Aprepitant

När ATH:
A04AD12

Karakteristik.

Antiemetisk. Белое или почти белое твердое вещество, praktiskt taget olöslig i vatten, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Molekylvikt 534,43.

Farmakologisk verkan.
Antiemetisk.

Tillämpning.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Kontra.

Överkänslighet, svår leversvikt (>9 Parlamentet på Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadin, astemizol och cisaprid (cm. "Interaktioner").

Begränsningarna gäller.

Childhood (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Graviditet och amning.

Teratogena effekter. Forskning teratogenicitet, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 mg / kg / dag (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Kategori åtgärder på fostret av FDA — B. (Studiet av reproduktion hos djur visade ingen risk för negativa effekter på fostret, och adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor inte har gjort.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Okänd, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Bieffekter.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% patienter, получавших апрепитант, jämfört med 68% patienter, находящихся на стандартной терапии. В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Bord

Bieffekter, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Förutom, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (förekomstens frekvens >0,5% och högre, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Kroppen som helhet: ökad svettning, svullnad, tidvatten, sjukdomskänsla, злокачественная опухоль, bäckensmärta, септический шок, övre luftvägsinfektion.

Kardiovaskulära systemet: djup ventrombos, Hypertoni / hypotoni, hjärtinfarkt, lungemboli, takykardi, anemi, febril neutropeni, trombocytopeni.

Matsmältningssystemet: кислотный рефлюкс, svälja oordning, dysgeusi, dyspepsi, Dysfagi, flatulens, förstoppning, повышение слюноотделения, smakförändringar, ökad aptit, ökning av levertransaminaser (ALT, IS).

Нервная система и органы чувств: perifer neuropati, сенсорная нейропатия, ångest, desorientering, depression.

Andningssystem: назальная секреция, faryngit, расстройство голоса, hosta, dyspné, nedre luftvägsinfektioner, немелкоклеточный рак легких, Pneumonit, andningsinsufficiens.

Annat: kaliopenia, diabetes mellitus, viktminskning, muskelsvaghet, myalgi, myalgi, alopeci, hudutslag, dizurija, njursvikt.

Förutom, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, desorientering, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Samverkan.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (в дозе более 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadin, astemizol och cisaprid (cm. "Kontraindikationer"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% genom 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, osannolikt (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (intag) i 2,2 gånger, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - I 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 gånger. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etoposid, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, sålunda, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Bord. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 två gånger om dagen för 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 gånger. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 eller 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% och C_max ungefär 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Överdosering.

Symptom: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg eller 375 mg dagligen för 42 dagar) свидетельствуют о его хорошей переносимости. I 1 Patienten, att acceptera 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Behandling: utsättande av läkemedlet, контроль за состоянием пациента; Vid behov symtomatisk terapi. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Motgift okänd. Hemodialys är inte effektiv.

Dosering och administration.

Inuti (oavsett måltiden), under 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-receptorer. Den rekommenderade dosen: 125 mg för 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Försiktighetsåtgärder.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (inkl. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Patienter, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (från 5 till 9 Parlamentet på Child-Pugh) dosjustering krävs. Hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance <30 ml / min), samt hos patienter med terminal njursjukdom, hemodialys, dosjustering krävs. Äldre patienter (65 och äldre) dosjustering krävs. Ingen dosjustering baserat på kön eller ras inte krävs.