Sprycel

Material activo: Dasatinib
Quando ATH: L01XE06
CCF: Droga anticâncer. Ингибитор протеинтирозинкиназы
Códigos CID-10 (testemunho): C91.0, (C) 92,1
Quando CSF: 22.06
Fabricante: BRISTOL-MYERS SQUIBB Companhia (Estados Unidos)

Forma de dosagem, composição e embalagem

Pílulas, Revestido por película branco ou quase branco, volta, lenticular, rotulado “BMS” de um lado e “527” – outro.

Excipientes: mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, giproloza, Croscarmelose de sódio, estearato de magnesio, Opadry белый (Dióxido de titânio, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – embalagens de papelão.

Pílulas, Revestido por película branco ou quase branco, Oval, lenticular, rotulado “BMS” de um lado e “528” – outro.

Excipientes: mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, giproloza, Croscarmelose de sódio, estearato de magnesio, Opadry белый (Dióxido de titânio, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – embalagens de papelão.

Pílulas, Revestido por película branco ou quase branco, volta, lenticular, rotulado “BMS” de um lado e “524” – outro.

Excipientes: mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, giproloza, Croscarmelose de sódio, estearato de magnesio, Opadry белый (Dióxido de titânio, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – embalagens de papelão.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

Ação farmacológica

Droga anticâncer, um inibidor de proteína tirosina-cinase. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, Família SRC (SRC, LCK, SIM, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, quão sensível, ou resistente ao imatinib. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, associada com mutações no domínio de cinase de BCR-ABL, activação de vias de sinalização alternativas, Família de cinases SRC que compreendem (LYN, NSK) e a sobre-expressão do gene de resistência a múltiplos fármacos.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral, C_máximo дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 não. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 para 240 mg / dia. При приеме дазатиниба в дозе 100 mg após 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Distribuição

Em Кажущийся_d дазатиниба составляет 2505 eu, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% e 93% respectivamente, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 ng / mL.

Metabolismo

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 é a principal enzima, participar na formação do metabolito activo. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Provavelmente, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Dedução

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 para 240 mg / dia. T_1/2 дазатиниба составляет 3-5 não.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. Após uma única dose oral ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% e 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% e 19% dose, выводимой с мочой и калом, respectivamente, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Testemunho

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, incluindo como imatinib;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Regime de dosagem

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros.

Às хронической фазе хронического миелолейкоза A dose de partida recomendada é 100 mg 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 mg 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 mg / dia).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза para 140 mg 1 tempo / dia, às далеко зашедшем хроническом миелолейкозе e остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой – para 100 mg 2 vezes / dia.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Em seguida, retomar a terapia com a mesma dose. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 dias – делают перерыв в лечении и, depois de atingir os objectivos de referência, terapia reiniciado com uma dose reduzida 80 mg 1 tempo / dia (o segundo episódio) ou interromper o tratamento (terceiro episódio).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, citopenia que não é devido a leucemia (Aspirar ou biópsia kostnogo mozga). Se não citopenia está associado com a leucemia, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. No caso da recorrência de novo deve confirmar a natureza da citopenia e continuar a terapia com uma dose reduzida 50 mg 2 vezes / dia (o segundo episódio) ou 40 mg 2 vezes / dia (terceiro episódio). Se a citopenia originado associado com leucemia, deve considerar aumentar a dose para 100 mg 2 vezes / dia.

Os doentes idosos изменение дозы препарата не требуется.

Efeito colateral

Determinar a frequência de efeitos colaterais: frequentemente (≥1% – <10%); às vezes (≥ 0.1% – <1%).

A partir do sistema digestivo: frequentemente – diarréia, náusea, vómitos, prisão de ventre, dor abdominal, mucosite (incluindo mucosite / estomatite), gastrite, colite, enterocolite, трещины в области анального отверстия, disfagia, distúrbios alimentares; às vezes – esofagite, úlceras gastrointestinais superiores, obstrução intestinal, pancreatite, colecistite, hepatite, colestase, aumento das transaminases, bilirrubina, ascite.

O sistema respiratório: frequentemente – infiltrado pulmonar, pneumonia, asma, edema pulmonar, derrame pleural, tosse, falta de ar; às vezes – broncoespasmo, síndrome do desconforto respiratório agudo, asfixia reticular.

CNS: frequentemente – disgeusia, sonolência, desmaio, tremor, convulsões; às vezes – amnésia, acidente vascular cerebral, isquémico transitório, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível.

A partir do sistema hematopoético: frequentemente – trombocitopenia, anemia, neutropenia; às vezes – снижение коагуляции, eritroblastopenia.

Na parte do sistema músculo-esquelético: frequentemente – miosite, fraqueza muscular, rigidez muscular; às vezes – Tendinite, raʙdomioliz.

Sistema cardiovascular: frequentemente – batida de coração, angina, kardiomegalija, enfarte do miocárdio, afrontamentos, redução ou aumento da pressão arterial; às vezes – perikardit, taquicardia ventricular, síndrome coronariana aguda, miokardit, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

A partir do sistema urinário: frequentemente – micção freqüente, insuficiência renal; às vezes – proteinúria.

Na parte do sistema reprodutivo: frequentemente – ginecomastia; às vezes – irregularidades menstruais, diminuição da libido.

A partir dos sentidos: frequentemente – conjuntivite, olhos secos, ruído nos ouvidos, vertigem.

Reações dermatológicas: frequentemente – Retenção de fluidos (поверхностные отеки), alopecia, xerose, acne, urticária, dermatite (incluindo eczema), fotossensibilidade, alterações nas unhas, distúrbios de pigmentação; иногда – язвенные поражения кожи, dermatose neutrofílica febril aguda, буллезный дерматоз, síndrome mão-pé eritrodizestezii.

A partir dos parâmetros de laboratório: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hiperuricemia (Síndrome de lise tumoral); às vezes – hypoalbuminemia, violação da agregação plaquetária, hipocalcemia, gipofosfatemiя.

De Outros: frequentemente – fraqueza, infecção por herpes, sepsia (incluindo fatal); às vezes – hipersensibilidade.

Contra-indicações

- Gravidez;

- Aleitamento (amamentação);

- Infância e adolescência up 18 anos (eficácia e segurança não foram estabelecidas);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

DE cautela o medicamento deve ser utilizado em doentes com insuficiência hepática.

Gravidez e aleitamento

O medicamento é contra-indicado durante a gravidez e lactação (amamentação).

Precauções

Atenção! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. Conteúdo: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Supressão da medula óssea

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 e 4 степени по классификации NCI CTC) trombocitopenia, anemia e neutropenia. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, como clinicamente indicado. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Sangramento

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, incluindo fatal, зарегистрированы у менее 1% pacientes, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% pacientes; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% pacientes.

Retenção de fluidos

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% pacientes, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% e 1% pacientes, respectivamente. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% pacientes. Em 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии de включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Prolongamento do intervalo QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_de или с риском его удлинения (se hipocalemia, gipomagniemii, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, capaz de prolongar o intervalo QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 ou 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 ou 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Alívio de hipocalcemia 3 ou 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Overdose

Descrito 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Tratamento: наблюдение, se necessário – terapia simptomaticheskaya.

Interações Medicamentosas

Ингибиторы CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, Eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodon, нельфинавир, ritonavir, saquinavir, telitromicina) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 mg / dia.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Os pacientes, получающим индукторы CYP3A4 (por exemplo, Dexametasona, fenitoína, Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 horas antes ou depois 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (por exemplo, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Спрайсела не рекомендуется.

Substratos da CYP3A4 com um intervalo terapêutico estreito, такие как альфентанил, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, Fentanyl, pimozid, quinidina, sirolimus, такролимус и производные спорыньи (ergotamin, digidroergotamin), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Condições de oferta de farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Condições e os prazos

O medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças à temperatura de 15 ° a 30 ° C. Validade – 2 ano.