НЕКСАВАР

Material activo: Sorafenib
Quando ATH: L01XE05
CCF: Droga anticâncer. Ингибитор протеинтирозинкиназы
Códigos CID-10 (testemunho): C22.0, C64
Quando CSF: 22.06
Fabricante: Bayer HealthCare AG (Alemanha)

Forma de dosagem, composição e embalagem

Pílulas, Revestido por película de cor vermelha, volta, lenticular, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, com outra – figura “200”.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, gipromelloza (5 cP, 15 cP), estearato de magnesio, laurilo de sódio.

A composição do invólucro: gipromelloza, macrogol 3350, Dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.

28 PC. – blisters (4) – embalagens de papelão.

Ação farmacológica

Droga anticâncer. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Exibindo, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, DIREITO, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Acredita-se, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Farmacocinética

Absorção

После приема препарата внутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. C_máximo сорафениба в плазме достигается примерно через 3 h após a administração. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. Quando tomada com uma refeição rica em gordura reduzida biodisponibilidade em aproximadamente 29% contra drogas jejum.

Ao nomear o medicamento por via oral em doses, superior 400 mg 2 vezes / dia, Médio C_máximo IAUC aumento não é proporcional.

Distribuição

Ele está recebendo doses de sorafenib repetido para 7 dia resultou em 2.5 -7-aumento no armazenamento, em comparação com uma dose única dobra.

C_ss níveis plasmáticos sorafenib são alcançadas dentro 7 d, отношение C_máximo para C_min é menos do que 2.

A ligação a proteínas do plasma – 99.5%.

Metabolismo e excreção

O metabolismo do sorafenib feito, principalmente, no fígado por oxidação, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Identificado 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 mg de 14 дней выводится 96% da dose administrada, 77% excretado nas fezes, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, numa quantidade 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 não.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Фармакокинетику сорафениба изучали после назначения препарата в однократной дозе 400 мг у больных с нормальной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью легкой (CC 50-80 ml / min), средней (KK a partir de 30 para < 50 ml / min) и тяжелой (CC < 30 ml / min) graus, не нуждающихся в диализе. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, moderada e grave, não
necessitando de hemodiálise, необходимость в снижении дозы отсутствует.

Сорафениб выводится, principalmente, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (classe B de acordo com a classificação de Child-Pugh) insuficiência hepática, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной функцией печени. Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) фармакокинетика сорафениба не изучена.

Testemunho

— метастатический почечно-клеточный рак;

— печеночно-клеточный рак.

Regime de dosagem

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 mg (4 aba. de 200 mg). Суточная доза назначается в 2 admissão (2 aba. 2 vezes / dia), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, com um copo de água.

O tratamento é continuado até, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 mg 1 tempo / dia.

Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности

Коррекции дозы в зависимости от a idade do paciente (senior 65 anos), пола или массы тела не требуется.

Em больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью ajuste da dose não é necessária. Использование сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью não conhecido.

Às luz, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (sem diálise) коррекции дозы сорафениба не требуется. Использование сорафениба у pacientes, hemodiálise, não conhecido.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Efeito colateral

Determinação da frequência de reacções adversas: Frequentemente (≥1 / 10), frequentemente (от ≥1/100 до <1/10), às vezes (от ≥1/1000 до <1/100).

A partir do sistema hematopoético: Frequentemente – lymphopenia; frequentemente – leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Sistema cardiovascular: Frequentemente – hemorragia (incl. hemorragia do tracto gastrointestinal, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), aumento da pressão arterial; frequentemente – rubor; às vezes – crise hipertensiva, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, insuficiência cardíaca congestiva.

O sistema respiratório: frequentemente – rouquidão; às vezes – rinorréia.

Reações dermatológicas: Frequentemente – erupção cutânea, alopecia, eritrodizesteziya palmar-plantar, эritema, comichão; frequentemente – dermatite esfoliativa, acne, xerose, descamação da pele; às vezes – foliculite, eczema, eritema multiforme, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.

Na parte do sistema digestivo: Frequentemente – diarréia, náusea, vómitos, dor de estômago; frequentemente – estomatite, сухость слизистой ротовой полости, glossodiniya, dispepsia, disfagia, anorexia, prisão de ventre; às vezes – refluxo hastroэzofahealnыy, gastrite, pancreatite, прободение ЖКТ, níveis aumentados de bilirrubina (incluindo icterícia), colecistite, kholangit.

A partir do sistema nervoso: frequentemente – neuropatia sensorial periférica, обратимый энцефалопатический синдром, depressão.

Por parte do órgão da audição: frequentemente – zumbido.

Na parte do sistema músculo-esquelético: frequentemente – artralgia, mialgia.

A partir do sistema urinário: frequentemente – insuficiência renal.

Со стороны репродуктивной функции: frequentemente – disfunção erétil; às vezes – ginecomastia.

Na parte do sistema endócrino: às vezes – gipotireoz.

As reações alérgicas: às vezes – reacções cutâneas, urticária.

A partir dos parâmetros de laboratório: Frequentemente – gipofosfatemiя, увеличение уровня липазы и амилазы; frequentemente – aumento transitório das transaminases (AJA, OURO); às vezes – degidratatsiya, giponatriemiya, транзиторное повышение активности ЩФ, повышение MHO и уровня протромбина.

De Outros: Frequentemente – fadiga, болевой синдром различной локализации (incl. боль в ротовой полости, dor abdominal, боль в области опухоли, dor de cabeça, dor nas extremidades); frequentemente – astenia, sintomas de gripe, febre, perda de peso; às vezes – a adesão de infecções secundárias.

Contra-indicações

- Gravidez;

- Aleitamento (amamentação);

- Idade das Crianças (eficácia e segurança não foram estabelecidas);

— повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

DE cautela следует назначать препарат при кожных заболеваниях, com hipertensão, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Gravidez e aleitamento

Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Mulheres em idade reprodutiva должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность.

Desconhecido, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.

EM estudos experimentais на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Esperado, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.

Precauções

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, tendo a experiência de drogas anticâncer.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (eritrodizesteziya palmar-plantar) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 e 2 степени тяжести и проявлялись, principalmente, durante o primeiro 6 semanas de tratamento. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

Os pacientes, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% pacientes, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh classe C). Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (por exemplo, иринотекан).

Uso em Pediatria

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.

Overdose

В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций.

Tratamento: terapia sintomática. Антидот к сорафенибу не известен.

Interações Medicamentosas

Preparativos, индуцирующие активность CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, Carbamazepina, fenobarbital, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, assim, снижать его концентрацию в организме.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами изофермента CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не приводил к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению C_máximo доксорубицина в плазме крови на 21%.

При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение C_máximo SN-38 и иринотекана в плазме крови на 67-120% e 26-42% respectivamente. Клиническое значение данных наблюдений не известно.

При совместном назначении доцетаксела и сорафениба отмечалось увеличение AUC доцетаксела на 36-80% и увеличение C_máximo доцетаксела на 16-32% (данную комбинацию следует применять с осторожностью).

Condições de oferta de farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Condições e os prazos

O medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças ou acima de 25 ° C. Validade – 2.5 ano.