НЕКСАВАР

Material activo: Sorafenib
Quando ATH: L01XE05
CCF: Droga anticâncer. Ингибитор протеинтирозинкиназы
Códigos CID-10 (testemunho): C22.0, C64
Quando CSF: 22.06
Fabricante: Bayer HealthCare AG (Alemanha)

Forma de dosagem, composição e embalagem

Pílulas, Revestido por película de cor vermelha, volta, lenticular, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой – цифра “200”.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, gipromelloza (5 cP, 15 cP), estearato de magnesio, laurilo de sódio.

A composição do invólucro: gipromelloza, macrogol 3350, Dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.

28 PC. – блистеры (4) – пачки картонные.

Ação farmacológica

Droga anticâncer. Sorafenibe é um inibidor multiquinase. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Exibindo, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF e BRAF mutante) e quinases, localizado na superfície celular (KIT, FLT-3, DIREITO, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Acredita-se, que algumas dessas quinases estão envolvidas em sistemas de sinalização de células tumorais, nos processos de angiogênese e apoptose. Sorafenibe inibe o crescimento tumoral em carcinoma hepatocelular humano e carcinoma de células renais.

Farmacocinética

Absorção

После приема препарата внутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. C_máximo сорафениба в плазме достигается примерно через 3 h após a administração. Quando tomado com uma refeição moderada em gordura, a biodisponibilidade do sorafenibe é aproximadamente equivalente à de quando administrado com o estômago vazio.. Quando tomada com uma refeição rica em gordura reduzida biodisponibilidade em aproximadamente 29% contra drogas jejum.

Ao nomear o medicamento por via oral em doses, superior 400 mg 2 vezes / dia, Médio C_máximo IAUC aumento não é proporcional.

Distribuição

Ele está recebendo doses de sorafenib repetido para 7 dia resultou em 2.5 -7-aumento no armazenamento, em comparação com uma dose única dobra.

C_ss níveis plasmáticos sorafenib são alcançadas dentro 7 d, отношение C_máximo para C_min é menos do que 2.

Ligação com proteínas sanguíneas - 99.5%.

Metabolismo e excreção

O metabolismo do sorafenib feito, principalmente, no fígado por oxidação, mediado pela isoenzima CYP3A4, e também por glicuronidação, mediado por UGT1A9.

Quando o estado estacionário é atingido, o sorafenibe é responsável por aproximadamente 70-85%. Identificado 8 metabólitos de sorafenibe, 5 dos quais são encontrados no plasma. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, atividade semelhante ao sorafenibe, e é aproximadamente 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 mg de 14 dias é exibido 96% da dose administrada, 77% excretado nas fezes, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Sorafenibe não modificado, numa quantidade 51% da dose prescrita, determinado nas fezes.

T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 não.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A análise dos dados demográficos indica que, que nenhum ajuste de dose é necessário dependendo da idade ou sexo.

Não existem dados sobre a farmacocinética do medicamento em crianças..

Фармакокинетику сорафениба изучали после назначения препарата в однократной дозе 400 мг у больных с нормальной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью легкой (CC 50-80 ml / min), средней (KK a partir de 30 para < 50 ml / min) и тяжелой (CC < 30 ml / min) graus, não necessitando de diálise. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, moderada e grave, não
necessitando de hemodiálise, необходимость в снижении дозы отсутствует.

Sorafenibe é eliminado, principalmente, fígado. Em pacientes com pulmões (classe A de acordo com a classificação de Child-Pugh) ou meio-pesado (classe B de acordo com a classificação de Child-Pugh) insuficiência hepática, os parâmetros farmacocinéticos do sorafenib foram os mesmos, как у больных с нормальной функцией печени. Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) A farmacocinética do sorafenibe não foi estudada..

Testemunho

— метастатический почечно-клеточный рак;

— печеночно-клеточный рак.

Regime de dosagem

A dose diária recomendada de sorafenibe é 800 mg (4 aba. de 200 mg). Суточная доза назначается в 2 admissão (2 aba. 2 vezes / dia), ou entre as refeições, ou com comida, contendo quantidades baixas a moderadas de gordura. Os comprimidos são engolidos, com um copo de água.

O tratamento é continuado até, enquanto a eficácia clínica do medicamento persistir ou até que apareça seu efeito tóxico inaceitável.

O desenvolvimento de possíveis reações adversas medicamentosas pode exigir a descontinuação temporária e/ou redução da dose de sorafenibe.. Se necessário, a dose de sorafenib pode ser reduzida para 400 mg 1 tempo / dia.

Recomendações para redução da dose de sorafenibe caso ocorra toxicidade cutânea

Коррекции дозы в зависимости от a idade do paciente (senior 65 anos), пола или массы тела не требуется.

Em больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью ajuste da dose não é necessária. Использование сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью não conhecido.

Às luz, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (sem diálise) коррекции дозы сорафениба не требуется. Использование сорафениба у pacientes, hemodiálise, não conhecido.

Em pacientes com risco de disfunção renal, o equilíbrio hídrico e eletrolítico deve ser monitorado..

Efeito colateral

Determinação da frequência de reacções adversas: Frequentemente (≥1 / 10), frequentemente (от ≥1/100 до <1/10), às vezes (от ≥1/1000 до <1/100).

A partir do sistema hematopoético: muitas vezes - linfopenia; frequentemente - leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Sistema cardiovascular: muito frequentemente – sangramento (incl. hemorragia do tracto gastrointestinal, trato respiratório e hemorragia cerebral), aumento da pressão arterial; часто – приливы крови к лицу; иногда – гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, insuficiência cardíaca congestiva.

O sistema respiratório: frequentemente – rouquidão; иногда – ринорея.

Reações dermatológicas: muito frequentemente – erupção cutânea, alopecia, eritrodizesteziya palmar-plantar, эritema, comichão; frequentemente – dermatite esfoliativa, acne, xerose, descamação da pele; иногда – фолликулит, eczema, eritema multiforme, ceratoacantoma/carcinoma de células escamosas da pele.

Na parte do sistema digestivo: muito frequentemente – diarreia, náusea, vómitos, dor de estômago; frequentemente - estomatite, secura da mucosa oral, glossodiniya, dispepsia, disfagia, anorexia, prisão de ventre; иногда – гастроэзофагеальный рефлюкс, gastrite, pancreatite, прободение ЖКТ, níveis aumentados de bilirrubina (incluindo icterícia), colecistite, kholangit.

A partir do sistema nervoso: часто – периферическая сенсорная невропатия, síndrome encefalopática reversível, depressão.

Por parte do órgão da audição: frequentemente – zumbido nos ouvidos.

Na parte do sistema músculo-esquelético: frequentemente - artralgia, mialgia.

A partir do sistema urinário: frequentemente – insuficiência renal.

Da função reprodutiva: frequentemente – disfunção erétil; иногда – гинекомастия.

Na parte do sistema endócrino: às vezes - gipotireoz.

As reações alérgicas: иногда – кожные реакции, urticária.

A partir dos parâmetros de laboratório: muito frequentemente – hipofosfatemia, aumento nos níveis de lipase e amilase; часто – транзиторное повышение уровня трансаминаз (AJA, OURO); иногда – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение активности ЩФ, повышение MHO и уровня протромбина.

De Outros: muitas vezes - aumento da fadiga, síndrome de dor de várias localizações (incl. боль в ротовой полости, dor abdominal, dor na área do tumor, dor de cabeça, dor nas extremidades); frequentemente - astenia, sintomas de gripe, febre, perda de peso; иногда – присоединение вторичных инфекций.

Contra-indicações

- Gravidez;

- Aleitamento (amamentação);

- Idade das Crianças (eficácia e segurança não foram estabelecidas);

— повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

DE cautela следует назначать препарат при кожных заболеваниях, com hipertensão, com aumento de sangramento ou história de sangramento, para angina instável, infarto do miocárdio, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Gravidez e aleitamento

Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Durante e pelo menos durante 2 semanas após a terapia com sorafenibe, devem ser usados ​​métodos contraceptivos confiáveis.

Mulheres em idade reprodutiva должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, que inclui teratogenicidade, problemas com sobrevivência fetal e embriotoxicidade.

Desconhecido, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Porque muitos medicamentos são excretados no leite materno e o efeito do sorafenibe em crianças pequenas não foi estudado, As mulheres devem evitar amamentar durante o tratamento com sorafenibe.

EM estudos experimentais на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, incluindo a capacidade de uma determinada substância causar defeitos congênitos. Experimentos em ratos mostraram, que o sorafenibe e seus metabólitos atravessam a placenta. Esperado, que o sorafenibe inibe a angiogênese no feto. Em animais, o sorafenibe e/ou seus metabólitos são excretados no leite.

Precauções

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, tendo a experiência de drogas anticâncer.

As contagens sanguíneas periféricas devem ser monitorizadas periodicamente durante a terapêutica com sorafenib. (incluindo fórmula de leucócitos e plaquetas).

As reações adversas mais comuns ao tomar sorafenibe foram reações cutâneas nas extremidades (eritrodizesteziya palmar-plantar) e erupção cutânea. Na maioria dos casos eram 1 e 2 gravidade e se manifestaram, principalmente, durante o primeiro 6 semanas de tratamento. Para tratar reações tóxicas cutâneas, podem ser usados ​​medicamentos tópicos com efeitos sintomáticos. Se necessário, interrompa temporariamente o tratamento e/ou altere a dose de sorafenibe ou, em casos graves ou recorrentes de reações cutâneas, terapia com sorafenibe é descontinuada.

Os pacientes, tratado com sorafenibe, foi relatado aumento da incidência de hipertensão. A hipertensão geralmente era leve ou moderada, foi observado no início do tratamento e respondeu aos medicamentos anti-hipertensivos padrão. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. Em casos de hipertensão arterial grave ou persistente ou quando ocorrem crises hipertensivas, apesar da terapia anti-hipertensiva adequada, A descontinuação do tratamento com sorafenibe deve ser considerada.

Sorafenibe pode aumentar o risco de sangramento. Sangramento intenso é raro. Se ocorrer algum sangramento, requerendo intervenção médica, recomenda-se considerar a descontinuação do tratamento com sorafenibe. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. Quando a varfarina e o sorafenibe são coadministrados, é necessária a determinação regular do tempo de protrombina., MHO, sinais clínicos de sangramento.

Em caso de intervenções cirúrgicas, recomenda-se a descontinuação temporária da terapêutica com sorafenib por precaução.. Observações clínicas, sobre a retomada do sorafenibe após a cirurgia, muito poucos. Portanto, a decisão de reiniciar a terapêutica com sorafenib após a cirurgia deve basear-se na avaliação clínica da adequação da cicatrização da ferida..

Se ocorrer isquemia e/ou enfarte do miocárdio, a terapêutica com sorafenib deve ser descontinuada temporária ou permanentemente..

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% pacientes, tratado com sorafenibe. Em alguns casos, estes eventos não foram associados a tumores na cavidade abdominal. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Não existem dados sobre o tratamento de doentes com compromisso hepático grave com sorafenib (Child-Pugh classe C). Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

Tenha cuidado ao prescrever sorafenibe junto com medicamentos, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (por exemplo, irinotecano).

Uso em Pediatria

A segurança e eficácia do sorafenibe em crianças não foram estabelecidas..

Overdose

В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, especialmente diarréia e reações cutâneas.

Tratamento: terapia sintomática. Antídoto para sorafenibe desconhecido.

Interações Medicamentosas

Preparativos, induzindo atividade do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, Carbamazepina, fenobarbital, dexametasona e drogas, contendo extrato de erva de São João), pode aumentar o metabolismo do sorafenibe e, assim, reduzir sua concentração no corpo.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами изофермента CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не приводил к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению C_máximo доксорубицина в плазме крови на 21%.

Quando sorafenibe e irinotecano são coadministrados, o metabólito ativo do qual SN-38 é posteriormente metabolizado com a participação de UGT1A1, отмечалось увеличение C_máximo SN-38 и иринотекана в плазме крови на 67-120% e 26-42% respectivamente. O significado clínico destas observações é desconhecido.

При совместном назначении доцетаксела и сорафениба отмечалось увеличение AUC доцетаксела на 36-80% и увеличение C_máximo доцетаксела на 16-32% (данную комбинацию следует применять с осторожностью).

Condições de oferta de farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Condições e os prazos

O medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças ou acima de 25 ° C. Validade - 2.5 ano.