Активни састојак: Lopinavir, Ritonavir
Код АТХ: Ј05АЕ
КФГ: Антивирусно друг, активан против ХИВ-а
ИЦД-10 кодова (сведочење): B24
Код КФУ: 09.01.04.02
Произвођач: ABBOTT LABORATORIES Ltd. (Ujedinjeno Kraljevstvo)
Таблете, -Филм црвен, Ovalni, с выдавленным на одной стороне торговым знаком фирмы Эббот и “AL”.
| 1 таб. | |
| лопинавир | 200 мг |
| ritonavir | 50 мг |
Ексципијенси: коповидон К28, сорбитан лаурате, колоидни силицијум диоксид; 2 слој (natrijum Stearyl fumarate, колоидни силицијум диоксид).
Sastav membrana ljuske: Опадри црвена боја (хипромелозе 6 мПа, Титанијум диоксид, макрогол 400, giproloza, хипромелозе 15 мПа, талк, колоидни силицијум диоксид, макрогол 3350, боја жељезовог оксида (Е172), полисорбат 80.
120 Комади. – флаконы пластиковые (1) – пачки картонные.
Капсуле meke ћelatinom, Orange, Ovalni, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот и “РК”; содержимое капсул – прозрачная жидкость без посторонних частиц.
| 1 капе. | |
| лопинавир | 133.3 мг |
| ritonavir | 33.3 мг |
Ексципијенси: олеинске киселине, пропилен гликол, макрогол глицерил хидроксистеарат, Пречишћена вода.
Састав омотача: želatin, мешавина безводног сорбитола и глицерола, Титанијум диоксид, колорант Сунсет жута, триглицериди средњег ланца, lecitin, мастило црно, Пречишћена вода.
90 Комади. – флаконы пластиковые (2) – пачки картонные.
Орални решење светло жута или жута, јасно.
| 1 Јр | |
| лопинавир | 80 мг |
| ritonavir | 20 мг |
Ексципијенси: макрогол глицерил хидроксистеарат, Натријум хлорид, natrijum citrat, натријум сахарин, kalijum acesulfame, Лимунска киселина безводни, етанол, пропилен гликол, levomenthol, Povidon k-30, глицерол, високо фруктозни кукурузни сируп, арома магнасвит 110 (2Кс), mentol ulja, Vanila ukusi, синтетизовани додаци за ароме, Пречишћена вода.
60 мл – флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета (5) заједно са дозаторима (5 ком.) – пачки картонные.
Комбиновани антивирусни лек.
Лопинавир – ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. HIV inhibatore inhibicija sprečava sintezu virusne proteine, што доводи до стварања незрелих и неспособних за заразу вирусом.
Ритонавир – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активни пептидомиметици. Инхибиција ХИВ протеаза спречава цепање гаг-пол везе полипротеина, што такође доводи до стварања незрелих и неспособних за заразу вирусом. Ритонавир има селективни афинитет према ХИВ протеази и показује мало активности против хумане аспартил протеазе. Инхибира метаболизам јетре лопинавир-посредоване изоенцимом ЦИП3А4, што доводи до повећања концентрације лопинавира у крвној плазми.
Отпор
Испитан је развој резистенције на лопинавир / ритонавир код оба пацијента, који претходно нису примали антиретровирусну терапију (АРВТ), и код пацијената, претходно лечени АРТ-ом (укљ. инхибитори протеазе).
У клиничким студијама антивирусне активности лопинавир / ритонавира код одраслих и деце заражене ХИВ-ом, не примају АРТ, мутације нису идентификоване, повезана са смањењем осетљивости и развојем резистенције на лопинавир.
Ево клиничког испитивања фазе ИИ међу Калетром 227 Пацијенти заражени ХИВ-ом, примио и претходно није примио АРВТ, у 4 од 23 пацијенти са неуспехом у виролошкој терапији (ХИВ РНА>400 копија / мл) утврђена је смањена осетљивост на лопинавир 12-100 седмице Калетра терапије; 3 од 4 пацијенти су претходно примали један инхибитор протеазе (nelfinavir, саквинавир, indinavir), 1 од 4 пациентов – множественную терапию ингибиторами протеазы (indinavir, саквинавир, ritonavir). Сви 4 пацијент је имао, најмање, 4 мутације, повезан са резистенцијом на инхибиторе протеазе пре започињања терапије Калетром. Даљња повећања вирусног оптерећења била су повезана са додатним мутацијама, повезан са развојем резистенције на инхибиторе протеаза. Међутим,, ови подаци нису довољни за идентификацију мутација, одговоран за развој отпорности на ритонавир.
Крстна отпорност
Нема довољно информација о развоју унакрсне резистенције током терапије лопинавир / ритонавиром.
У ин витро испитивању, активност лопинавира против 112 клинички сојеви, изолована од пацијената, у којој је ниво ХИВ РНА премашио 1000 копија / мл, упркос терапији једним или више инхибитора протеазе. Идентификоване су следеће мутације гена за ХИВ протеазе, које су повезане са смањеном осетљивошћу на лопинавир ин витро: Л10Ф / И / Р / В, К20М / Р, Л24И, М46И / Л, Ф53Л, И54Л / Т / В, Л63П, А71И / Л / Т / В, В82А / Ф / Т, И84В, Л90М.
Клинички значај смањења осетљивости на лопинавир ин витро проучаван је на основу виролошког одговора на терапију лопинавир / ритонавиром, у зависности од почетног генотипа и фенотипа вируса у 56 пацијенти са ХИВ РНА вишом 1000 копија / мл, претходно лечен нелфинавиром, индинавир, саквинавир или ритонавир (студија М98-957). У овом истраживању пацијенти су рандомизирани да примају једну од две дозе лопинавир / ритонавир у комбинацији са ефавирензом и инхибиторима реверзне транскриптазе нуклеозида. Пре почетка ЕК терапије50 (концентрација лекова, потребан за сузбијање репликације 50% virusi) лопинавир против 56 били су вируси сојеви 0.5-96 пута виши од ЕУ50 за вирус дивљих врста. У 55% (31/56) вирусних сојева, смањење осетљивости на лопинавир одређено је за више од 4 пута, у међувремену, просечно смањење осетљивости на лопинавир међу 31 штамма – в 27.9 пута.
Посредством 48 недељама након започињања терапије лопинавир / ритонавиром, инхибитори рефазне транскриптазе ефавиренза и нуклеозида концентрација ХИВ РНА ≤ 400 копија / мл одређена је у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пацијенти, код кога је почетна осетљивост на лопинавир смањена за ≤10 пута, 10-40 пута и ≥40 пута, респективно. У тим групама концентрација ХИВ РНА била је ≤50 копија / мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пацијената.
Штавише, концентрација ХИВ РНА у плазми била је ≤400 копија / мл 91% (21/23) пацијенти, у којој су се налазили оригинални сојеви вируса 5 мутације, повезан са резистенцијом на инхибиторе протеазе. АТ 13 од 23 случајеви мутације идентификовани су у положајима 82, 84 i/ili 90. Запажена је концентрација ХИВ РНА ≤400 копија / мл у 63% (17/27) пацијенти, у којој су се налазили оригинални сојеви вируса 6 или више мутација, укљ. у одредбама 82, 84 и 90.
Међутим,, препознати мутације, повезан са резистенцијом на лопинавир, потребно је још истраживања.
Фармакокинетичке студије лопинавира у комбинацији са ритонавиром код здравих добровољаца и болесника заражених ХИВ-ом нису откриле значајне разлике између ове две групе.
Лопинавир се готово у потпуности метаболише из изоенцимима ЦИП3А. Ритонавир инхибира метаболизам лопинавира и изазива повећање његове концентрације у крвној плазми.
Када користите лопинавир / ритонавир у дози 400/100 мг 2 просек времена / дан ЦSS-A лопинавир у плазми код пацијената заражених ХИВ-ом 15-20 пута већи од оних ритонавира у дози 600 мг 2 пута / дан.
ЕЦ50 приближно лопинавир ин витро 10 пута нижа од ритонавира. Тако, антивирусна активност комбинације лопинавира и ритонавира одређена је лопинавиром.
Апсорпције
Код ХИВ позитивних пацијената, примање лопинавир / ритонавир у дози 400/100 м г 2 пута / дневно уз оброке током 3 недеља, средња Цмаксимум био је 9,8 ± 3,7 µг / мл и достигнут је након отприлике 4 х након ординирања.
Просечна гранична концентрација (ујутро пре узимања следеће дозе) у равнотежном стању просечно 7,1 ± 2,9 µг / мл, i (C)мин – 5.5±2.7 мкг/мл.
АУЦ за Лопинавир за 12 х у просеку 92,6 ± 36,7 µг / мл × х / мл. Апсолутна биорасположивост лопинавира у комбинацији са ритонавиром није утврђена. Када узимате лопинавир / ритонавир након оброка (500 кцал, 25% дебео) као капсуле или раствор концентрације лопинавира биле су сличне. Када узимате лопинавир / ритонавир на празан стомак, значите АУЦ и Цмаксимум лопинавир је био укључен 22% ispod, него када узимате капсуле.
Капсуле и раствор Лопинавир / ритонавир биоеквивалентни су након оброка (храна са умереним удјелом масти). Појединачна доза лопинавир / ритонавир 400/100 мг капсула са оброком са умереном масноћом (500-682 кцал, 23-25% масне калорије) праћено је порастом АУЦ и Цмаксимум лопинавир у просеку 48 и 23% према томе у поређењу са онима које се узимају на празан стомак. Са оралним раствором лопинавир / ритонавир, одговарајуће повећање АУЦ и Цмаксимум лопинавир се саставио 80 и 54%. Када узимате лопинавир / ритонавир с масном храном (872 кцал, 56% масне калорије) АУЦ и Цмаксимум
лопинавир се повећао за 97 и 43% (kapsule) и 130 и 56% (rešenje) у поређењу са онима који узимају лек на празан стомак.Повећати биорасположивост и минимизирати фармакокинетичку варијабилност, капсуле и раствор лопинавир / ритонавир треба узимати уз оброке.
Са једном дозом таблета лопинавир / ритонавир у дози 400/100 мг са АУЦ и Ц хранемаксимум нису се значајно промениле у поређењу са онима када су узимали лек на празан стомак. АУЦ се повећава када се узимају таблете са оброком умереног масти (500-682 кцал, 23-25% масне калорије) и висок садржај масти (872 кцал, 56% масне калорије) од 26.9% и 18.9% према томе у поређењу са узимањем на празан стомак. Цмаксимум povećava se 17.6% када узимате таблете са умерено масном храном, висок садржај масти у храни не мења значајно Цмаксимум. Стога се таблете лопинавир / ритонавир могу користити са храном или без ње..
Додјела
На ЦSS-A лопинавир у крвној плазми је приближно 98-99% веже се на протеине. Лопинавир се веже за оба алфа1-киселог гликопротеина (ААГ), па и са албумином, али има већи афинитет према ААГ-у. У стању стабилне равнотеже, веза са протеинима остаје константна у концентрацијама, који се утврђују у крви након узимања лека у дози 400/100 мг 2 пута / дан, и не разликује се код здравих добровољаца и ХИВ-а.
Метаболизам
Лопинавир се првенствено подвргава интензивном оксидативном метаболизму уз учешће цитохром П450 система хепатоцита готово искључиво под утицајем изоензима ЦИП3А4. Ритонавир је моћан инхибитор ЦИП3А4 и инхибира метаболизам лопинавира, што обезбеђује повећање концентрације лопинавира у крвној плазми. Барем у крвној плазми 13 оксидативни метаболити лопинавира. Главни метаболити, има антивирусну активност, Р4 су 4-хидрокси- и изомерни парови 4-хидроксиметаболит. Након једне дозе 400/100 мг лопинавир / ритонавир, таггед 14Ц-лопинавир, 89% радиоактивност плазме била је повезана са непромењеним леком. Концентрације лопинавира прије узимања сљедеће дозе с временом се смањују и током године се стабилизују 10-16 дани.
Повлачење
Након једнократне дозе лопинавир / ритонавир 400/100 mg 8 дана око 10,4 ± 2,3% узете дозе лопинавира налази се у урину, а 82,6 ± 2,5% узете дозе налази се у измету, и непромењени лопинавир је респективно 2.2% и 19.8%. После поновљеног давања, мање, од 3% дозе лопинавира излучују се непромењене путем бубрега. Орални клиренс лопинавира износи 5,98 ± 5,75 л / х.
Апликација 1 време / дан
Фармакокинетика лопинавир / ритонавира када се примењује 1 једном / дневно проучавано код пацијената заражених ХИВ-ом, који претходно нису примили АРВТ. Лопинавир / ритонавир у дози 800/200 мг је прописано у комбинацији са емтрицитабином у дози 200 мг и тенофовир ДФ по дози 300 мг. Све дроге су коришћене 1 време / дан. Када користите лопинавир / ритонавир у дози 800/200 мг 1 пута / дан уз оброке за 4 nedelja Cмаксимум лопинавир је постигнут након отприлике 6 х након давања и просечно је било 11,8 ± 3,7 µг / мл. Праг равнотеже равнотеже (пре узимања јутарње дозе) просечно 3,2 ± 2,1 µг / мл, i (C)мин в пределах интервала дозирования – 1.7±1.6 мкг/мл. АУЦ лопинавира током дана био је у просеку 154,1 ± 61,4 µг × х / мл.
Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама
У складу са годинама, није било разлика у фармакокинетикама одраслих пацијената по полу и раси. Фармакокинетика лопинавира и starijih pacijenata nije studirao..
Фармакокинетика оралног раствора лопинавир / ритонавир у дози 300/75 mg/m2 2 времена / дан и 230/57.5 mg/m2 2 пута / дан у којима се студира 53 деца старости 6 Месеци пре 12 године. U primeni droge na dozu 230/57.5 mg/m2 2 пута / дневно без невирапина и у дози 300/75 mg/m2 2 пута / дан са невирапином, концентрација лопинавира у плазми била је слична оној у одраслих пацијената, примање лопинавир / ритонавир у дози 400/100 мг 2 пута / дан (без невирапина). Фармакокинетика лопинавир / ритонавира када се примењује 1 времена / дан код деце није процењена.
Равнотежни АУЦ, Цмаксимум i saмин лопинавир је био 72,6 ± 31,1 µг × х / мл, респективно, 8.2± 2,9 и 3,4 ± 2,1 µг / мл након дозе лопинавир / ритонавира 230/57.5 mg/m2 2 пута / дан без невирапина (н = 12), и након употребе лека у дози 300/75 mg/m2 2 пута / дан са невирапином (н = 12) – 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10± 3,3 и 3,6 ± 3,5 µг / мл, респективно.
Фармакокинетика лопинавира код пацијената са ренал фаилуре nije studirao.. Али због чињенице, да је бубрежни клиренс лопинавира занемарљив, смањење укупног клиренса лека не треба очекивати код затајења бубрега.
Лопинавир се метаболизује и излучује првенствено јетром. Уз опетовану употребу дозе лопинавир / ритонавир у дози 400/100 мг 2 пута / дан код пацијената, заражени вирусом ХИВ-а и хепатитиса Ц, са блага до умерена дисфункција јетре примећено је повећање АУЦ и Цмаксимум лопинавир укључен 30 и 20%, односно, у поређењу са онима код ХИВ инфицираних пацијената са нормалном функцијом јетре. Везање лопинавира за плазме код пацијената са благом до умереном дисфункцијом јетре била је нешто нижа, него код контролних пацијената (99.09 и 99.31% односно). Фармакокинетика лопинавира није проучавана код пацијената са тешка дисфункција јетре.
Синдром стечене имунодефицијенције (ХИВ инфекција), na terapiji je kombinacija:
- код одраслих и деце узраста 3 и старији (таблете, kapsule, орални раствор);
- код деце старости 6 Месеци (орални раствор).
Tablete treba uzeti unutar, bez obzira na obrok: celog progutala, не могу се жвакати или ломити.
Капсуле и орални раствор треба узимати уз оброке..
Табела доза различитих облика лека Калетра за одрасле
| Дозни облик | Одрасли пацијенти, не примају АРТ | Одрасли пацијенти, примање АРТ-а |
| Таблете | 400/100 мг (2 tabela.) 2 puta dnevno ili 800/200 мг (4 tabela.) 1 време / дан | 400/100 мг (2 tabela.) 2 пута / дан Примена лека 1 Не препоручује се једном у дану овој групи пацијената, пошто није проучен. |
| Капсуле | 400/100 мг (3 kape.) 2 puta dnevno ili 800/200 мг (6 kape.) 1 време / дан | 400/100 мг 2 пута / дан Примена лека 1 Не препоручује се једном у дану овој групи пацијената, пошто није проучен. |
| Орални решење | 5 Јр 2 puta dnevno ili 10 Јр 1 време / дан | - |
У деца тежине ≥40 кг (или са површином тела >1.3 м2) Калетра таблете се користе у дози 400/100 мг (2 tabela.) 2 пута / дан. У деца тежине ≤40 кг (или са површином тела <1.3 м2) препоручује се употреба Калетра раствора за оралну примену.
Препоручена доза раствора Калетра за оралну примену је деце узраста 6 Месеци пре 12 година са телесном тежином од 7 у 15 КГ је 12/3 мг / кг; sa teretom 15 у 40 КГ preporučena doza je 10/2.5 мг / кг (што је еквивалентно 230/57.5 mg/m2). Максимална доза на деца тежине ≥ 40 КГ не треба да прелази 400/100 мг (5 мл раствора Калетра за оралну примену). Droga je prepisao. 2 пута / дневно током оброка.
Табела за израчунавање дозе раствора Калетра за оралну примену, у зависности од телесне тежине детета.
| Тело Тежина (КГ) | Доза (мг / кг)* | Запремина оралне растворе (80 мг лопинавир / 20 мг ритонавир ц 1 Јр) |
| 7-15 КГ | 12 мг / кг 2 пута / дан | |
| 7-10 КГ | 1.25 Јр 2 пута / дан | |
| 10-15 КГ | 1.75 Јр 2 пута / дан | |
| 15-40 КГ | 10 мг / кг 2 пута / дан | |
| 15-20 КГ | 2.25 Јр 2 пута / дан | |
| 20-25 КГ | 2.75 Јр 2 пута / дан | |
| 25-30 КГ | 3.5 Јр 2 пута / дан | |
| 30-35 КГ | 4 Јр 2 пута / дан | |
| 35-40 КГ | 4.75 Јр 2 пута / дан | |
| ≥40 кг | Доза за одрасле ** | 5 Јр (3 kape.) 2 пута / дан |
*доза се бира узимајући у обзир садржај лопинавира у раствору лопинавир / ритонавир (80/20 mg/ml).
**kod dece uzrasta od 12 година, препоруке за дозирање одговарају онима код одраслих.
Примена лека Калетра 1 времена / дан код деце није проучавано.
Препоруке за дозирање за орални раствор калетра на основу површине тела (м2)
У деце узраста 6 Месеци пре 12 године препоручена доза раствора Калетра за оралну примену је 230/57.5 mg/m2 2 пута / дневно током оброка. Максимална доза је 400/100 мг 2 пута / дан.
| Површина тела * (м2) | Два пута дневна доза (230/57.5 mg/m2) |
| у 0.25 | 0.7 Јр (57.5/14.4 мг) |
| у 0.5 | 1.4 Јр (115/28.8 мг) |
| у 0.75 | 2.2 Јр (172.5/43.1 мг) |
| у 1 | 2.9 Јр (230/57.5 мг) |
| у 1.25 | 3.6 Јр (287.5/71.9 мг) |
| у 1.5 | 4.3 Јр (345/86.3 мг) |
| у 1.75 | 5 Јр (402.5/100.6 мг) |
* површина тела (БСА) може се израчунати следећом формулом: ВСА (м2)= квадратни корен од (висина у цм к телесна тежина у кг / 3600).
За неку децу, истовремено примати невирапин или ефавиренз, дозу ће можда требати повећати на 300/75 mg/m2. Доза се мери калибрираном шприцом (дозатор).
Истодобна терапија
У odrasli употреба таблета, капсуле и орални раствор Калетра у комбинацији са омепразолом и ранитидином не захтева прилагођавање дозе.
У комбинацији са ефавирензом, невирапин, ампренавир, нелфинавир Калетра таблете могу се користити у дози 400/100 мг (2 tabela.) 2 времена / дневно без прилагођавања дозе.
Ако се сумња да је смањена осетљивост на лопинавир (на основу историје или лабораторијских података), онда када се истовремено користи са ефавирензом или невирапином, препоручује се повећавање дозе лека на 533/133 мг (4 капе. или 6.5 мл орални раствор).
Када се користи истовремено са ефавирензом, невирапин, ампренавир, Нелфинавир Калетра се не сме давати 1 време / дан.
Ако Deca iz 6 Месеци пре 12 године sa teretom 7 у 15 КГ очекује се смањена осетљивост на лопинавир (на основу историје или лабораторијских података), онда се, када се користи истовремено са ефавирензом или невирапином, препоручује повећање дозе оралног раствора на 13/3.25 мг / кг 2 пута / дан; sa teretom 15 у 45 КГ препоручује се повећавање дозе лека на 11 / 2,75 мг / кг 2 пута / дан; са телесном тежином ≥ 45 КГ максимална доза лека не сме да пређе 533/133 мг / кг 2 пута / дан.
Табела за израчунавање дозе раствора Калетра за оралну примену, у зависности од телесне тежине када се лек користи у комбинацији са ефвирензом или невирапином код деце.
| Тело Тежина (КГ) | Доза (мг / кг)* | Запремина оралне растворе (80 мг лопинавир / 20 мг ритонавир ц 1 Јр) |
| 7-15 КГ | 13 мг / кг 2 пута / дан | |
| 7-10 КГ | 1.5 Јр 2 пута / дан | |
| 10-15 КГ | 2 Јр 2 пута / дан | |
| 15-45 КГ | 11 мг / кг 2 пута / дан | |
| 15-20 КГ | 2.5 Јр 2 пута / дан | |
| 20-25 КГ | 3.25 Јр 2 пута / дан | |
| 25-30 КГ | 4 Јр 2 пута / дан | |
| 30-35 КГ | 4.5 Јр 2 пута / дан | |
| 35-40 КГ | 5 Јр 2 пута / дан | |
| 40-45 КГ | 5.75 Јр 2 пута / дан | |
| ≥45 кг | Доза за одрасле ** | 6.5 Јр (4 kape.) 2 пута / дан |
*доза се бира узимајући у обзир садржај лопинавира у раствору лопинавир / ритонавир (80/20 mg/ml).
** kod dece uzrasta od 12 година, препоруке за дозирање одговарају онима код одраслих.
Најчешће код пацијената, узимање лопинавир / ритонавир, била је блага до умерена дијареја.
Више од 2% код одраслих пацијената примећене су следеће умерене до озбиљне нежељене појаве.
Из дигестивног система: бол у трбуху, дијареја, дисфагија, диспепсија, флатуленција, повраћање, мучнина.
Са централног и периферног нервног система: Nesanica, главобоља, депресија, Seжate.
Кардио-васкуларни систем: артеријске хипертензије, vaskularni poremećaji.
Респираторни систем: бронхитис.
Iz endokrini sistem: мушки хипогонадизам, аменореја.
Од метаболизма: анорексија, губитак тежине.
На делу мишићно-коштаног система: mialgia.
На делу репродуктивног система: smanjeni libido.
На делу коже и поткожног масног ткива: липодистрофија, осип.
Друго: umor, грозница, дрхтавица.
Нуспојаве, посматрано у мање од 2% одрасли пацијенти (веза са употребом лека Калетра није утврђена).
Из дигестивног система: gastritis, gastroenteritis, хеморагични колитис, затвор, kanalizaciona Inkontinencija, подригивање, панкреатитис, пародонтитис, sialadenitis, стоматитис, сува уста, cholangitis, na upalu plućnog mjehura, esophagitis, enteritisa, enterocolitis, Ulcerozni Stomatitis, хепатитис, hepatomegaly, масне наслаге у јетри, jetre nežnosti, жутица.
Респираторни систем: даха, povećana kašalj, plućni edem, rhinitis, sinusitis, Farangitis, tretiranje bronhijalne astme.
Са централног и периферног нервног система: вртоглавица, дискинезије, увреда, migrena, kršenje ukus, поремећаји мисаоних процеса, amnezija, apatija, атаксија, поремећаји спавања, неуропатије, nervoza, Periferni neurozu, мамурлук, конвулзије, potres, emocionalna lability, encefalopatija, ajitation, sputannosti svesti, алармни, ekstrapiramidnyi sindrom, paraliza lica drskosti, mišićava hypertonicity.
Кардио-васкуларни систем: vene, васкулитис, атријална фибрилација, ortostatical gipotenzia, тромбозе дубоких вена, Trombozu, инфаркт миокарда, lupanje srca; единичные случаи – брадиаритмия.
Iz senzornih organa: замагљен вид, отитис медиа, Сонитус.
Iz endokrini sistem: хипотироидизам, дијабетес мелитус, Cushing sindrom, гинекомастија, dojki.
Фром тхе уринарног система: nefrourolitiaz, Jade.
На делу мишићно-коштаног система: artralgia, osteoartritis, natrag bol, остеонекроза, промене у зглобовима, slabost mišića.
Од метаболизма: авитаминосис, mlečna ацидоза, дегидрататсииа, povećani apetit, добијање на тежини, гојазност.
Фром тхе хематопоетског система: анемија, леукопениа, Limfadenopatija, неутропенија.
На делу репродуктивног система: kršenje ejakulacije, импотенција.
Дерматолошки реакције: Akne, бенигне новотворине коже, промене у структури ноктију, промене у боји коже, Ulkus kože, сврабеж, Свеатинг, makulo-papular osip, Seboreju, suvu kožu, фурункулоза, екцем, ексфолиативни дерматитис, alopecija, strije; единичные случаи – многоформная эритема, Стевенс-Јохнсонов синдром.
Из лабораторије параметрима: повећана глукоза, Ukupni holesterol, триглицериди, билирубина, мокраћна киселина у крвној плазми, povećana aktivnost AST, Голд, GGT-A, Analiza, смањење садржаја неорганског фосфора.
Друго: алергијске реакције, слабост, бол у грудима, zagrudinne bol, grippopodobnyy sindrom, oticanje lica, општи и периферни едем, бактеријска инфекција, virusne infekcije, ciste.
Профил нуспојава у деце узраста 6 Месеци пре 12 године била је слична оној код одраслих. Најчешћи осип, ukus perverzije, повраћање и пролив.
Из лабораторије параметрима: повећани укупни садржај билирубина, ИС, Голд, Ukupni holesterol, Analiza, повећање или смањење садржаја натријума.
Фром тхе хематопоетског система: тромбоцитопенија, неутропенија.
- озбиљно затајење јетре;
- истовремено коришћење са астемизолом, terfenadine, мидазолам, триазолам, cizapridom, pimozidom, алкалоиди и споре (укљ. ergotamine, Dihydroergotamine, ергометрин, метилергометрин), lovastatinom, simvastatinom, Хиперицум перфоратум, рифампитсином, вориконазол;
- Деца до старости 6 Месеци (za rešenje za prijem unutra);
- Деца до старости 3 године (za kapsule i tablete);
- преосјетљивост на лопинавир, ритонавир и остале компоненте лека.
Ц опрез лек треба користити за вирусни хепатитис Б и Ц, -ciroza jetre, blag do umerenu jetre deficit, повећани ниво јетрених ензима, хемофилија А и Б, Dyslipidemia (укљ. хиперхолестеролемија, хипертриглицеридемија), kod starijih pacijenata (виши 65 године).
Употреба лека током трудноће је могуће само у случају, када је намењена користи за мајку превазилази потенцијални ризик за фетус.
Ako je potrebno, upotreba droge tokom laktaciji ako odluči o prestanku dojenja.
GKS
Системски ефекти кортикостероида, укључујући Цусхингов синдром и сузбијање надбубрежне коре, описане су уз истовремено коришћење калетра са интраназалним и инхалираним флутиказон пропионатом. Развој сличних симптома када се користи Калетра заједно са другим инхалираним ГЦС-ом, који се метаболишу слично као флутиказон, као што је будесонид, не може се искључити. Посебну пажњу треба посветити коришћењу Калетра са било којим инхалационим или интраназалним ГЦС. Препоручљиво је размотрити могућност додјеле другог ГЦС-а, посебно ако вам је потребан дуготрајни третман.
Alatke, побољшање еректилне функције
Посебну пажњу треба посветити коришћењу силденафила, тадалафила или варденафила у пациентов, домаћин Калетра, будући да је уз истовремено коришћење ових лекова могуће значајно повећање њихове концентрације у крвној плазми и развој нуспојава (укљ. arterijska Hipotenzija, produžena erekcija).
Дисфункција јетре
Лопинавир / ритонавир се примарно метаболише у јетри. С тим у вези, треба бити опрезан приликом прописивања овог лека пацијентима са оштећеном функцијом јетре.. Примена Калетра није испитивана код пацијената са тешком јетреном дисфункцијом.. Фармакокинетички подаци сугеришу, да код ХИВ-позитивних болесника са ХЦВ инфекцијом и благим до умереним оштећењем јетре, пораст концентрације лопинавира у плазми може бити приближно 30%, као и смањење његовог везивања за протеине плазме. У присуству хепатитиса Б или Ц или значајног повећања активности аминотрансфераза пре почетка лечења, повећава се ризик од њиховог даљег повећања. У клиничкој пракси забележени су случајеви дисфункције јетре, укљ. fatalna. Обично се примећују код пацијената са узнапредовалом ХИВ инфекцијом и пратећим хроничним хепатитисом или цирозом, примање различитих лекова. Веза таквих случајева са Калетра терапијом није утврђена.. У таквим ситуацијама је препоручљиво чешће надгледати АСТ активности., АЛТ, посебно у првим месецима након узимања лекова.
Дијабетес мелитус / хипергликемија
Током постмаркетиншког надзора код пацијената заражених ХИВ-ом, третирани инхибиторима протеазе, пријављени су случајеви развоја и декомпензације шећерне болести и хипергликемије. У неким случајевима су морали да буду прописани инсулин или орални хипогликемијски лекови (или повећавају њихове дозе). Повремено се развија дијабетичка кетоацидоза. Код неких пацијената хипергликемија је перзистирала након прекида инхибитора протеазе. О тим случајевима пријављено је на добровољној основи., према томе, није могуће проценити њихову учесталост и везу са применом инхибитора протеазе.
Панкреатитис
Пацијенти, који су примили Калетра, примећен је развој панкреатитиса, укљ. на позадини тешке хипертриглицеридемије. Пријављени смртни случајеви. Веза ове непожељне појаве са употребом Калета није утврђена., поред тога, значајан пораст нивоа триглицерида представља фактор ризика за развој панкреатитиса. Пацијенти са узнапредовалом ХИВ инфекцијом повећани су ризик од развоја хипертриглицеридемије и панкреатитиса, пацијенти са историјским панкреатитисом имају повећан ризик од погоршања током лечења Калетром.
Отпор / унакрсна отпорност
У истраживању инхибитора протеазе забележена је унакрсна резистенција различите тежине. Учинак лопинавир / ритонавира на ефикасност накнадне терапије другим инхибиторима протеазе се проучава..
Хемофилија
Забележено је крварење код пацијената са хемофилијом А и Б леченим инхибиторима протеазе, укључујући спонтано формирање поткожних хематома и развој хемартхросис. Неки пацијенти су добијали додатне дозе фактора ВИИИ. У више од половине случајева настављено је лечење инхибиторима протеазе. Узрочни однос или механизам за развој таквих нежељених догађаја током лечења инхибиторима протеазе није успостављен..
Редистрибуција масти
Редистрибуција / нагомилавање масти са таложењем у централним деловима тела примећено је на позадини АРВТ-а, у леђа, Грло, появлением “горба буйвола”, смањење тјелесне масти на лицу и удовима, повећање груди и кусхингоид. Механизам и дугорочне последице ових непожељних појава нису познати.. Њихова веза са терапијом није утврђена..
Повећани ниво липида
Лечење калетом је резултирало повећањем укупне концентрације холестерола и триглицерида. Ниво триглицерида и холестерола треба надгледати пре почетка лечења и редовно током терапије. У присуству поремећаја липида индицирана је одговарајућа терапија.
Синдром имунске реконституције
Пацијенти, примање комбиноване АРТ, укљ. употребом лека Калетра, примећен је развој синдрома имуног опоравка. На основу обнове имуне функције на почетку комбиноване АРТ, могуће је погоршање асимптоматских или резидуалних опортунистичких инфекција. (укљ. Majkobakterijum avium, Мицобацтериум туберцулосис, Пнеумоцистис царинии, Цитомегаловирусна), што може захтевати додатно испитивање и лечење.
Антимикобактеријска средства
Примена рифампицина истовремено са Калетром у облику таблета праћена је смањењем концентрације лопинавира у плазми у зависности од дозе у поређењу са употребом Калетра у стандардној дози 400/100 мг без рифампицина. Примећено је повећање нивоа АЛТ и АСТ уз употребу Калетра у већим дозама у комбинацији са рифампицином. Када се користи истовремено са рифампицином, Калетра треба давати у стандардној дози, најмање, за 10 дана пре примене рифампицина, тек након тога могуће је даље титрирање дозе Калетре према горе. Функција јетре мора се пажљиво надгледати.
Остеонекроза
Познат, да многи фактори играју улогу у етиологији остеонекрозе (укљ. узимање ГЦС-а, zloupotrebe alkohola, висок БМИ, тешка имуносупресија). Посебно, пријављени случајеви остеонекрозе код пацијената са прогресивном ХИВ инфекцијом и / или дугорочном употребом комбинације АРТ. Стога такве пацијенте треба упутити да се обрате лекару када се јави бол., крутост зглоба и ослабљена моторичка функција.
износ pacijente preko 65 године није био довољан да процени могуће разлике у лечењу лопинвир / ритонавиром у поређењу с оним код млађих пацијената. Треба користити опрез при употреби лопинавир / ритонавир у старијих особа, с обзиром на повећану учесталост смањене функције јетре, бубрега или срца, истодобне болести и истодобна терапија.
Употреба у педијатрији
Безбедност и фармакокинетика лопинавир / ритонавир у деца мање од 6 Месеци nije instaliran. Код ХИВ-а инфицираних деце узраста 6 Месеци пре 12 године профил нежељених догађаја у клиничком испитивању био је сличан оном код одраслих. Употреба лопинавир / ритонавир 1 пута / дан који се не проучавају код деце.
Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања
Није било студија које би испитивале утицај Калетре на способност вожње или рада са покретним машинама..
Тренутно је клиничко искуство акутне предозирања лековима код људи ограничено..
Лечење: активност, усмерена на одржавање животне подршке тела, укључујући праћење виталних система и праћење клиничког стања пацијента. При необходимости – промывание желудка, увођење активног угља. Dijaliza je neefikasan (висок степен везивања протеина). Ne postoji određeni protivotrov.
Орални раствор Калетра садржи 42.4% (запремински проценат) alkohol. Случајни унос раствора код детета може изазвати интоксикацију алкохолом.
Лопинавир / ритонавир ин витро и ин виво инхибира изоенцим ЦИП3А4 цитокром П450 система. Истовремена употреба лека Калетра и лекова, метаболише ЦИП3А изоенциме (укљ. дихидропиридин антагонисти калцијума, инхибитори ХМГ-ЦоА редуктазе, имуносупресиви и силденафил) може довести до повећања њихових концентрација у плазми и до повећања или продужења терапеутског ефекта и нуспојава.
Ризик од значајног повећања АУЦ (≥3 пута) на позадини лечења лопинавир / ритонавир је највиша уз истовремено коришћење лекова, активно се метаболише дејством изоензима ЦИП3А и метаболизује се током првог проласка кроз јетру.
Лопинавир / ритонавир у терапијским концентрацијама не инхибира изоенциме ЦИП2Д6, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, ЦИП2Е1, ЦИП2Б6 и ЦИП1А2.
Лопинавир / ритонавир ин виво индукује сопствени метаболизам и узрокује пораст биотрансформације неких лекова, метаболише га изоенцими под дејством изоензима цитокром П450 система и глукуронидацијом.
Лопинавир / ритонавир се метаболизује ЦИП3А изоензимима. Истовремена употреба лопинавир / ритонавир са индукторима овог изоензима може довести до смањења концентрације лопинавира у плазми и његовог терапеутског ефекта. Остали лекови, инхибирање изоензима ЦИПЗА, може изазвати повећање концентрације лопинавира у плазми, иако ове промене нису примећене истодобном употребом кетоконазола.
Nucleoside reverzna transkriptaza inhibitore (НИОТ)
Са истодобном применом ритонавира или употребом лопинавир / ритонавира у комбинацији са ставудином и ламивудином, није дошло до промене у фармакокинетикама лопинавира.
Диданозин се препоручује узимати на празан стомак. Због тога се диданозин може истодобно давати уз лопинавир / ритонавир ван оброка..
Лопинавир / ритонавир индукује глукуронидацију, према томе, могуће је смањити концентрацију зидовудина и абакавира ако се користе истовремено са леком Калетра. Клинички значај потенцијалне интеракције није познат.
Лопинавир / ритонавир изазива повишене концентрације тенофовира. Механизам интеракције није познат. Пацијенти, примање лопинавир / ритонавир истовремено с тенофовиром, нуспојаве последњих требало би пратити.
Када се лечи инхибиторима протеазе, посебно у комбинацији са НРТИ, посматрано: KLF aktivnosti, Mijalgija, Miozitis, редко – рабдомиолиз.
Не-нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе (ННОТ)
Код здравих добровољаца, примање невирапина и лопинавир / ритонавир, није промењена фармакокинетика лопинавира. Код деце заражене ХИВ-ом примећено је смањење концентрације лопинавира током коришћења невирапина. Ефекат невирапина код ХИВ позитивних одраслих може бити сличан ономе код деце, што може довести до смањења концентрације лопинавира. Клинички значај фармакокинетичке интеракције није познат.. Лопинавир / ритонавир се не сме користити 1 једном / дневно у комбинацији са невирапином.
Повећајте дозу лопинавир / ритонавир на 600/150 мг (3 tabela.) 2 пута / дан у комбинацији са евафирензом доводи до повећања концентрације лопинавира у крвној плазми за 36% и ритонавир од 56-92% насупрот дози лопинавир / ритонавир 400/100 мг 2 времена / дан без евафиренза.
Евафиренз и невирапин могу индуковати активност ЦИП3А изоензима и, односно, смањују концентрацију других инхибитора протеазе, када се користи у комбинацији са лопинавир / ритонавир. Лопинавир / ритонавир се не препоручује 1 једном / дневно у комбинацији са евафирензом.
Делавирдин може изазвати повишене концентрације лопинавира у плазми.
Инхибитори протеазе
Лопинавир / ритонавир може изазвати повећање концентрације ампренавира. Када се лечи ампренавиром у дози 750 мг 2 пута / дан у комбинацији са лопинавир / ритонавиром долази до повећања АУЦ и Цмин у поређењу са ампренавирима у дози 1200 мг 2 пута / дан, While (C)максимум Ne menja se značajno. Истодобна терапија лопинавиром / ритонавиром и ампренавиром узрокује смањење концентрације лопинавира. Лопинавир / ритонавир се не сме користити 1 једном / дневно у комбинацији са ампренавиром.
Комбинација лопинавир / ритонавир и фосампренавир праћена је смањењем концентрација фосампренавира и лопинавира. Нису утврђене одговарајуће дозе лекова за комбиновану употребу (у погледу сигурности и ефикасности).
Лопинавир / ритонавир може изазвати повећање концентрације индинавира (у комбинацији са индинавиром у дози 600 мг 2 пута / дневно код лопинавир / ритонавир долази до смањења Цмаксимум и подизање Цмин у поређењу са онима када се примењује индинавир у дози 800 мг 3 пута / дан, док се АУЦ не мења значајно. Када користите лопинавир / ритонавир у дози 400/100 мг 2 пута / дан, можда ће бити потребно смањење дозе индинавира. Лопинавир / ритонавир се не сме користити 1 једном / дневно у комбинацији са индинавиром.
Лопинавир / ритонавир може повећати концентрацију нелфинавира и његовог метаболита М8. Уз истодобну употребу нелфинавира у дози 1000 мг 2 пута / дневно код лопинавир / ритонавир долази до повећања Цмин у поређењу са онима који су третирани нелфинавиром у дози 1250 мг 2 пута / дан, док су АУЦ и Цмаксимум не мењају се значајно. Комбинација лопинавира / ритонавира са нелфинавиром резултира смањеним концентрацијама лопинавира. Лопинавир / ритонавир се не сме користити 1 једном / дневно у комбинацији са нелфинавиром.
Повећање дозе лопинавир / ритонавир може бити потребно уз нелфинавир, посебно код болесника заражених ХИВ-ом, који су примали различите инхибиторе протеазе или имали смањену осетљивост на лопинавир.
Уз истодобну употребу лопинавир / ритонавир са ритонавиром у дози 100 мг 2 пута / дан дошло је до повећања АУЦ лопинавира за 33% i saмин од 64% у поређењу са онима који су лопинавир / ритонавир били сами у дози 400/100 мг (3 kape.) 2 пута / дан.
Лопинавир / ритонавир може изазвати повећање концентрације саквинавира. Уз истодобну употребу саквинавира у дози 800 мг 2 пута / дан са лопинавир / ритонавиром дошло је до повећања АУЦ, Цмаксимум i saмин у поређењу са онима када користите саквинавир у дози 1200 мг 3 пута / дан. Када користите лопинавир / ритонавир у дози 400/100 мг 2 пута / дан, можда ће бити потребно смањење дозе саквинавируса. Употреба лопинавир / ритонавир у комбинацији са саквинавиром 1 времена / дан није проучаван.
Уз истодобну употребу типранавира у дози 500 мг 2 пута / дан са дозом ритонавира 200 мг 2 пута / дан и лопинавир / ритонавир у дози 400/100 мг 2 времена / дан долази до смањења АУЦ и Цмин од 47% и 70% односно. Не препоручује се истодобна примена лопинавир / ритонавир и типранавир са ниском дозом ритонавира.
Антиаритмички лекови
Концентрације амиодарона, бепридила, лидокаин и кинидин могу се повећати ако се примењују лопинавир / ритонавир. Треба користити опрез при комбиновању Калетре са горе поменутим лековима и, могуће, прати њихову концентрацију у крвној плазми.
Када се истовремено користи са ритонавиром у дози 300 мг сваких 12 х значајно повећава концентрацију дигоксина. Треба користити опрез при коришћењу комбинације Калетра и дигоксина, а такође прате концентрацију дигоксина у серуму.
Лекови, продужење интервала КТ
Концентрације фенирамина, hinidina, еритромицин и кларитромицин могу се повећати с накнадним продужењем интервала КТ и развојем нежељених ефеката из кардиоваскуларног система ако се истовремено користе са лопинавир / ритонавиром. Калетра се треба користити са изузетним опрезом у комбинацији са лековима., proširenje QT intervala.
Антинеопластична средства
Када се примењују упоредо са ритонавиром / лопинавиром, концентрације винкристина и винбластина у плазми могу се повећати са могућим повећањем учесталости нуспојава, који су карактеристични за ове лекове.
Антикоахулианты
Лопинавир / Ритонавир може смањити концентрацију варфарина. Препоручује се праћење међународног нормализованог односа (ИНР).
Антидепресиви
Комбинација ритонавира и тразодона може довести до повећања концентрације тразодона и развоја нежељених ефеката (укљ. мучнина, вртоглавица, arterijska Hipotenzija, несвестица). Упоредо са инхибитором изоензима ЦИП3А, као што је лопинавир / ритонавир, тразодон треба користити са опрезом, можда, са смањеном дозом.
Anti-convulsants
Пхенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индукују изоенцим ЦИП3А и могу изазвати смањење концентрације лопинавира. Лопинавир / ритонавир се не сме користити 1 једном / дневно у комбинацији са горњим лековима. Истовремена употреба фенитоина и лопинавир / ритонавира може бити праћена умереним смањењем ЦSS-A Fenitoina. Ниво фенитоина у плазми треба надгледати у комбинацији са лопинавиром / ритонавиром.
Антифунгална средства
Серумске концентрације итраконазола и кетоконазола могу се повећати уз истодобну употребу лопинавир / ритонавир. Користите високе дозе итраконазола и кетоконазола (>200 мг / дан) у комбинацији са лопинавир / ритонавир се не препоручује.
Доза Ритонавира 400 мг сваких 12 х у просеку је смањио равнотежни АУЦ вориконазола 39%. Не препоручује се истодобна употреба вориконазола са Калетром.
Антибактеријска средства
Лопинавир / ритонавир може изазвати умерено повећање АУЦ кларитромицина. Код пацијената са оштећеном функцијом бубрега или јетре, пожељно је смањити дозу кларитромицина док га користите са лопинавир / ритонавир.
Антимикобактеријска средства
Уз истодобну употребу рифабутина и лопинавир / ритонавира за 10 dana Cмаксимум и АУЦ рифабутина (сам лек и активни метаболит 25-О-деацетил) расту у 3.5 и 5.7 odnosno puta. Узимајући у обзир ове податке, препоручује се смањење дозе рифабутина за лечење лопинавиром / ритонавиром. 75% (тј. у 150 мг сваки други дан или 3 пута недељно). Можда ће бити потребно додатно смањење дозе рифабутина.
С обзиром на значајно смањење концентрације лопинавира када се користи истовремено с рифампицином, прописивање рифампицина у комбинацији са Калетром не би требало да буде. Ова комбинација може довести до ослабљеног виролошког одговора и потенцијалног развоја резистенције на лопинавир / ритонавир, цела класа инхибитора протеазе или других антиретровирусних лекова.
Антипаразитни лекови
Третман лопинавиром / ритонавиром може смањити терапијску концентрацију атовакона. Можда ће бити потребно повећање концентрације последњег.
GKS
Дексаметазон може изазвати пораст активности изоензима ЦИП3А и смањење концентрације лопинавира.
Комбинација лопинавир / ритонавир може довести до повећања концентрације флутиказона и смањења концентрације кортизола у серуму.
Дихидропиридински антагонисти калцијума
Концентрације фелодипина у серуму, нифедипин и никардипин могу се повећати уз истодобну примену лопинавир / ритонавир.
Alatke, побољшање еректилне функције
Alatke, побољшање еректилне функције, треба га користити уз често праћење нуспојава и у малим дозама: силденафил – 25 мг сваких 48 не; тадалафил – не >10 мг сваких 72 не; варденафил – не >2.5 мг сваких 72 не.
Инхибитори ХМГ-ЦоА редуктазе
Лопинавир / ритонавир може изазвати значајно повећање концентрације инхибитора ХМГ-ЦоА редуктазе у плазми, метаболише га изоенцим ЦИП3А, као што су ловастатин и симвастатин. Не препоручује се комбинација лопинавир / ритонавир са статинима, будући да пораст концентрације статина може довести до развоја миопатије, укљ. boljelo.
Метаболизам аторвастатина мање зависи од изоензима ЦИП3А. Уз истовремену употребу аторвастатина са лопинавир / ритонавиром, примећено је повећање Цмакмаксимум и АУЦ аторвастатина у 4.7 и 5.9 odnosno puta. У комбинацији са лопинавир / ритонавиром, аторвастатин треба користити у минималним дозама.
Нису утврђени знакови клинички значајне интеракције лопинавир / ритонавир са правастатином. Метаболизам правастатина и флувастатина не зависи од изоензима ЦИП3А, стога не би смели да ступају у интеракцију са лопинавир / ритонавиром. Ако је током терапије Калетром индицирано лечење инхибиторима ХМГ-ЦоА редуктазе, препоручује се правастатин или флувастатин.
Имуносупресивни
Концентрације циклоспорина, такролимус и сиролимус могу се повећати уз истодобну употребу са лопинавир / ритонавиром. Препоручује се чешће праћење концентрације имуносупресива у плазми, док се њихов ниво у крви не стабилизује.
Метадон
Лопинавир / ритонавир изазива смањење концентрације метадона у плазми. Препоручује се праћење концентрације метадона у плазми.
Орални контрацептиви и фластери
Разматрање могућности смањења концентрације етил-естрадиола у плазми током употребе лопинавир / ритонавир-а оралним контрацептивима или фластерима, који садрже естроген, препоручују се друге или додатне мере контрацепције.
Не очекује се клинички значајна интеракција
Студије нису откриле клинички значајну интеракцију лопинавир / ритонавир са десипрамином, омепразол и ранитидин.
На основу метаболичких података, не очекује се клинички значајна интеракција са флувастатином, dapsonom, триметоприм / сулфаметоксазол, азитромицин или флуконазол код пацијената са нормалном функцијом јетре или бубрега.
Лек је објављен под пресцриптион.
Капсуле и орални раствор треба чувати ван домашаја деце на температури од 2 ° до 8 ° Ц (u frižideru). Рок трајања - 2 година.
Изван фрижидера, лек се може чувати на температури која не прелази 25 ° Ц 42 Д (6 недеља), након тога остатак треба уништити. Препоручује се да се на бочицу за оралну отопину напише датум, када је лек извађен из фрижидера.
Калетра таблете треба чувати ван домашаја деце на температури која не прелази 25 ° Ц. Рок трајања - 2 година.
Овај сајт користи колачиће и услуге за прикупљање техничких података од посетилаца како би се обезбедио учинак и побољшао квалитет услуге.. Наставком коришћења нашег сајта, аутоматски пристајете на коришћење ових технологија.
Read More