NORVIR

Material activo: Ritonavir
Quando ATH: J05AE03
CCF: Viricida, activo contra o VIH
Códigos CID-10 (testemunho): B24
Quando CSF: 09.01.04.02
Fabricante: ABBOTT LABORATORIES Ltd. (Grã Bretanha)

FARMACÊUTICA FORMATO, COMPOSIÇÃO E EMBALAGEM

cápsulas moles gelatina, branco, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” e “DS”; conteúdo de cápsulas – прозрачная жидкость.

Excipientes: etanol, butylhydroksytoluol, Ácido oleico, polioxil 35 касторового масла, água.

A composição das cápsulas de invólucro: gelatina, sorbitol (содержит безводный сорбитол и маннитол), glicerina, Água purificada, Dióxido de titânio, триглицериды среднецепочные, lecitina, tinta preta.

84 PC. – garrafas plásticas (1) – embalagens de papelão.
84 PC. – garrafas plásticas (4) – embalagens de papelão.

Ação farmacológica

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (UNIÃO EUROPEIA₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 para 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, O ponto. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) e 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), mostrando, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) e 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Foi descoberto, что наличие мутации 82 necessário, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Desconhecido, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 de 5 pacientes, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Farmacocinética

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_máximo plasma.

Absorção

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 e 1000 mg, AUC составляла от 3.92 para 123 мкг×ч/мл соответственно, C_máximo была в пределах от 0.416 para 12.7 ug / ml. T_máximo aproximadamente 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. A depuração renal é <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Foi descoberto, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, possivelmente, из-за индукции ферментов, Porém, стабилизировалась к окончанию двух недель.

C_ss в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 mg 2 раза/сут достигается к концу 2 da semana, em que C_máximo и остаточная концентрация в плазме (C_trоugh) são, respectivamente, 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, levando 600 mg 2 vezes / dia, média, é 8.8 ± 3.2 eu /.

Клинически значимой разницы AUC и C_máximo у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Distribuição

Em Кажущийся_d ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 mg. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ug / ml.

Metabolismo

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Dedução

Выведение ритонавира происходит, principalmente, com fezes – sobre 86%. T_1/2 Ritonavir 3-5 não.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Em crianças em idade 14 anos равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg / m² para 400 mg / m² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 vezes maior, do que em adultos. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg / m² para 400 mg / m² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, levando 600 mg (sobre 330 mg / m²) 2 vezes / dia.

Em pacientes idosos фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у doentes com insuficiência renal. Mas, поскольку ритонавир активно связывается с белком, improvável, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Em пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени ajuste da dose não é necessária, поскольку действие ритонавира в дозе 400 mediante recibo mg 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 mg 2 vezes / dia. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Testemunho

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 anos.

Regime de dosagem

O medicamento é tomado por via oral durante as refeições.

Em Adulto A dose recomendada é de 600 mg (6 caps.) 2 vezes / dia. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 mg 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 mg 2 vezes / dia a 600 mg 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 mg 2 раза/сут более 3 dias.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, parestesia), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, limitado. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 mg 2 vezes / dia.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 mg 2 vezes / dia, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 mg 2 vezes / dia a 400 mg 2 vezes / dia.

Em crianças mais velhas 3 anos следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

A dose recomendada é de 350-400 mg / m² 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg / m² 2 vezes / dia. A dose inicial é de 250 mg / m², далее дозу увеличивают на 50 mg / m² 2 vezes / dia a intervalos 2-3 dia.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Área de superfície corporal (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (m²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у crianças com menos de 3 anos não instalado.

Em pacientes idosos ajuste da dose não é necessária.

Efeito colateral

Наиболее часто у Adulto пациентов наблюдались астения, gastrointestinal (náusea, diarréia, vómitos, anorexia, dor abdominal, alteração do paladar) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Efeitos colaterais, наблюдавшиеся более, que 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

A partir do sistema nervoso central e periférico: ansiedade, insônia, tontura, dor de cabeça, hiperestesia, parestesia, sonolência.

O sistema respiratório: aumento da tosse, faringite.

A partir do sistema digestivo: boca seca, dispepsia, arrotando, flatulência, изъязвления полости рта.

Na parte do sistema músculo-esquelético: mialgia.

Metabolismo: hiperlipidemia, perda de peso.

Reações dermatológicas: exantema máculo-papular, coceira, erupção cutânea, Suando.

De Outros: febre, dor, astenia.

Efeitos colaterais, наблюдавшиеся менее, que 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

A partir do sistema nervoso central e periférico: distúrbios do sono, amnésia, afazija, ataxia, convulsões, dystaxia, neuralgia, периферическая и сенсорная невропатия, paralisia, ageusia, tremor, violação dos campos de visão, olfato prejudicado, ansiedade, confusão, depressão, instabilidade emocional, euforia, alucinações, nervosismo, личностные расстройства, аномалии мышления.

Sistema cardiovascular: taquicardia, colapso, gemorragii, hipotensão, enxaqueca, периферические сосудистые нарушения, hipotensão ortostática, taquicardia, enfarte do miocárdio, dor no peito.

O sistema respiratório: broncoespasmo, dispneia, hemorragias nasais, Ikotech, gipoventilyatsiya, pneumonia intersticial, поражения легких, rinite.

A partir do sistema digestivo: violações da cadeira, диарея с кровью, queilite, colite, prisão de ventre, disfagia, esofagite, gastrite, gastroenterite, distúrbios gastrointestinais, hemorragia gastrointestinal, gengivite, ileíte, candidíase da mucosa oral, pancreatite, периодонтальные абсцессы, tenesmus, sede, kholangit, hepatite, gepatomegaliya, fígado, insuficiência hepática.

A partir do sistema urinário: dizurija, hematúria, pedras nos rins, dor nos rins, noctúria, poliúria, pielonefrite, uretrit, aumento da urina, retenção urinária, insuficiência renal.

A partir dos sentidos: deficiência visual, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, diplopia, dor nos olhos, inflamação da íris, fotofobia, uveíte, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; dor no ouvido, deficiência auditiva, повышенное образование ушной серы, ruído nos ouvidos, tontura.

Na parte do sistema músculo-esquelético: artralgia, artrose, dor nas costas, суставные нарушения, espasmos musculares (convulsões), fraqueza muscular, miosite, dor no pescoço, torcicolo, судорожные подергивания (teca), distúrbio da marcha.

Na parte do sistema endócrino: diabetes.

Sistema reprodutivo: impotência, diminuição da libido.

A partir do sistema hematopoético: anemia, equimose, leucopenia, linfadenopatia, Linfocitose, trombocitopenia.

Metabolismo: авитаминоз, kaxeksija, degidratatsiya, inchaço, glicosúria, gota, hipercolesterolemia, edema periférico, перераспределение/накопление жира в тканях.

Reações dermatológicas: acne, dermatite de contato, xerose, eczema, inchaço da face, foliculite, molusco contagioso, fotossensibilidade, psoríase, seborréia, urticária, vesiculobullous erupção.

De Outros: reacções alérgicas, dor no peito, calafrios, sintomas de gripe, mal-estar, gipotermiя.

Efeitos colaterais, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

A partir do sistema nervoso central e periférico: convulsões, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Sistema cardiovascular: enfarte do miocárdio.

Sistema reprodutivo: menorragija.

Metabolismo: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

A partir dos parâmetros de laboratório: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), sódio, Potássio, хлоридов, общего кальция, Magnésio; aumento da creatinina (<1%), неорганического фосфора (<1%), Ácido úrico (2%), bilirrubina total (1%), A fosfatase alcalina (1%), AJA (4%), OURO (6%), LDH (<1%), triglicéridos (7%), GGT (12%), amilazы (2%), CPK (8%); o número de leucócitos (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), tempo de protrombina (1%), TTPA (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), albumina (<1%), contagem de plaquetas (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у crianças был сходным с таковым у взрослых пациентов. Vómitos, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, que 2% crianças, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, que 3% crianças, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: neutropenia (9%), повышение амилазы (7%), trombocitopenia (5%), anemia (4%) и повышение ACT(3%).

Contra-indicações

- Grau grave de insuficiência renal;

— одновременное применение альфузозина, amiodarona, astemizola, bepridil, cisaprida, digidroэrgotamina, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, clozapina, pimozida, propafenona, xinidina, Terfenadine, midazolama, triazolama, voriconazol, sinvastatina, Lovastatin, rifaʙutina, петидина, пироксикама, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Crianças até à idade 3 anos;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

DE cautela следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, hepatite, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, hipnóticos, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

Gravidez e aleitamento

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

O uso da droga durante a gravidez só é possível no caso, quando os benefícios pretendidos para a mãe for superior ao risco potencial para o feto.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Precauções

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, colesterol, OURO, AJA, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Mais, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, mecanismo de interacção é desconhecido.

Os pacientes, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), uma diminuição na gordura corporal na face e nas extremidades, увеличением грудных желез и “кушингоидной” aparência.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (incl. вызванные Micobacterium Avium, Citomegalovírus, pneumonia, вызванная Pneumocystis carinii, tuberculose), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Os pacientes, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Mais Recentes, normalmente, Observamos em pacientes, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Alguns pacientes, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (náusea, vómitos, dor abdominal) или изменения лабораторных показателей (incl. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Os pacientes, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, e, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. Em alguns casos, o desenvolvimento de cetoacidose diabética. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (ʙudezonid) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (sinvastatina, Lovastatin) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, incluindo rabdomiólise. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. Quando, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 mg 2 vezes / dia), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Relatado, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Uso em Pediatria

Em crianças mais velhas 3 anos следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e mecanismos de gestão

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Overdose

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Sintomas: o paciente, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Tratamento: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Não existe um antídoto específico. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

Interações Medicamentosas

Preparativos, являющиеся индукторами CYP3A: fenobarbital, Carbamazepina, Dexametasona, fenitoína, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_máximo Ritonavir, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_máximo влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Provou, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном, fluoxetina.

Статистически значимо понижается C_máximo алпразолама (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_máximo кларитромицина увеличивается на 31%, C_min – em 182% и на AUC 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: no CC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, no CC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdine – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_máximo и AUC ритонавира на 50% e 75% respectivamente, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_máximo и AUC диданозина на 16% e 13% respectivamente. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, que 2.5 não.

Одновременное применение ритонавира (300 mg cada 12 não) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. O cuidado deve ser exercido, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% etanol, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, por exemplo, metronidazol.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Esperado, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) em combinação com o ritonavir, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 mg 2 vezes / dia. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 mg / dia) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: AUC média_0-24 aumentou para 244% e C_máximo – em 55%. Média T_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 para 13.2 não. Средние значения AUC_0-24 e C_máximo ритонавира увеличивались на 18% e 10% respectivamente. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, provavelmente, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, а C_máximo – em 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (de 4 para 35 Tempo) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, pelo menos, em 3/4 от обычной суточной дозы 300 mg (ou seja,. 150 mg por dia ou 3 vezes por semana). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 mg 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (incl. hipotensão, desmaio, deficiência visual, erecção prolongada).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, em pequenas doses – não >10 mg cada 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, em pequenas doses – não >2.5 mg cada 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, náusea, tontura, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 mg cada 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_máximo и AUC зидовудина примерно на 27% e 25% respectivamente. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 vezes) следующих препаратов: алфетанил, Amiodarona, atorvastatina, bromocriptine, buspirone, verapamil, Dexametasona, diltiazem, indinavir, израдипин, itraconazol, Carbamazepina, cetoconazol, lidokain, lovastatina, loratadina, mikonazol, nefazodon, nikardipin, nimodipine, нисолдипин, nitrendipina, nifedipina, rifabutina, saquinavir, sertralina, sinvastatina, sirolimus, tacrolimus, Tamoxifen, felodipina, Fentanyl, propionato de fluticasona, фузидовая кислота, quinones, ciclosporina, Eritromicina.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (em 1.5-3 vezes) preparativos: Amitriptilina, A bupropiona, venlafaxina, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidol, гидрокодон, desipramine, дексфенфлурамин, diazepam, disopyramide, дронабинол, золпидем, imipramina, claritromicina, clomipramina, clonazepam, дикалия клоразепат, maprotilina, mexiletine, metanfetamina, metoprolol, nortryptylyn, Oxycodone, ondansetrom, paclitaxel, paroxetina, пенбутолол, перфеназин, pindolol, prednisolona, декстропропоксифен, risperidona, tioridazin, тразодон, tramadol, trimipramine, fluoxetina, флуразепам, clorpromazina, эстазолам, etoposídeo, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: gliʙurid, глимеприд, glipizide, diclofenac, Ibuprofeno, Indometacina, ифосфамид, lansoprazol, лозартан, omeprazol, piroxicam, прогуанил, propranolol, tolbutamid, flurbyprofen, ciclofosfamida.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, Cetoprofeno, кеторолак, klozapyn, clofibrate, codeína, lamotrigina, loperamida, Lorazepam, petidina, metadona, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxazepam, Propofol, темазепам, teofilina, fenitoína, etinilestradiol.

Condições de oferta de farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Condições e os prazos

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; Não congelar. Validade – 2 ano.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 dias.