veckor. Risken för hematologiska reaktioner hos patienter, ha en historia av anemi, leukopeni eller trombocytopeni, hos patienter med nedsatt kostnomozgovy blod eller med ökad risk för dess utveckling. Med utvecklingen av allvarliga hematologiska reaktioner (inklusive pancytopeni) drogen Arava^® bör upphäva och inleda ett förfarande “penningtvätt”.

Gemensam ansökan med andra typer av behandling

Kombinationen av drogen Arava^® med andra läkemedel för grundläggande terapi (klorokin, hydroxiklorokin, preparat av guld, D-penicillamin, azatioprini andra immunodepressivnymi innebär, med undantag av metotrexat) rekommenderas inte, tk. data på klinisk tillämpning och det finns ingen okänd risk, samband med användning av (särskilt lång) sådana kombinationer.

Byte till andra typer av behandling

Övergång till tillämpningen av en annan grundläggande terapi utan ordentlig förberedelse av förfarandet “penningtvätt” kan öka risken för toxiska reaktioner, även lång tid efter hoppet (t.ex, Kinetisk interaktion, organotoksichnost). Frågan om utnämningen av drogen Arava^® patienter, Nyligen får grundläggande behandling andra droger med hepatotoxiska eller gematotoksicheskim åtgärder, löst först efter noggrann utvärdering av de förväntade fördelarna och riskerna med denna behandling.

Dermatologiska reaktioner

I utvecklingen av ulcerös stomatit bör drogen lyftas.

Det rapporterades att mycket få fall av Stevens - Johnsons syndrom eller Lyells syndrom patienter, mottagande leflunomid. Om du upplever hud reaktioner Arava medicinering^® och alla andra associerade läkemedel bör lyftas och hålla förfarande “penningtvätt”. Behovet av att uppnå fullständig borttagning av läkemedlet från kroppen. I sådana fall är ett omval av drogen kontraindicerat.

Infektiösa komplikationer

Kända, att droger, liknande leflunomidu med immunosupressivei egenskaper göra patienterna mer mottagliga för olika typer av infektioner (inklusive opportunistiska svampinfektioner). Stött infektionssjukdomar förekommer, vanligen, tung och kräver tidig och intensiv behandling. I utvecklingen av tunga infektion kan kräva lyft förberedelse och genomförande av förfarandet “penningtvätt”.

Du måste övervaka patienter med tuberkulin reaktivitet på grund av risken för tuberkulos aktivering.

Reaktion hos andningsorganen

Lenflunomidom terapi präglades av sällsynta fall av interstitiell lungsjukdom processen. Symtom som hosta och dyspné kan orsaka avbrytande av behandling.

Blodtryck

Före behandling och regelbundet under behandlingen bör övervaka ad.

Rekommendationer för män

Det finns för närvarande ingen information, bekräftar kopplingen mellan tar drogen Arava^® män och fetotoksicheskim effekten av läkemedlet. Experimentella studier i denna riktning hålls inte. För att minimera risken för män när du planerar utseendet på barnet som du vill sluta ta emot leflunomid och användning av kolestyramin 8 mg 3 gånger / dag för 11 dagar eller 50 g krossas till pulver aktivt kol 4 gånger / dag för 11 dagar.

Överdosering

Symptom: Det fanns rapporter om kronisk överdos hos patienter, Leflunomid dos till 5 gånger högre än den rekommenderade dagliga dosen, liksom rapporter om akut överdos hos vuxna och barn. I flesta fall rapporterades på utvecklingen av negativa händelser. Behandlingsrelaterade biverkningar var jämförbar med säkerhetsprofilen leflunomid. Den mest erfarna diarrén, magont, leukopeni, anemi, förbättring av funktionella status i levern.

Behandling: vid överdosering eller toxicitet är det rekommenderat att använda kolestiramina eller krossas till pulver aktivt kol. Kolestyramin, accepterade tre friska frivilliga administreras oralt på 8 mg 3 gånger under dagen, nedsatt innehåll och 771726 i plasma cirka 40% genom 24 h och 49-65% genom 48 Nej.

Visar, att införandet av aktiverat kol oralt eller via sondmatning (50 g varje 6 h under dagen) minskad koncentration av aktiv metabolit och 771726 i plasma 37% genom 24 h och 48% genom 48 Nej.

Kan upprepa proceduren “penningtvätt” som är kliniskt indicerat.

Studier med hemodialys och kronisk öppenvården dialys indikerar peritonealnym, den huvudsakliga metaboliten och 771726 inte visas genom dialys.

Läkemedelsinteraktioner

Ökad sidoreaktioner kan uppstå när det gäller den senaste eller de medföljande program-gepatotoksicskih eller gematotoksicheskih och Immunosuppressiva läkemedel eller när ta emot dessa läkemedel påbörjas efter behandling utan leflunomidom förfarande “penningtvätt”.

Inte upptäcks farmakokinetisk interaktion mellan leflunomidom (10-20 mg/dag) och metotrexat (10-25 mg per vecka).

Samtidig användning av leflunomid med aktivt kol eller kolestiraminom leder till en snabb och betydande minskning av koncentrationen och plasma 771726. Det är trott, att detta var på grund av kränkning av återvinning och 771726 i levern och tunntarmen och/eller brott mot dess gastrointestinal dialys.

Om patienten redan tar NSAID och kortikosteroider, den gemensamma ansökan, kan du fortsätta.

Enzymer, involverat i metabolismen av leflunomid och dess metaboliter, okänd. In vivo-studie av dess interaktion med cimetidin (ospecifik hämmare av cytokrom P450) visade ingen signifikant interaktion. Efter införandet av en enkeldos av leflunomid aktörer som åtföljer, fick multipla doser av rifampicin (ospecifik cytokrom P450-inducerare), C_max Och 771726 ökade med om 40%, Medan AUC inte har förändrats. Mekanismen av denna effekt är inte klart.

Studier in vitro har visat, att 771726 hämmar CYP2C9 aktivitet. I kliniska prövningar var det inga problem med gemensamma införandet av leflunomid och NSAID (metaboliziruthan CYP2C9). Med största omsorg ska ges Arava^® med andra droger, dessa CYP2C9 (fenytoin, warfarin, tolbutamid). Rapporterade en ökning protrombinovogo tid tillsammans med användning av leflunomid med warfarin.

I studien, som leflunomid gav kvinnliga friska frivilliga i samband med trifasiskt OCs orala preventivmedel, som innehåller 30 mcg jetinijestradiola, ingen minskning av preventiva effekten beaktas inte, och farmakokinetik och 771726 var helt inom spänna av.

Det finns för närvarande inga data om gemensam användning av leflunomid med antimalariamedel, används i reumatologi (klorokin och hydroxiklorokin), droger guld (/ M eller oralt), D-penitsillaminom, azatioprin och andra immunosuppressiva läkemedel (med undantag av metotrexat). okänd risk, associerade med komplexa terapi, speciellt i långtidsvård. Onödigt. Denna typ av behandling kan leda till utvecklingen av ytterligare eller ens synergistisk toxicitet (brant- eller gemotoksichnosti), kombinationen av denna drog med andra grundläggande läkemedel (t.ex, metotreksatom) oönskad. Nyligen samtidig eller efterföljande användning av potentiellt myelotoxiska medel kan associeras med en ökad risk för hematologiska reaktioner. Immunsuppressiva ökar risken för infektioner, och maligna, särskilt lymfoproliferativa sjukdomar.

Vaccinering

Det finns inga uppgifter om effekt och säkerhet av vaccinationer under behandling med leflunomid. Icke desto mindre, rekommenderas inte vaccination levande vacciner. När du planerar vaccination levande vacciner efter drogen Arava^® bör betraktas som en lång halveringstid av leflunomid.

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Läkemedlet bör förvaras vid temperaturer som inte överstiger 25 ° C. Hållbarhetstid – 3 år.