Actemra: instruktioner för användning av läkemedlet, struktur, Kontra

Aktivt material: tocilizumab
När ATH: L04AC07
CCF: Specifika immunsuppressiva läkemedel. Interleukin-6-receptorantagonist
ICD-10 koder (vittnesmål): M05
När CSF: 05.02.01
Tillverkare: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Schweiz)

Actemra: doseringsform, sammansättning och förpackning

Koncentrat till infusionsvätska, lösning som en klar eller opaliserande färglös eller ljusgul vätska.

Hjälpämnen: polysorbat 80, sackaros, natriumvätefosfat dodekahydrat, natriumdivätefosfatdihydrat, vatten d / och.

4 ml – färglösa glasflaskor (1) – förpackningar kartong.
4 ml – färglösa glasflaskor (4) – förpackningar kartong.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning som en klar eller opaliserande färglös eller ljusgul vätska.

Hjälpämnen: polysorbat 80, sackaros, natriumvätefosfat dodekahydrat, natriumdivätefosfatdihydrat, vatten d / och.

10 ml – färglösa glasflaskor (1) – förpackningar kartong.
10 ml – färglösa glasflaskor (4) – förpackningar kartong.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning som en klar eller opaliserande färglös eller ljusgul vätska.

Hjälpämnen: polysorbat 80, sackaros, natriumvätefosfat dodekahydrat, natriumdivätefosfatdihydrat, vatten d / och.

20 ml – färglösa glasflaskor (1) – förpackningar kartong.
20 ml – färglösa glasflaskor (4) – förpackningar kartong.

Actemra: farmakologisk effekt

Tocilizumab – rekombinanta humaniserade monoklonala antikroppar mot human interleukin-6-receptor (IL-6) från underklassen av immunoglobuliner IgG₁. Tocilizumab binder selektivt och hämmar båda lösliga, och membranreceptorer för IL-6 (sIL-6R och mIL-6R). IL-6 är ett multifunktionellt cytokin, produceras av olika typer av celler, involverad i parakrin reglering, systemiska fysiologiska och patologiska processer, såsom stimulering av Ig-sekretion, T-cellsaktivering, stimulering av produktionen av akutfasproteiner i levern och stimulering av hematopoiesis. IL-6 är involverat i patogenesen av olika sjukdomar, inkl. inflammatoriska sjukdomar, osteoporos och neoplasmer.

Klinisk effekt vid reumatoid artrit

Klinisk effekt 20%, 50% och 70% enligt kriterierna från American College of Rheumatology (ACR) genom 6 månad observerades oftare under behandling med tocilizumab, än placebo, oavsett närvaro eller frånvaro av reumatoid faktor, ålder, kön, Race, antal tidigare behandlingar eller sjukdomsstadium. Responsen på terapin var snabb (redan andra veckan), ökade under hela behandlingsförloppet och höll i sig längre 18 Månader.

Patienter, behandlas med tocilizumab, Betydande förbättringar noterades för alla ACR-kriterier (antal smärtsamma och svullna leder, förbättring av den övergripande bedömningen av behandlingens effektivitet enligt läkaren och patienten, graden av funktionsnedsättning enligt HAQ-enkäten, bedömning av svårighetsgraden av smärtsyndrom, indikatorer för C-reaktivt protein) jämfört med patienter, placebo + metotrexat (MT)/grundläggande antiinflammatoriska läkemedel (DMARDs).

Patienter, behandlas med tocilizumab, minskade signifikant sjukdomsaktivitetsindexet enligt DAS28-skalan (Skala för sjukdomsaktivitet) jämfört med patienter, placebo + DMARDs. Ett bra eller måttligt svar enligt EULAR-kriterierna observerades hos ett signifikant större antal patienter., behandlas med tocilizumab, än de som fick placebo + DMARDs.

Patienter, behandlas med tocilizumab (monoterapi eller kombination med DMARD), jämfört med dem, som fick MT/DMARD, det fanns kliniskt signifikanta förbättringar i graden av funktionsnedsättning (HAQ-DI), trötthet (GÖR-F, funktionsbedömning av trötthet vid kroniska sjukdomar), samt förbättring som indikatorer på fysisk, och mental hälsa indikatorer enligt SF-36 frågeformuläret.

K 24 vecka andel av patienterna, som hade en kliniskt signifikant förbättring av HAQ-DI (definieras som en individuell minskning av totalpoängen med > 0.25), under behandling med tocilizumab var signifikant högre, än placebobehandling + MT/BPVP.

Tocilizumab som monoterapi, och i kombination med DMARDs/MT, statistiskt signifikant (p<0.0001), leder till en ökning av hemoglobin 24 vecka. Den största ökningen noterades hos patienter med kronisk anemi., i samband med reumatoid artrit. Det genomsnittliga hemoglobinet ökade till 2 vecka och höll sig inom det normala intervallet för alla 24 veckor.

Efter introduktionen av tocilizumab skedde en snabb minskning av medelvärdena för akutfasparametrar., C-reaktivt protein, ESR och serumamyloid A, samt en minskning av antalet blodplättar inom normala värden.

Actemra: farmakokinetik

Farmakokinetiska parametrar för tocilizumab förändras inte över tiden. Största dosberoende ökningen av AUC och Cmax_min noteras för doser 4 och 8 mg/kg var fjärde vecka. C_max ökar i direkt proportion till dosökningen. Vid steady state, beräknad AUC och C_min var i 2.7 och 6.5 gånger högre vid dos 8 mg/kg kontra dos 4 mg / kg, respektive.

För tocilizumab i dos 8 mg / kg varannan 4 Veckans, Följande indikatorer är typiska: uppskattat genomsnitt (± standardavvikelse) AUC vid steady state - 35000 ± 15500 h x mcg/ml, C_min och C_max – 9,74±10,5 µg/ml respektive 183±85,6 µg/ml. Kumulativa koefficienter för AUC och C_maх strängar: 1.22 och 1.06, respektive. Kumuleringsfaktorn var högre för C_min (2.35), vilket förväntades på grund av icke-linjär clearance vid låga koncentrationer. Jämviktstillståndet uppnåddes efter den första injektionen och efter 8 och 20 veckor för C_max, AUC и C_min, respektive.

Fördelning

Efter intravenös administrering är elimineringen av tocilizumab från den systemiska cirkulationen bifasisk.. Hos patienter med reumatoid artrit, central V_d är 3.5 l, perifer - 2.91 l, och (V)_d i jämvikt är 6.41 l.

Avdrag

Det totala clearance av tocilizumab är koncentrationsberoende och är summan av linjärt och icke-linjärt clearance. Linjärt spel är 12.5 ml / timme. icke-linjärt spel, koncentrationsberoende, är viktigast vid låga koncentrationer av tocilizumab. Vid högre tocilizumabkoncentrationer dominerar linjärt clearance på grund av mättnad av den icke-linjära clearancevägen. T_1/2 beror på koncentrationen. Vid jämvikt är det effektiva T_1/2 för tolicizumab i dos 8 mg/kg en gång om dagen 4 veckor minskade med en minskning av koncentrationen i intervallen mellan administrering från 14 till 8 dagar.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Farmakokinetiken för tocilizumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion..

Farmakokinetiken för tocilizumab har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens.. Hos de flesta patienter, beaktas i den populationsfarmakokinetiska analysen, hade normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion (CC enligt Cockcroft-Goltas formler < 80 ml/min och ≥ 50 ml / min), som inte påverkade tocilizumabs farmakokinetik.

Dosjustering av tocilizumab krävs inte hos äldre patienter, samt kön och ras.

Actemra: vittnesmål

• reumatoid artrit med måttlig eller svår aktivitet hos vuxna som monoterapi, och i kombination med metotrexat och/eller andra grundläggande antiinflammatoriska läkemedel.

Actemra: den doseringsregim

Läkemedlet administreras intravenöst i en dos 8 mg/kg i minst 1 Nej, 1 en gång varje 4 Veckans.

Aktemru^® avlat till 100 ml steril 0.9 % natriumkloridlösning under aseptiska förhållanden.

Säkerheten och effekten av tocilizumab i barn inte inställd.

Dosjusteringar för de äldre krävs inte.

Dosjusteringar för patienter njursvikt krävs inte.

Säkerheten och effekten av tocilizumab i Patienter med leversvikt Jag har inte studerats.

Regler för beredning och förvaring av lösningen

Den erforderliga mängden av läkemedlet från beräkningen 0.4 ml 1 kg kroppsvikt (0.4 ml / kg) samlas upp under aseptiska förhållanden och späds till den beräknade koncentrationen i infusionsflaskan (paket) från 0.9 % natriumkloridlösning för injektion (lösningen måste vara steril och icke-pyrogen). Vänd försiktigt upp flaskan för att blanda. (paket) för att undvika skumbildning. Före administrering är det nödvändigt att inspektera lösningen för frånvaro av föroreningar eller missfärgning..

Beredd infusionslösning av Actemra^® fysiskt och kemiskt stabil c 0.9 % natriumkloridlösning för 24 h vid 30°C.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör den beredda lösningen användas omedelbart..

Om läkemedlet inte används direkt, tiden och villkoren för förvaring av den beredda lösningen är användarens ansvar och bör inte överstiga 24 h vid en temperatur på 2°C till 8°C och endast om, om beredningen av lösningen utfördes under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Actemra: biverkningar

Fastställande av frekvensen av biverkningar: Ofta (≥ 1/10), ofta (≥ 1/100 och < 1/10), sällan (≥ 1/1000 och < 1/100).

Infektion: Ofta – övre luftvägsinfektion; ofta - flegmona, infektion, orsakad av herpes simplex typ 1 och Herpes zoster; sällan - divertikulit. Allvarliga infektionssjukdomar registrerades under långtidsuppföljning., inkl. lunginflammation, flegmona, infektion, orsakad av Herpes zoster, gastroenterit, divertikulit, sepsis, bakteriell artrit, reaktivering av latenta infektioner, inkl. mykobakteriell.

På den del av matsmältningssystemet: ofta - munsår, gastrit; sällan - stomatit.

CNS: ofta - huvudvärk, yrsel.

Kardiovaskulära systemet: ofta - förhöjt blodtryck.

Dermatologiska reaktioner: ofta - hudutslag, klåda; sällan - nässelfeber.

Allergiska reaktioner: sällan - överkänslighetsreaktioner, inkl. anafylaktiska reaktioner (i 0.3 % patienter).

Från laboratorieparametrar: ofta - leukopeni, neutropeni, hyperkolesterolemi, ökning av levertransaminaser; sällan – hypertriglyceridemi, ökning av total bilirubin.

Actemra: Kontra

• aktiva infektionssjukdomar (inkl. tuberkulos);
• graviditet;
• laktation (amning);
• överkänslighet mot tocilizumab eller andra komponenter i läkemedlet.

FRÅN FÖRSIKTIGHET läkemedlet ska användas för återkommande infektioner i historien, samsjukligheter, predisponerande för infektioner (inkl. divertikulit, diabetes mellitus), med leversjukdom i aktiv fas eller med leversvikt, med neutropeni.

Actemra: Graviditet och amning

Säkerhet och effekt av Actemra^® under graviditeten inte är väl förstådda..

IN experimentella studier djuradministration av Actemra^® i höga doser ökar risken för spontana missfall / embryo-fosterdöd. Den potentiella risken för människor är okänd..

Okänd, Utsöndras tocilizumab i human bröstmjölk?. Trots utsöndring av endogent IgG i bröstmjölk, systemisk absorption av läkemedlet under amning är osannolikt på grund av den snabba proteolytiska nedbrytningen av sådana proteiner i matsmältningssystemet.

Actemra: speciella instruktioner

Starta inte behandling med Actemra^® patienter med aktiva infektionssjukdomar. Med utvecklingen av allvarliga infektioner, behandling med Actemra^® måste avbrytas tills infektionen är borta. Försiktighet bör iakttas när du använder Actemra^® hos patienter med en historia av återkommande infektionssjukdomar, samt komorbiditeter, predisponerande för infektioner (t.ex, i divertikler, diabetes).

Vid behandling med Actemra^® ökad risk att utveckla allvarliga infektionssjukdomar (lunginflammation, flegmona, Herpes zoster, gastroenterit, divertikulit, sepsis, bakteriell artrit). I sällsynta fall har allvarliga infektioner varit dödliga. Enstaka fall av opportunistiska infektioner har registrerats, känslig för terapi (lunginflammation, orsakas av Pneumocystis jirovecii och Mycobacterium avium).

Särskild försiktighet bör iakttas för att tidigt upptäcka allvarliga infektioner hos patienter med reumatoid artrit., får biologiska läkemedel, eftersom tecken eller symtom på akut inflammation kan vara suddiga, på grund av undertryckandet av den akuta fasreaktionen. Patienter bör instrueras att omedelbart söka läkarvård för eventuella symtom., indikerar en infektion, i syfte att diagnostisera i tid och förskriva den nödvändiga behandlingen.

Immunisering med levande och levande försvagade vacciner bör inte utföras samtidigt med behandling med Actemra.^®, eftersom säkerheten för en sådan kombination inte har fastställts. Det finns inga data om sekundär överföring av infektion från patienter, får levande vaccin, till patienter, får tocilizumab.

Med introduktionen av läkemedlet i vissa fall observeras infusionsreaktioner. (enskilda fenomen, inträffar under infusion eller under 24 h då). Under infusionen förekom främst episoder av förhöjt blodtryck, och under den 24 h - hudreaktioner (hudutslag, nässelfeber). Dessa effekter begränsade inte möjligheten till terapi..

Under den andra till femte infusionen av Actemra^® anafylaktiska reaktioner och allvarliga överkänslighetsreaktioner har observerats (i 0.3% patienter). Läkemedel som är nödvändiga för behandling av anafylaktiska reaktioner bör finnas tillgängliga för omedelbar användning under användning av Actemra.^®.

Försiktighet bör iakttas hos patienter med aktiv leversjukdom eller leversvikt, sedan Actemra-terapin^®, speciellt samtidigt som metotrexat, kan vara associerad med förhöjd levertransaminasaktivitet.

Övergående ökning av ALAT/ASAT-aktivitet med mer än 3 gånger i förhållande till ULN observerades i 2.1% patienter, behandlas med tocilizumab 8 mg / kg, och 6.5 % patienter, behandlas med tocilizumab 8 mg/kg i kombination med DMARD. Tillsats av potentiellt hepatotoxiska läkemedel (metotrexat) tocilizumab ledde till en ökning av frekvensen av ökad enzymaktivitet. Ökning av ALAT/AST-aktivitet med mer än 5 gånger i förhållande till ULN observerades i 0.7% patienter, behandlas med tocilizumab som monoterapi, och 1.4% patienter, behandlas med tocilizumab i kombination med DMARDs, de flesta av patienterna avbröt behandlingen. Dessa förändringar var inte associerade med en kliniskt signifikant ökning av direkta bilirubinnivåer., kliniska tecken på hepatit eller leversvikt.

Actemra ska användas med försiktighet^® patienter med neutropeni. Minska antalet neutrofiler nedan 1.0 X 10⁹/ml noteras i 3.4%, och lägre 0.5 X 10⁹/ml - u 0.3 % patienter, behandlas med Actemra^® dos 8 mg/kg i kombination med DMARD, inget tydligt samband med utvecklingen av allvarliga infektioner. Med absolut antal neutrofiler < 0.5 x 10⁹/l Behandling med Actemra^® rekommenderas inte.

Det finns en ökning av lipidmetabolismen (totalkolesterol, HDL, LDL, triglycerider). Hos de flesta patienter ökade inte det aterogena indexet., och en ökning av nivån av totalt kolesterol korrigerades effektivt med lipidsänkande läkemedel.

I 1.4% patienterna hade antikroppar mot tocilizumab, 0.2% av vilka hade allergiska reaktioner. I 1% patienter, som har neutraliserande antikroppar, minska effektiviteten av behandling med Actemra^® under hela 96-veckorskursen observerades inte.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Studier på effekten av läkemedlet på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte utförts. Baserat på verkningsmekanismen och säkerhetsprofil, Actemra^® har inte denna effekt..

Actemra: överdos

Tillgängliga data om överdosering av Actemra^® begränsad. I ett fall av oavsiktlig överdos av läkemedlet i en dos 40 mg/kg hos en patient med multipelt myelom noterades inga biverkningar. Det fanns inte heller några allvarliga biverkningar hos friska frivilliga., som fick en engångsdos av Actemra^® vid en dos av 28 mg / kg, även om neutropeni observerades, påverkar dosminskningen.

Actemra: farmakologisk interaktion

Samtidig användning av läkemedel för behandling av reumatoid artrit, såsom metotrexat, klorokin och dess derivat, immunsuppressiva (azatioprin, Leflunomid), GCS (prednisolon och derivat), folsyra och dess derivat, NSAID (diklofenak, Ibuprofen, naproxen, Meloxikam, celecoxib och andra COX-2-hämmare), analgetika (paracetamol, kodein och dess derivat, tramadol), påverkar inte tocilizumabs farmakokinetik.

Studier av kombinerad användning av tocilizumab med andra biologiska DMARDs har inte utförts..

Bildandet av enzymer i CYP450-systemet hämmas av cytokiner, stimulerar kronisk inflammation. Därför förväntas det, att någon drog, med en uttalad antiinflammatorisk effekt, såsom tocilizumab, kan normalisera CYP450-enzymaktivitet. Detta är av klinisk relevans för CYP450-substrat med ett smalt terapeutiskt index., för vilka doser väljs individuellt. I början av behandlingen med Actemra^® patienter, får liknande mediciner, Den terapeutiska effekten bör övervakas noggrant (t.ex, för warfarin) eller läkemedelskoncentration (t.ex, för ciklosporin) och, om nödvändigt, justera dosen individuellt.

Actemra: villkor för expediering från apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Actemra: villkor för lagring

Läkemedlet ska förvaras utom räckhåll för barn, mörk plats vid en temperatur av 2 ° till 8 ° C; Får ej frysas. Hållbarhetstid – 2 år 6 månader.