Advagraf: instruktioner för användning av läkemedlet, struktur, Kontra

Aktivt material: Takrolimus
När ATH: L04AD02
CCF: Immunosuppressiva läkemedel
ICD-10 koder (vittnesmål): Z94
Tillverkare: Astellas Pharma Europe B.V. (Nederländerna)

Advagraf: doseringsform, sammansättning och förpackning

Kapslar med förlängd verkan hård gelatin, storlek №5, ljusgult lock med röd tusch “0.5 mg”, fall av orange färg med tryckt logotyp för företaget och “647”; innehållet i kapslar – vitt pulver.

Hjälpämnen: gipromelloza, etylcellulosa, laktosmonohydrat, magnesiumstearat.

Kapselskalet: Titandioxid (E171), färgämne järnoxid gul (E172), järnoxidrött färgämne (E172), gelatin, natriumlaurylsulfat.
Bläckkomposition (Opacode S-1-15083): farmaceutisk glasyr 45% (schellacklösning i etanol), sojalecitin, simetikon, järnoxidrött färgämne (E172), giproloza.

10 PC. – blåsor (5) – aluminiumpåsar (1) – förpackningar kartong.

Kapslar med förlängd verkan hård gelatin, storlek №4, vitt lock med röd tusch “1 mg”, fall av orange färg med tryckt logotyp för företaget och “677”; innehållet i kapslar – vitt pulver.

Hjälpämnen: gipromelloza, etylcellulosa, laktosmonohydrat, magnesiumstearat.

Kapselskalet: Titandioxid (E171), färgämne järnoxid gul (E172), järnoxidrött färgämne (E172), gelatin, natriumlaurylsulfat.
Bläckkomposition (Opacode S-1-15083): farmaceutisk glasyr 45% (schellacklösning i etanol), sojalecitin, simetikon, järnoxidrött färgämne (E172), giproloza.

10 PC. – blåsor (5) – aluminiumpåsar (1) – förpackningar kartong.

Kapslar med förlängd verkan hård gelatin, storlek №0, grårött lock med röd tusch “5 mg”, fall av orange färg med tryckt logotyp för företaget och “687”; innehållet i kapslar – vitt pulver.

Hjälpämnen: gipromelloza, etylcellulosa, laktosmonohydrat, magnesiumstearat.

Kapselskalet: Titandioxid (E171), färgämne järnoxid gul (E172), järnoxidrött färgämne (E172), gelatin, natriumlaurylsulfat.
Bläckkomposition (Opacode S-1-15083): farmaceutisk glasyr 45% (schellacklösning i etanol), sojalecitin, simetikon, järnoxidrött färgämne (E172), giproloza.

10 PC. – blåsor (5) – aluminiumpåsar (1) – förpackningar kartong.

Advagraf: farmakologisk effekt

Immunosuppressiva läkemedel. På molekylär nivå beror effekterna och den intracellulära ackumuleringen av takrolimus på bindning till det cytosoliska proteinet. (FKBP 12).
FKBP-komplex 12 – takrolimus hämmar specifikt och kompetitivt calcineurin, tillhandahåller kalciumberoende blockering av T-cells signalvägar och förhindrar transkription av ett diskret spektrum av lymfokingener.

Takrolimus är ett mycket aktivt immunsuppressivt medel. I experiment in vitro och in vivo minskade takrolimus tydligt bildningen av cytotoxiska lymfocyter., som spelar en nyckelroll vid avstötning av transplantat. Takrolimus hämmar produktionen av lymfokiner (interleukin-2, interleukin-3, y-interferon), T-cellsaktivering, interleukin-2-receptoruttryck, såväl som T-hjälparberoende B-cellsproliferation.

Advagraf: farmakokinetik

Absorption

Etablerad, att hos människor absorberas takrolimus snabbt från mag-tarmkanalen. Långverkande kapslar - doseringsform, ger förlängd absorption av takrolimus i mag-tarmkanalen. Genomsnittlig tid för att nå C_max är om 2 Nej. Absorptionen av takrolimus varierar (absorptionsvariabilitet hos vuxna patienter – 6-43%). Biotillgängligheten för takrolimus är i genomsnitt 20-25%. Biotillgänglighet, samt hastigheten och omfattningen av absorptionen av takrolimus när det tas med mat minskar. Arten av gallsekretion påverkar inte absorptionen av läkemedlet.

Fördelning

Efter att ha nått C_ss takrolimus när du tar Advagraf^® det finns en hög korrelation mellan AUC och minimal (C₀) takrolimus blodkoncentrationer. Därför övervakar minimum (FRÅN₀) koncentrationen av takrolimus i blodet låter dig bedöma den systemiska exponeringen av läkemedlet. Fördelningen av takrolimus i människokroppen efter intravenös administrering är bifasisk.. I den systemiska cirkulationen binder takrolimus bra till erytrocyter.. Förhållandet mellan takrolimuskoncentrationer i helblod och plasma är ca 20:1. Betydande andel plasmatakrolimus (> 98.8%) är bundet till plasmaproteiner (serumalbumin, en₁-syraglykoprotein) kunna.

Takrolimus distribueras brett i kroppen. Stationär V_d med hänsyn till plasmakoncentrationer är ca 1300 l (hos friska människor). Samma indikator, beräknat på helblod, lika med genomsnittet 47.6 l.

Metabolism

Takrolimus metaboliseras i stor utsträckning i levern, huvudsakligen, med CYP3A4-isoenzymet. Metabolismen av takrolimus fortskrider intensivt i tarmväggen. Flera metaboliter av takrolimus har identifierats. In vitro-experiment har visat, att endast en av metaboliterna har immunsuppressiv aktivitet, nära aktiviteten av takrolimus. Andra metaboliter visade liten eller ingen immunsuppressiv aktivitet.. Endast en av metaboliterna av takrolimus hittades i den systemiska cirkulationen vid låga koncentrationer.. Sålunda, Läkemedlets farmakologiska aktivitet är praktiskt taget oberoende av metaboliter.

Utsöndring

Takrolimus är en substans med låg clearance. Hos friska människor, den genomsnittliga totala clearance, beräknas från koncentrationer i helblod, – 2.25 l /. Vuxna patienter efter levertransplantation, njur- och hjärtclearancevärden var 4.1 l /, 6.7 l/h och 3.9 l/h respektive. Låg hematokrit och hypoproteinemi bidrar till en ökning av den obundna fraktionen av takrolimus, påskynda clearance av takrolimus. Kortikosteroider, används vid transplantation, kan också öka metabolisk hastighet och påskynda clearance av takrolimus.

T_1/2 takrolimus lång och variabel. Hos friska människor är den genomsnittliga T_1/2 i helblod är ungefär 43 Nej.

Efter IV och oral administrering ¹⁴C-märkt takrolimus, huvuddelen av radioaktiviteten hittades i avföringen. Om 2% radioaktivitet registrerades i urinen. I urin och avföring, ca 1% takrolimus bestämdes oförändrad. Därför, takrolimus metaboliserades nästan fullständigt före eliminering. Den huvudsakliga utsöndringsvägen var galla..

Advagraf: vittnesmål

Förebyggande och behandling av leverallograftavstötning, njurar hos vuxna;

– behandling av allotransplantatavstötning, resistenta mot vanliga immunsuppressiva behandlingsregimer hos vuxna patienter.

Advagraf: den doseringsregim

Advagraf^® - oral form av takrolimus att ta 1 tid / dag. Terapi med Advagraf^® Kräver noggrann övervakning av personal, lämpligt kvalificerad och utrustad med nödvändig utrustning. Detta läkemedel kan endast ordineras av läkare, erfarenhet av immunsuppressiv terapi hos organtransplanterade patienter.

Okontrollerad överföring av patienter från ett takrolimusläkemedel till ett annat (inklusive byte från vanliga kapslar till kapslar med förlängd frisättning) är osäker. Detta kan leda till transplantatavstötning eller ökad förekomst av biverkningar., inklusive hypo- eller hyperimmunosuppression, på grund av kliniskt signifikanta skillnader i takrolimusexponering. Patienten ska ta en av doseringsformerna av takrolimus enligt den rekommenderade doseringsregimen.. Ändring av doseringsform eller doseringsregim bör endast utföras under överinseende av en specialist inom transplantationsområdet.. Efter överföring ska blodkoncentrationerna av takrolimus övervakas noggrant och dosjusteringar bör göras för att upprätthålla adekvat systemisk takrolimusexponering..

Initiala doser, presenteras nedan, bör endast betraktas som en rekommendation. I den inledande postoperativa perioden, Advagraf^® används vanligtvis i kombination med andra immunsuppressiva medel. Dosen kan variera beroende på immunsuppressiv behandlingsregim. Val av dos för Advagraf^® bör baseras, primärt, på en klinisk bedömning av risken för avstötning och individuell tolerabilitet av läkemedlet, samt om data för övervakning av nivån av takrolimus i blodet.

Om kliniska tecken på avstötning uppträder bör man överväga att justera den immunsuppressiva behandlingsregimen.. Hos stabila patienter, överförd från Prograf^® (dubbelt dagligt intag) av Advagraf^® (enda dagligt intag), med total daglig dos 1:1 (mg:mg), systemisk exponering för takrolimus (AUC_0-24) när du tar drogen Advagraf^® Det var ungefär 10 % mindre jämfört med Prograf^®. Samband mellan takrolimus dalnivåer (FRÅN₂₄) och systemisk exponering av Advagraf^® var densamma, som med Prograf^®. Under övergången (omvandlingar) med preparatet Prograf^® av Advagraf^® miniminivåer av takrolimus bör mätas som före konvertering från ett läkemedel till ett annat, och under de kommande två veckorna.. Samtidigt, doserna av Advagraf^® bör justeras för att uppnå en systemisk exponering av takrolimus liknande Prograf^®.

Hos patienter efter njur- och levertransplantation de novo AUC_0-24 takrolimus den första dagen av Advagraf^® var i enlighet därmed 30% och 50% lägre än motsvarande doser av Prograf^®.

Vid den 4:e dagen, den systemiska exponeringen av takrolimus, C klassad₀, när du använder Prograf^® och Advagraf^® hos patienter efter lever- och njurtransplantation var densamma. För att säkerställa adekvat exponering av takrolimus under behandling med Advagraf^® under de första två veckorna efter transplantationen, regelbunden och noggrann övervakning av minimum (FRÅN₀) takrolimus blodkoncentrationer. Onödigt. takrolimus är ett läkemedel med låg clearance, för att uppnå jämviktskoncentrationer efter dosjustering av Advagraf^® kan ta flera dagar.

Patient, som inte kan ta läkemedlet genom munnen direkt efter transplantation, takrolimus kan administreras intravenöst (Prograph^® 5 mg / ml, koncentrat för infusion) dos, av ca 1/5 rekommenderad oral dos för denna indikation.

ANVÄNDNINGSSÄTT

Oral daglig dos av Advagraf^® rekommenderas att ta på morgonen 1 tid / dag. Långverkande kapslar tas omedelbart efter att de tagits ur blisterförpackningen. Patienter bör varnas för förekomsten av ett torkmedel i förpackningen. (silikagelpåse), som inte är avsett att tas emot. Kapslar rekommenderas att tas med vätska. (företrädesvis, vatten). För maximal absorption Advagraf^® Rekommenderas att tas på fastande mage: för 1 timmar före eller efter 2-3 h postprandialt. Den missade dosen ska tas så snart som möjligt, helst samma dag; ta inte en dubbel dos nästa morgon.

Varaktighet för att ta läkemedlet

För att förhindra avstötning av transplantat måste tillståndet av immunsuppression upprätthållas konstant.; Följaktligen, behandlingstiden är inte begränsad.

Doseringsrekommendationer

Njurtransplantation

Förebyggande av avstötning av transplantat

Oral terapi med Advagraf^® bör börja med en daglig dos 0.2-0.3 mg / kg kroppsvikt, 1 tid / dag (morgon). Läkemedlet bör startas inom 24 timmar efter transplantation.

Rostad transplantation

Förebyggande av avstötning av transplantat

Oral terapi med Advagraf^® bör börja med en daglig dos 0.1-0.2 mg / kg kroppsvikt, 1 tid / dag (morgon). Läkemedlet bör startas efter 12-18 timmar efter transplantation.

Dosjusteringar under perioden efter transplantation

Över tid efter njur- eller levertransplantation, doser av Advagraf^® brukar minska. I vissa fall är det möjligt att avbryta samtidiga immunsuppressiva läkemedel, dvs.. byte till Advagraf monoterapi^®. Förbättring av patientens tillstånd kan förändra farmakokinetiken för takrolimus och kräva ytterligare dosjusteringar av Advagraf.^®.

Behandling av transplantation avslag

För att stoppa transplantationsavstötning rekommenderas följande tillvägagångssätt: öka dosen takrolimus, ökad kortikosteroidbehandling, korta behandlingskurer med mono-/polyklonala antikroppar. Om tecken på takrolimustoxicitet uppstår (t.ex, allvarliga biverkningar), dosreduktion av Advagraf kan behövas^®. Information om att byta från ciklosporin till Advagraf^® som finns i avsnittet “Omvandling (övergång) med Advagraf ciklosporin^®“.

Njur- och levertransplantation

Vid byte från andra immunsuppressiva medel till Advagraf^® Behandlingen bör påbörjas med initiala orala doser, beskrivs i avsnitten ovan. “Förebyggande av avstötning av transplantat” vid njur- och levertransplantation.

Hjärttransplantation

När du byter till behandling med Advagraf^® i Vuxen, Den initiala orala dagliga dosen av läkemedlet är 0.15 mg / kg kroppsvikt, 1 tid / dag (morgon).

Transplantation av andra organ

Klinisk erfarenhet av Advagraf^® för behandling av patienter efter lungtransplantation, pankreas, ingen tarm. Dock takrolimus (Prograph^®) används till patienter med lungtransplantationer vid den initiala orala dosen 0.1-0.15 mg / kg / dag, efter bukspottkörteltransplantation vid den initiala orala dosen 0.2 mg / kg / dag, efter tarmtransplantation vid den initiala orala dosen 0.3 mg / kg / dag.

Omvandling (övergång) med Advagraf ciklosporin^®

Vid byte från ciklosporin till Advagraf^® Försiktighet bör iakttas. Behandling med Advagraf^® det rekommenderas att börja efter att ha bestämt koncentrationen av ciklosporin i blodet och bedömt patientens kliniska tillstånd. Omvandlingen bör fördröjas i närvaro av en förhöjd blodkoncentration av ciklosporin.. I praktiken börjar takrolimusbehandling efter 12-24 h efter att ha slutat med ciklosporin. Efter övergången rekommenderas det att övervaka koncentrationen av ciklosporin i blodet, eftersom det är möjligt att bromsa clearance av ciklosporin.

Omvandling (övergång) med preparatet Prograf^® av Advagraf^®

Om patienter efter allotransplantation, värdar Prograf^® 2 gånger / dag, bör bytas till Advagraf^® 1 tid / dag, förhållandet mellan dagliga doser under övergångsperioden bör vara 1:1 (mg:mg). Advagraf^® rekommenderas att ta på morgonen. Efter att ha bytt till Advagraf^® det är nödvändigt att kontrollera minimum (FRÅN₀) blodnivåer av takrolimus och justera dosen av läkemedlet för att bibehålla den systemiska exponeringen av takrolimus på samma nivå.

Dosjustering för vissa patientkategorier

I patienter med allvarlig leverdysfunktion att upprätthålla ett minimum (C₀) Blodkoncentrationer av takrolimus inom det rekommenderade terapeutiska området kan kräva dosreduktion av Advagraf^®.

Därför att njurfunktion påverkar inte farmakokinetiken för takrolimus, inget behov av dosjustering. På grund av den nefrotoxiska potentialen hos takrolimus rekommenderas dock noggrann övervakning av njurfunktionen. (inklusive bestämning av serumkreatinin, beräkning av QC och kontroll av mängden urin som utsöndras).

Hos svarta patienter, för att uppnå liknande minimum (C₀) blodnivåer av takrolimus kan kräva högre doser av läkemedlet, än vita patienter.

Information om, att män och kvinnor behöver olika doser av läkemedlet för att uppnå lika minimum (C₀) det finns inga takrolimuskoncentrationer i blodet.

Information om, va äldre patienter speciella doser av Advagraf krävs^®, Nej.

Rekommendationer för övervakning av terapeutiska blodnivåer av takrolimus

Valet av doser bör baseras på en klinisk bedömning av den individuella risken för avstötning och tolerabilitet av läkemedlet., samt om data för övervakning av den terapeutiska nivån av takrolimus i blodet.

Flera metoder används för att bestämma koncentrationen av takrolimus i helblod för att välja den optimala dosen.. Jämförelse av övervakningsresultat, publicerade i litteraturen med resultaten av övervakning i en separat klinik bör utföras med hänsyn till den metod som används för att bestämma koncentrationen av takrolimus i blodet. I nuvarande klinisk praxis övervakas takrolimus blodkoncentrationer huvudsakligen med hjälp av immunanalysmetoder..

Korrelation mellan minimum (FRÅN₀, FRÅN₂₄) koncentrationer och systemisk exponering (AUC_0-24) takrolimus i blodet när du använder båda läkemedlen, Advagraf^® och Prograf^®, det samma.

Under perioden efter transplantation, noggrann övervakning av minimal (FRÅN₀, FRÅN₂₄) takrolimus blodkoncentrationer. Minsta koncentrationer av Advagraf^® i blodet bör bestämmas ungefär efter 24 h efter administrering av läkemedlet, innan du tar nästa dos. Under de första två veckorna efter transplantationen rekommenderas tätare övervakning av minimikoncentrationen., sedan, under underhållsbehandlingsperioden, utförs periodisk övervakning. Terapeutiska blodnivåer av takrolimus bör övervakas noggrant efter byte från Prograf.^® av Advagraf^®, vid justering av läkemedelsdoser, när man gör ändringar i regimen för immunsuppressiv terapi eller vid samtidig användning av läkemedel, vilket kan orsaka en förändring i koncentrationen av takrolimus i blodet. Frekvensen av att övervaka läkemedelskoncentrationen i blodet bestäms av det kliniska behovet. Eftersom Advagraf^® - läkemedel med lågt clearance, för att uppnå en jämviktskoncentration av takrolimus i blodet efter justering av dosen av Advagraf^® kan ta flera dagar.

Enligt kliniska studier, i de flesta fall är behandlingen framgångsrik när den terapeutiska koncentrationen av takrolimus i blodet inte är högre än 20 ng / ml. Vid tolkning av data om den terapeutiska koncentrationen av takrolimus i blodet är det nödvändigt att ta hänsyn till patientens kliniska tillstånd..

Enligt tillgängliga uppgifter, i den inledande perioden efter transplantation hos patienter efter levertransplantation, är den terapeutiska koncentrationen av läkemedlet i blodet inom intervallet 5-20 ng / ml, och efter en njur- eller hjärttransplantation - 10-20 ng / ml. Under underhållsbehandling med immunsuppressiv behandling hos patienter efter levertransplantation, njur- eller hjärtkoncentrationen av läkemedlet i blodet är vanligtvis inom intervallet 5-15 ng / ml.

Advagraf: biverkningar

På grund av egenskaperna hos den underliggande sjukdomen och ett stort antal läkemedel, används samtidigt efter transplantation, Biverkningsprofilen för immunsuppressiva läkemedel är svår att exakt fastställa..

Många av de oönskade reaktionerna, presenteras nedan, reversibla och/eller minska med dosreduktion. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande svårighetsgrad.. Oönskade reaktioner, klassificeras efter organ och system, listas nedan i fallande ordning efter detektionsfrekvens: mycket frekvent (≥ 1/10), frekvent (från ≥ 1/100 till < 1/10), sällan (från ≥ 1/1000 till 1/100), få (från ≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynt (< 1/10 000), okänd (data är otillräckliga för att fastställa vilken frekvens).

Kardiovaskulära systemet: frekvent – ischemiska kranskärlssjukdomar, takykardi, arteriell hypertension; frekvent – blödning, tromboemboliska och ischemiska komplikationer, den perifera blodcirkulationen, arteriell hypotension; sällan – ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd, hjärtsvikt, kardiomiopatii, ventrikulär hypertrofi, supraventrikulära arytmier, cardiopalmus, onormala EKG-avläsningar, onormal hjärtrytm, Puls och puls, infarkt, djup ventrombos i extremiteterna, chock; få – hjärtsäcksutgjutning; mycket sällsynt – onormala ekokardiogramavläsningar.

Från det hematopoietiska systemet: frekvent – anemi, leukopeni, trombocytopeni, leukocytos; sällan – pancytopeni, neutropeni; få – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura.

Från blodkoagulationssystemet: sällan – koagulopati, avvikelser i koagulationsparametrar, få – gipoprotrombinemii.

CNS: mycket frekvent – tremor, huvudvärk, sömnlöshet; frekvent – epileptoida anfall, störningar i medvetandet, parestesier och dysestesier, perifericheskie neuropati, yrsel, skrivbrott, ångest, förvirring och desorientering, depression, missmod, känslomässiga störningar, mardrömmar, hallucinationer, psykiska störningar; sällan – koma, blödningar i centrala nervsystemet och cerebrovaskulära olyckor, förlamning och pares, encefalopati, tal- och artikulationsstörningar, amnesi, psykotiska störningar; få – ökad muskeltonus; mycket sällsynt – myastenia.

På den del av organet sikt: frekvent – suddig syn, fotofobia, ögonsjukdomar; sällan – Katarakt; få – blindhet.

På den del av hörselorganet: frekvent – oväsen (ringande) i öronen; sällan – hörselnedsättning; få – sensorineural dövhet; mycket sällsynt – hörselnedsättning .

Den andningsorganen: frekvent – andfåddhet, lungparenkymala störningar, pleurautgjutning, faryngit, hosta, nästäppa, rinit; sällan – andningsinsufficiens, andningsbesvär, astma; få – akut andnödssyndrom.

Från matsmältningssystemet: mycket frekvent – diarré, illamående; frekvent – inflammatoriska sjukdomar i mag-tarmkanalen, gastrointestinala sår och perforationer, gastrointestinal blödning, stomatit och sårbildning i munslemhinnan, ascites, kräkningar, gastrointestinala och buksmärtor, dyspepsi, förstoppning, flatulens, känslor av uppblåsthet och utspändhet i buken, lös avföring, symtom på gastrointestinala störningar; sällan – paralytisk ileus (paralytisk ileus), peritonit, akut och kronisk pankreatit, ökade amylasnivåer i blodet, gastroesofageal refluxsjukdom, kränkning av evakueringsfunktionen i magen; få – subileus, pankreatiska pseudocyster.

Lever: frekvent – förhöjda leverenzymer, onormal leverfunktion, kolestas och gulsot, leverskada och hepatit, kholangit; få – leverartär trombos, utplånande endoflebit i levervenerna; mycket sällsynt – leversvikt, stenos i gallgångarna.

Från urinvägarna: mycket frekvent – nedsatt njurfunktion; frekvent – njursvikt, akut njursvikt, oligurija, lägre nefronet syndrom, toksicheskaya nefropati, urinvägssyndrom, störningar i urinblåsan och urinröret; sällan – anurija, hemolytiskt uremiskt syndrom; mycket sällsynt – nefropati, hemorragisk cystit.

Dermatologiska reaktioner: frekvent – klåda, hudutslag, alopeci, akne, hyperhidros; sällan – Dermatit, ljuskänslighet; få – toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom); mycket sällsynt – Stevens-Johnson syndrom.

På den del av rörelseapparaten: frekvent – artralgi, muskelkramper, smärta i armar och ben, smärta i ryggen; sällan – ledbesvär.

På den del av det endokrina systemet: mycket frekvent – giperglikemiâ, diabetes mellitus; få – girsutizm.

Metabolism: mycket frekvent – hyperkalemi; frekvent – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hypokalcemi, giponatriemiya, gipervolemia, hyperuricemi, minskad aptit, anorexi, metabolisk acidos, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, elektrolytrubbningar; sällan – dehydrering, hypoproteinemi, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infektioner och infestationer: under takrolimusbehandling, som andra immunsuppressiva medel, ökad risk för lokala och generaliserade infektionssjukdomar (viral, bakteriell, svamp, protozo). Kan förvärra förloppet av tidigare diagnostiserade infektionssjukdomar. Fall av nefropati, associerad med VC-virus, samt progressiv multifokal leukoencefalopati, associerad med JC-virus, observeras under immunsuppressiv terapi, inklusive behandling med Advagraf^®.

Skador, förgiftning, komplikationer av procedurer: frekvent – primär graftdysfunktion.

Godartad, maligna och oidentifierade neoplasmer: Patienter, får immunsuppressiv terapi, har högre risk för cancer. När du använder takrolimus, förekomsten av både benigna, och maligna neoplasmer, inkl. Epstein-Barr-virus – associerade lymfoproliferativa sjukdomar och hudcancer.

Allmänna störningar: frekvent – trötthet, feber, svullnad, smärta och obehag, ökning av nivån av alkaliskt fosfatas i blodet, viktökning, störningar i uppfattningen av kroppstemperaturen; sällan – multipel organsvikt, influensaliknande symtom, störningar i uppfattningen av omgivningstemperaturen, känsla av täthet i bröstet, ångest, försämring av hälsan, ökade nivåer av laktatdehydrogenas i blodet, viktminskning; få – törst, förlust av balans (släppa), känsla av täthet i bröstet, rörelsesvårigheter; mycket sällsynt – ökning av fettvävnadsmassan

På den del av det reproduktiva systemet: sällan – dysmenorré och livmoderblödning. Negativa effekter av takrolimus på manlig fertilitet, uttrycks i en minskning av antalet och rörligheten hos spermier, hittas hos råttor.

Allergiska reaktioner: patienter, tar takrolimus, allergiska och anafylaktiska reaktioner observerades.

Advagraf: Kontra

- överkänslighet mot takrolimus, andra makrolider eller något av hjälpämnena.

Graviditet och amning

Resultat av prekliniska studier och studier, utfördes på människor, visa, att läkemedlet kan passera moderkakan. Det finns rapporter om för tidig födsel (< 37 veckor), samt fall av spontant löst hyperkalemi hos nyfödda (8 från 111 /7.2%/ Nyfödd). Onödigt. Säkerheten vid användning av takrolimus hos gravida kvinnor har inte fastställts väl., läkemedlet tas under graviditet endast om det inte finns något säkrare alternativ och endast i de fallen, när nyttan av behandlingen motiverar den potentiella risken för fostret. Neonatal övervakning rekommenderas för att upptäcka potentiella biverkningar på takrolimus., vars mödrar tog takrolimus under graviditeten (särskilt, uppmärksamma njurfunktionen).

Enligt klinisk erfarenhet, takrolimus går över i bröstmjölk. Eftersom det inte är möjligt att utesluta de skadliga effekterna av takrolimus på den nyfödda, kvinnor, Programledare Advagraf^®, bör avstå från att amma.

Advagraf: speciella instruktioner

Erfarenhet av patientvård, icke-vit ras, samt patienter med hög immunologisk risk (dvs.. vid omtransplantation, hög titer av panelreaktiva antikroppar [PRA]) begränsad. Kliniska data om användningen av Advagraf^® med akut avstötning, refraktär mot behandling med andra immunsuppressiva läkemedel hos vuxna patienter, Nej.

Det finns för närvarande inga kliniska data om användningen av Advagraf.^® för att förhindra transplantatavstötning vid hjärttransplantation och i barndomen.

Under den inledande perioden efter transplantationen bör regelbunden övervakning av följande parametrar utföras: FRÅN, EKG, neurologisk och visuell status, fastande blodsockernivå, elektrolytkoncentration (särskilt kalium), indikatorer på lever- och njurfunktion, hematologi, coagulogram, proteinemi nivå. Om det finns kliniskt signifikanta förändringar, behöver anpassa immunsuppressiv terapi.

När du använder Advagraf^® örtpreparat bör undvikas, innehållande johannesört (Hypericum perforatum), samt andra naturläkemedel, vilket kan orsaka en minskning (byta) blodnivåer av takrolimus och negativt påverka den kliniska effekten av Advagraf^®.

Med diarré kan koncentrationen av takrolimus i blodet förändras avsevärt; när diarré uppstår är noggrann övervakning av takrolimus blodkoncentrationer nödvändig.

Samtidig användning av ciklosporin och takrolimus bör undvikas., och var försiktig när du behandlar patienter med takrolimus, som tidigare fått ciklosporin.

Fall av ventrikulär hypertrofi eller septalhypertrofi, rapporteras som kardiomyopati, sällan, men observeras hos patienter, tar Prograf^®, och därför möjligt under behandling med Advagraf^®. I de flesta fall var myokardhypertrofi reversibel och observerades vid koncentrationer (FRÅN₀) takrolimus i blodet, än rekommenderat. Till andra faktorer, öka risken för denna negativa händelse, relatera: har en tidigare hjärtsjukdom, användning av kortikosteroider, arteriell hypertension, njur- och leverdysfunktion, infektion, gipervolemia, svullnad. Patienter, personer med hög risk och som får intensiv immunsuppressiv terapi, före och efter transplantation (genom 3 och 9-12 månader) ekokardiografi och EKG-övervakning. Om anomalier hittas, Man bör överväga att minska dosen av Advagraf^® eller byta läkemedlet till ett annat immunsuppressivt medel.

Takrolimus kan orsaka QT-förlängning, med hjärtarytmier som t.ex “piruett” (dubbelriktad fusiform ventrikulär takykardi) inte observerats. Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som diagnostiserats med medfött långt QT-syndrom eller misstänks ha ett liknande tillstånd..

Patienter, behandlas med takrolimus, möjlig utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar efter transplantation (PTLZ), associerad med Epstein-Barr-viruset. Med samtidig användning av läkemedlet med antilymfocytantikroppar ökar risken för PTLZ. Det finns också tecken på en ökad risk för PTLZ hos patienter med identifierat Epstein-Barr-viruskapsidantigen.. Därför innan du förskriver Advagraf^® i denna grupp av patienter bör ett serologiskt test utföras för närvaron av kapsidantigenet från Epstein-Barr-viruset. Under behandlingen rekommenderas det att noggrant övervaka Epstein-Barr-viruset med polymeraskedjereaktion. (PCR). En positiv PCR för Epstein-Barr-virus kan kvarstå i månader och är inte i sig bevis för PTLD eller lymfom..

Patienter, får immunsuppressiv terapi, inklusive Advagraf^®, ökad risk för opportunistiska infektioner (orsakas av bakterier, Svamp, virus, protozoer). Dessa infektioner inkluderar nefropati., associerad med VC-virus, såväl som JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Sådana infektioner är ofta förknippade med djupgående undertryckande av immunsystemet och kan leda till allvarliga eller dödliga utfall., Vad ska man ta hänsyn till när man ställer en differentialdiagnos hos patienter, med tecken på nedsatt njurfunktion eller neurologiska symtom på bakgrund av immunsuppressiv terapi.

Immunsuppressiv behandling ökar risken för malignitet. Det rekommenderas att begränsa solinstrålning och ultraviolett strålning, bär lämpliga kläder, använd solskyddsmedel med hög skyddsfaktor.

Risken att utveckla sekundär cancer är okänd.

Reversibelt posteriort encefalopatisyndrom har rapporterats vid takrolimusbehandling.. Om patienten har, tar takrolimus, symtom uppstår, karakteristiskt för syndromet av reversibel bakre encefalopati (huvudvärk, psykiska störningar, anfall och synstörningar), magnetisk resonanstomografi krävs. När diagnosen bekräftas bör adekvat kontroll av blodtrycket och anfallen utföras., och omedelbart stoppa systemisk administrering av takrolimus. Om dessa åtgärder vidtas är detta tillstånd helt reversibelt hos de flesta patienter..

Onödigt. kapslar med förlängd frisättning innehåller laktos, särskild försiktighet bör iakttas när läkemedlet förskrivs till patienter med sällsynta ärftliga sjukdomar, i samband med galaktosintolerans, Lapplaktasbrist (laktasbrist bland vissa folk i norr) eller glukos/galaktosmalabsorptionssyndrom.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Takrolimus kan orsaka syn- och neurologiska störningar, speciellt i kombination med Advagraf^® med alkohol.

Advagraf: överdos

Information om överdosering är begränsad.. Flera episoder av oavsiktlig överdosering har rapporterats hos patienter, tar takrolimus. Symptom inklusive tremor, Huvudvärk, illamående, kräkningar, infektion, krapivnicu, slö, förhöjt ureakväve i blodet, serumkreatinin och ALT.

Behandling: Det finns för närvarande inga motgift mot takrolimus.. Vid överdosering bör standardåtgärder vidtas och symtomatisk behandling bör utföras..

Med tanke på den höga molekylvikten för takrolimus, dålig vattenlöslighet och uttalad bindning till erytrocyter och plasmaproteiner, dialys nyeeffyektivyen. Hos utvalda patienter med mycket höga blodkoncentrationer av takrolimus var hemofiltrering eller diafiltrering effektiv.. I fall av oral överdos kan magsköljning och/eller användning av adsorbenter vara effektiva. (t.ex, aktivt kol), om dessa åtgärder vidtas kort efter intag av läkemedlet.

Läkemedelsinteraktioner

Efter oral administrering metaboliseras takrolimus av det intestinala cytokrom CYP3A4-systemet.. Samtidig användning av läkemedel eller naturläkemedel med en känd hämmande eller inducerande effekt på CYP3A4 kan öka respektive minska koncentrationen av takrolimus i blodet.. Därför, för att upprätthålla en adekvat och konstant exponering för takrolimus, rekommenderas det att övervaka koncentrationen av takrolimus i blodet och, om nödvändigt, justera dosen av Advagraf^®.

Baserat på klinisk erfarenhet har det konstaterats, att koncentrationen av takrolimus i blodet avsevärt kan öka följande läkemedel: antisvampmedel (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolidantibiotika (Erytromycin), HIV-proteashämmare (ritonavir). Doserna av Advagraf kan behöva minskas när dessa läkemedel ges tillsammans med takrolimus.^®. Farmakokinetiska studier har visat, att en ökning av koncentrationen av takrolimus i blodet är, primärt, på grund av ökad oral biotillgänglighet av läkemedlet, orsakas av hämning av tarmmetabolismen av takrolimus. Hämning av levermetabolismen av takrolimus spelar en mindre roll.

En mindre uttalad läkemedelsinteraktion observerades vid samtidig användning av takrolimus och klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazemom, verapamil, danazol, etinylöstradiol, omeprazol och nefazodon.

In vitro-studier har visat, att följande substanser är potentiella hämmare av takrolimus metabolism: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretinodron, kinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomiцin.

Det rekommenderas också att undvika grapefruktjuice på grund av möjligheten att öka blodnivåerna av takrolimus.. Lansoprazol och ciklosporin kan potentiellt hämma CYP3A4-medierad metabolism av takrolimus och öka dess blodkoncentration.

Baserat på klinisk erfarenhet har det konstaterats, att koncentrationen av takrolimus i blodet kan reduceras avsevärt av följande läkemedel: rifampicin, fenytoin, JOHANNESÖRT (Hypericum perforatum). Doserna av Advagraf kan behöva ökas när dessa läkemedel ges tillsammans med takrolimus^®.

Kliniskt signifikanta interaktioner har observerats med fenobarbital.

Underhållsdoser av kortikosteroider minskar i allmänhet takrolimusnivåerna i blodet.. Höga doser av prednisolon eller metylprednisolon, används för att behandla akut avstötning, kan öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.

Karbamazepin, metamizol och isoniazid kan minska blodnivåerna av takrolimus.

Takrolimus hämmar isoenzymet CYP3A4 och kan, när det tas samtidigt, påverka läkemedel, metaboliseras av CYP3A4-isoenzymet. T_1/2 ciklosporin när det används samtidigt med takrolimus ökar. Synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter kan också förekomma.. Av dessa skäl rekommenderas inte samtidig administrering av ciklosporin och takrolimus., och vid förskrivning av takrolimus till patienter, som tidigare har tagit ciklosporin, Man måste vara försiktig.

Takrolimus ökar blodnivåerna av fenytoin.

Onödigt. takrolimus kan minska clearance av hormonella preventivmedel, det är viktigt att vara försiktig när du väljer preventivmedel.

Data om interaktionen mellan takrolimus och statiner är begränsad.. Kliniska observationer tyder på det, att farmakokinetiken för statiner inte förändras när den tas samtidigt med takrolimus.

Djurförsök har visat, att takrolimus har potential att minska clearance och öka T_1/2 fenobarbital och antipyrin.

Systemisk takrolimusexponering kan öka av prokinetiska medel (metoklopramid, cisaprid), cimetidin, magnesium och aluminiumhydroxid.

Samtidig administrering av takrolimus med läkemedel, innehar nefro- eller neurotoxicitet (t.ex, aminoglikozidy, gyras-hämmare, vankomycin, trimsulfa, NSAID, Med samtidig användning av mykofenolatmofetil och acyklovir ökar koncentrationen av båda läkemedlen i plasma, acyklovir), kan förstärka dessa effekter..

Som ett resultat av den kombinerade användningen av takrolimus med amfotericin B och ibuprofen observerades en ökning av nefrotoxiciteten..

Eftersom takrolimus kan främja eller förvärra hyperkalemi, höga doser av kalium eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (amilorid, triamteren, spironolakton).

Immunsuppressiva medel kan förändra kroppens svar på vaccinationer. Vaccination under takrolimusbehandling kan vara mindre effektiv. Levande försvagade vacciner bör undvikas.

Takrolimus binder aktivt till plasmaproteiner. Hänsyn bör tas till den möjliga kompetitiva interaktionen mellan takrolimus och läkemedel, med hög affinitet för plasmaproteiner (NSAID, orala antikoagulantia, orala diabetesmedel).

Takrolimus är oförenligt med PVC (PVC). provrör, sprutor och annan utrustning, används vid framställning av en suspension från Advagraf-kapslar^®, får inte innehålla PVC.

Advagraf: villkor för expediering från apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Advagraf: villkor för lagring

Läkemedlet ska förvaras utom räckhåll för barn, i originalförpackning vid en temperatur som inte överstiger 25°C. Hållbarhetstid – 3 år, efter att ha öppnat aluminiumpåsen – 1 år.