Dasatinib

Quando ATH:
L01XE06

Ação farmacológica

O agente antitumoral, um inibidor de tirosina-cinases proteicas: BCR-ABL, Família SRC (SRC, LCK, SIM, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFR бета. Associado com muitos формами ABL киназы, activa nas linhas celulares de leucemia, quão sensível, ou resistente ao imatinib. Ela inibe o crescimento de linhas celulares de leucemia mielóide crónica e leucemia linfoblástica aguda que sobre-expressam BCR-ABL. Superar a resistência ao imatinib, associada com mutações no domínio de cinase de BCR-ABL, activação de vias de sinalização alternativas, Família de cinases SRC que compreendem (LYN, NSK) e a sobre-expressão do gene de resistência a múltiplos fármacos.

Farmacocinética

TCmax - 0,5-6, AUC ea eliminação é proporcional à dose 15-240 mg / dia. A uma dose de 100 mg após 30 minutos após uma refeição gordurosa AUC aumenta em 14% (o impacto dos alimentos não tem significado clínico). O volume de distribuição - 2505 eu (consideravelmente distribuído no espaço extravascular). Contacte proteínas dasatinib - 96%, ego aktivnogo metabolitos - 93%, e é independente da concentração na gama de 100-500 ng / ml. Metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 ZA4, flavina contendo mono-oxigenase 3 e uridina difosfato-glucuronosyltransferase. CYP3A4 é a principal enzima, participar na formação do metabolito activo. AUC aktivnogo metabolitos - 5% от AUC дазатиниба, O ponto. metabólito ativo não tem ação farmacológica significativa. Em microssomas hepáticos, o dasatinib é fraca, Independentemente do efeito inibidor contra o tempo CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Exibido (durante 10 dias) principalmente os intestinos - 85% (19% na forma inalterada), gomos - 4% (0,1% na forma inalterada).

Testemunho

Leucemia mielóide crônica em fase crônica, fase acelerada, limfoidnogo ou mieloidnogo crise blastnogo (a ineficácia da terapêutica prévia, incluindo como imatinib). A leucemia linfoblástica aguda com cromossoma Filadélfia positivo (a ineficácia da terapêutica prévia).

Contra-indicações

Hipersensibilidade, gravidez, lactação, infância e adolescência (para 18 anos).

Cuidadosamente. Insuficiência hepática.

Regime de dosagem

Dentro, engolindo todo, independentemente da refeição.

Na fase crônica leucemia mielóide crônica 100-140 mg 1 Tempo (na parte da manhã ou à noite) ou 100 mg 2 vezes ao dia, em avançado leucemia mielóide crônica e leucemia linfoblástica aguda com cromossoma Filadélfia positivo.

Em outros casos, 70 mg 2 uma vez por dia (enquanto se come) ou 140 mg 1 uma vez por dia (jejum).

Ao reduzir a contagem absoluta de neutrófilos abaixo de 500 / L e / ou contagem de plaquetas inferior a 50.000 / microlitro (Leucemia mielóide crônica em fase crônica) deve fazer uma pausa no tratamento até que a contagem absoluta de neutrófilos de mais de 1000 / l e contagem de plaquetas superior a 50.000 / microlitro. Em seguida, retomar a terapia com a mesma dose.

Se a contagem de plaquetas é inferior a 25000 / L e / ou contagem absoluta de neutrófilos torna-se menos de 500 / mm (sobre um 7 dias) - Faça uma pausa no tratamento e, depois de atingir os objectivos de referência, terapia reiniciado com uma dose reduzida 80 mg 1 uma vez por dia (o segundo episódio) ou interromper o tratamento (terceiro episódio).

No caso de a contagem absoluta de neutrófilos inferior a 500 / L e / ou contagem de plaquetas inferior a 10.000 / microlitro em fase acelerada ou crise blástica de leucemia mielóide crônica e leucemia linfoblástica aguda com um cromossomo Philadelphia positivo deve primeiro certificar-, citopenia que não é devido a leucemia (Aspirar ou biópsia kostnogo mozga). Se não citopenia está associado com a leucemia, o tratamento deve ser interrompido até que a contagem absoluta de neutrófilos de mais de 1000 / l e contagem de plaquetas de mais de 20.000 / microlitro e retomar a terapia com a mesma dose.

No caso da recorrência de novo deve confirmar a natureza da citopenia e continuar a terapia com uma dose reduzida 50 mg 2 uma vez por dia (o segundo episódio) ou 40 mg 2 uma vez por dia (terceiro episódio). Se a citopenia originado associado com leucemia, deve considerar aumentar a dose para 100 mg 2 uma vez por dia.

Efeito colateral

Freqüência: frequentemente (Mais 1/100 Menos 10/100), com pouca freqüência (Mais 1/1000 Menos 1/100).

A partir do sistema digestivo: muitas vezes - diarreia, náusea, vómitos, prisão de ventre, dor abdominal, inflamação da mucosa oral (incluindo mucosite / estomatite), gastrite, colite, enterocolite, fissuras anais, disfagia, distúrbios alimentares; raramente - esofagite, úlceras gastrointestinais superiores, obstrução intestinal, pancreatite, colecistite, hepatite, colestase, aumento das transaminases, giperʙiliruʙinemija, ascite.

Para a pele e apêndices da pele: Peças - alopecia, xerose, acne, urticária, dermatite (incluindo eczema), fotossensibilidade, alterações nas unhas, distúrbios de pigmentação; raramente - úlceras de pele, dermatose neutrofílica febril aguda, dermatite bolhosa, síndrome mão-pé eritrodizestezii.

O sistema respiratório: infiltrado pulmonar - muitas vezes, pneumonia, asma brônquica, edema pulmonar, derrame pleural, tosse, falta de ar; raramente - broncoespasmo, síndrome do desconforto respiratório agudo, asfixia reticular.

CNS: muitas vezes - sonolência, desmaio, tremor, convulsões; Necas - Amnesia, acidente vascular cerebral, isquémico transitório, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível.

A partir do lado da hematopoiese: Peças - trombocitopenia, anemia, neutropenia; raramente - hipocoagulação, eritroblastopenia.

Na parte do sistema músculo-esquelético: muitas vezes - miosite, fraqueza muscular, rigidez muscular; raramente - tendinite, raʙdomioliz.

A partir do CCC: muitas vezes - taquicardia, angina, kardiomegalija, enfarte do miocárdio, Calor "Marés", aumento / diminuição da pressão arterial; com pouca freqüência - pericardite, taquicardia ventricular, síndrome coronariana aguda, miokardit, QTc no ECG.

A partir do sistema urinário: muitas vezes - micção freqüente, insuficiência renal; Necas - proteinúria.

Sistema reprodutivo: muitas vezes - Ginecomastia; distúrbios menstruais - com pouca freqüência, diminuição da libido.

A partir dos sentidos: muitas vezes - conjuntivite, olhos secos, ruído nos ouvidos, vertigem; disgeusia.

Os achados laboratoriais: muitas vezes - o aumento da atividade de CPK, aumento da concentração de troponina, hiperuricemia (Síndrome de lise tumoral); raramente - hypoalbuminemia, violação da agregação plaquetária, hipocalcemia, gipofosfatemiя.

De Outros: muitas vezes - fraqueza, infecção por herpes, sepsia (incluindo fatal), enterocolite, Retenção de fluidos (edema periférico); raramente - hipersensibilidade.

Overdose

Tratamento: terapia simptomaticheskaya.

Interações Medicamentosas

Evitar o uso em conjunto com a ingibitoramimi CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, Eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) - Aumento da concentração de plasma dasatinib. Se necessário, a utilização conjunta de dasatinib reduzida dose de 20-40 mg / dia.

Quando combinado com indutores do CYP3A4 (Dexametasona, fenitoína, Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) diminui a concentração de plasma dasatinib. Deve ser prescrita uma menor capacidade para induzir a enzima.

Hypericum perforatum preparações dasatinib reduz a concentração no plasma sanguíneo, por isso não é recomendada a sua utilização combinada.

A utilização simultânea de antiácidos é indesejável; se necessário, eles são levados para 2 horas antes ou depois 2 h após a administração de dasatinib.

A supressão da secreção de HCl bloqueadores de receptores H2 de histamina e inibidores da bomba de protões (famotidina e omeprazol) reduz a concentração de dasatinib. Não se recomenda a sua utilização conjunta.

Substratos da CYP3A4 com um intervalo terapêutico estreito (alfentanil, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, Fentanyl, pimozid, quinidina, sirolimus, tacrolimus, ergotamin, digidroergotamin) deve ser utilizado com precaução quando combinado com dasatinib.

Precauções

No tratamento de trombocitopenia grave pode ocorrer, anemia e neutropenia, mais frequentemente em doentes com LMC em fase avançada ou leucemia linfoblástica aguda com cromossoma Filadélfia positivo. Supressão da medula óssea é reversível e tem lugar no momento em que a supressão ou a redução da dose de.

Hemogramas completos devem ser realizados 1 uma vez por semana no primeiro 2 meses de tratamento, então 1 uma vez por mês, ou mais frequentemente (como clinicamente indicado).

Em trombocitopenia severa pode ser observada hemorragia, hemorragia no cérebro, incluindo fatal.

Você pode experimentar a retenção de líquidos (pleural, derrame pericárdico, ascite vyrajyennyi, edema generalizado, edema pulmonar).

Retenção de fluido ajustada diuréticos ou ciclos curtos de corticosteróides, em derrame pleural grave podem necessitar de toracocentese e oxigenoterapia.

Dasatinib é usado com precaução em pacientes com intervalo QT prolongado ou em risco de o seu alongamento (kaliopenia, gipomagniemiya, síndrome congênita do QT longo, com a terapia anti-arrítmico, etc.. PM, capaz de prolongar o intervalo QT, A terapia anterior com altas doses de antraciclinas). Antes do tratamento dasatinib deverá realizar a correção de hipocalemia e hipomagnesemia.

Aumento das transaminases, giperʙiliruʙinemija 3 ou 4 Arte., hipocalcemia e hipofosfatemia 3 ou 4 Artigo. foram observados mais frequentemente em pacientes com mielóide ou linfóide crise blástica fase de leucemia mielóide crônica, com leucemia linfoblástica aguda com cromossoma Filadélfia positivo.

A normalização das transaminases e / ou concentração de bilirrubina ocorre após redução da dose ou interrupção do tratamento. Alívio de hipocalcemia 3 ou 4 Artigo. drogas transportadas Ca2 (dentro).