Aprepitant

När ATH:
A04AD12

Karakteristik.

Antiemetisk. Vit eller nästan vitt fast, praktiskt taget olöslig i vatten, svårt att lösa i etanol och isoprofylacetat och obetydligt i acetonitril. Molekylvikt 534,43.

Farmakologisk verkan.
Antiemetisk.

Tillämpning.

För att förhindra akut och försenad illamående och kräkningar, kallas high- eller måttligt emitogena antitumörläkemedel (I kombination med andra anti -krigsläkemedel).

Kontra.

Överkänslighet, svår leversvikt (>9 Parlamentet på Child-Pugh); Samtidig användning med pimosid, terfenadin, astemizol och cisaprid (cm. "Interaktioner").

Begränsningarna gäller.

Childhood (Säkerheten och effektiviteten för tillämpningen av apotisten hos barn studerades inte).

Graviditet och amning.

Teratogena effekter. Forskning teratogenicitet, tillbringas i råttor när man använder orala doser till 1000 mg/kg två gånger om dagen (Plasma AUC_{0-24 jämnt} - ungefär 1,6 Exposition hos människor med en rekommenderad dos) och kaniner vid orala doser innan 25 mg / kg / dag (Plasma AUC_{0-24 jämnt} - ungefär 1,4 Exposition hos människor med en rekommenderad dos) avslöjade inte kränkningar av fertilitet eller missbildningar i frukt. Tillräckliga och strikt kontrollerade kliniska säkerhetsstudier av användning under graviditeten genomfördes inte, Därför rekommenderas inte utnämningen under graviditeten.

Kategori åtgärder på fostret av FDA — B. (Studiet av reproduktion hos djur visade ingen risk för negativa effekter på fostret, och adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor inte har gjort.)

Apotent utsöndras till råtta mjölk. Okänd, Huruvida en värderare med bröstmjölk hos människor släpps. Om det är nödvändigt att använda läkemedlet under amning, bör frågan om upphörande av amning avgöras på grund av risken för den oönskade effekten av apotisten på barnet (Potentiellt cancerframkallande, Vad som visas i forskning inom gnagare).

Bieffekter.

I två strikt kontrollerade kliniska studier hos patienter, får hög -emotogen antitumorbehandling, 544 Patienten fick en värderare i 1 kemoterapi. Apotent utsågs i kombination med Ondansetron och Dexametason. I de flesta fall, identifierad under forskning, var svaga eller måttligt uttryckta. I cykeln 1 Biverkningar noterades ungefär 69% patienter, får en värderare, jämfört med 68% patienter, vid standardterapi. Tabellen presenterar biverkningar, observeras med en frekvens av ≥3%.

Bord

Bieffekter, noterades under hög -emetogen terapi i cykeln 1 Under kliniska tester av apotenta

Förutom, Följande kliniskt uttalade biverkningar noterades (förekomstens frekvens >0,5% och högre, än med standardterapi) Oavsett orsakssamband med apotistens mottagning:

Kroppen som helhet: ökad svettning, svullnad, tidvatten, sjukdomskänsla, Malign tumör, bäckensmärta, Septisk chock, övre luftvägsinfektion.

Kardiovaskulära systemet: djup ventrombos, Hypertoni / hypotoni, hjärtinfarkt, lungemboli, takykardi, anemi, febril neutropeni, trombocytopeni.

Matsmältningssystemet: Sura återflöde, svälja oordning, dysgeusi, dyspepsi, Dysfagi, flatulens, förstoppning, Saliveringsökning, smakförändringar, ökad aptit, ökning av levertransaminaser (ALT, IS).

Nervsystem och sensoriska organ: perifer neuropati, sensorisk neuropati, ångest, desorientering, depression.

Andningssystem: Näsutsöndring, faryngit, Röststörning, hosta, dyspné, nedre luftvägsinfektioner, Nemelcoclet lungcancer, Pneumonit, andningsinsufficiens.

Annat: kaliopenia, diabetes mellitus, viktminskning, muskelsvaghet, myalgi, myalgi, alopeci, hudutslag, dizurija, njursvikt.

Förutom, I vissa fall noterades följande allvarliga biverkningar oavsett orsakerna till deras förekomst - bradykardi, desorientering, Duodenums magsår.

Samverkan.

Urtherator är ett underlag, måttlig hämmare (dosberoende) och inducerare av isoenzymet CYP3A4, liksom en inducerare av isoenzymet CYP2C9. Med samtidig användning av det lämpliga (I dosen mer 40 mg eller med upprepade doser) kan kliniskt öka koncentrationerna av läkemedelsplasma, Metabolismen inträffar med deltagande av CYP3A4.

Apotent bör inte användas samtidigt med pimosid, terfenadin, astemizol och cisaprid (cm. "Kontraindikationer"), Eftersom den dosberoende hämningen av CYP3A4 av CYP3A450 -isoenzymet under påverkan av en apirepant kan leda till en ökning av koncentrationerna av dessa läkemedel i plasma och till en potentiellt allvarlig och livsbotande reaktioner.

Apreteer inducerar metabolism s(-)-Varfarin och tolbutamid. Samtidig utnämning av en upp -reic med dessa eller andra läkemedel, som metaboliseras av CYP2C9 (Till exempel med fenytoin), kan leda till en minskning av deras koncentration i plasma. Inget inflytande av Appropan på AUC R noterades(+)- eller med(-)-varfarina, Med gemensam användning observerades emellertid en minskning av minimikoncentrationen av S(-)-varfarina, som åtföljdes av en minskning av många 14% genom 5 Dagar efter mottagandet av Appropan.

Interaktion med droger, som är substraten för bäraren p-glykoprotein, osannolikt (Den kliniska studien visar bristen på interaktion med digoxin). Apotent orsakar inte kliniskt signifikanta förändringar i farmakokinetik hos 5-HT-antagonister₃-Receptorer - ondansetron, Granometron och hydrodolasometron (Aktiv metabolit av dollar).

Med samtidig tillträde av en upp -återgivande och glukokortikoider noterades en ökning av AUC för dexametason (intag) i 2,2 gånger, För metylprednizolon, introducerad i/c, - I 1,3 Raza och metylprednisolon, tas inuti - i 2,5 gånger. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etoposid, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, sålunda, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Bord. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 två gånger om dagen för 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 gånger. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 eller 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% och C_max ungefär 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Överdosering.

Symptom: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg eller 375 mg dagligen för 42 dagar) свидетельствуют о его хорошей переносимости. I 1 Patienten, att acceptera 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Behandling: utsättande av läkemedlet, контроль за состоянием пациента; Vid behov symtomatisk terapi. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Motgift okänd. Hemodialys är inte effektiv.

Dosering och administration.

Inuti (oavsett måltiden), under 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-receptorer. Den rekommenderade dosen: 125 mg för 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Försiktighetsåtgärder.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (inkl. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Patienter, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (från 5 till 9 Parlamentet på Child-Pugh) dosjustering krävs. Hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance <30 ml / min), samt hos patienter med terminal njursjukdom, hemodialys, dosjustering krävs. Äldre patienter (65 och äldre) dosjustering krävs. Ingen dosjustering baserat på kön eller ras inte krävs.