Sorafenib

Quando ATH: L01XE05

Ação farmacológica

Farmakodinamika
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Reduz proliferatiou opuholvyh pilhas in vitro. Exibindo, o sorafenib supera muitos внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT- 3, DIREITO, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). Acredita-se, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Farmacocinética
После приема таблеток сорафениба, его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 horas. Ele está recebendo doses de sorafenib repetido para 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 dias, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.

A absorção e distribuição

Максимальные концентрации (DE_máximo) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. Quando tomada com uma refeição rica em gordura reduzida biodisponibilidade em aproximadamente 29 % contra drogas jejum. При назначении пероральных доз, superior 400 mg 2 uma vez por dia, средние С_máximo и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются не пропорционально.

Proteínas de contato – 99.5 %.

Metabolismo e excreção

O metabolismo do sorafenib feito, principalmente, no fígado por oxidação, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85 %. Identificado 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид, обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% excretado nas fezes, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, numa quantidade 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

Crianças
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Insuficiência renal
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (depuração da creatinina (CC) 50-80 ml / min.), среднетяжелым (KK a partir de 30 para < 50 ml / min.) и тяжелым (CC < 30 ml / min.) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.

Insuficiência hepática
Сорафениб выводится, principalmente, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (classe B de acordo com a classificação de Child-Pugh) insuficiência hepática, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) фармакокинетика сорафениба не изучена.

Testemunho

• Метастатический почечно-клеточный рак.
• O carcinoma hepatocelular.

Contra-indicações

• Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
• Gravidez e aleitamento.
• Infância (eficácia e segurança não foram estabelecidas).

Cuidadosamente:

• при кожных заболеваниях,
• com hipertensão,
• при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе,
• при нестабильной стенокардии,
• перенесенном инфаркте миокарда,
• при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.

Dosagem e Administração

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 mg (4 para tablets 200 mg). Суточная доза назначается в два приема (2 comprimidos 2 uma vez por dia), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, com um copo de água. O tratamento é continuado até, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 mg 1 uma vez por dia.

Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности:

Отдельные группы больных

Crianças

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
Ajuste da dose, в зависимости от возраста больного (senior 65 anos), пола или массы тела, não requerido.

Função hepática reduzida

Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.

Снижение почечной функции

Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (sem diálise) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, hemodiálise, não conhecido. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Efeito colateral

Eventos adversos listados abaixo, отмеченные при применении Нексавара, dividido pela frequência de ocorrência, em conformidade com a seguinte gradação: Frequentemente (?1/10), frequentemente (de >=1/100 до <1/10) com pouca freqüência (de >= 1/1000 para <1/100).

A partir do sistema hematopoético: очень часто – лимфопения; frequentemente - leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Sistema cardiovascular: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), pressão alta; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда.

O sistema respiratório: часто – охриплость; нечасто – ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (pneumonite, лучевой пневмонит, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia intersticial, пульмонит, pneumonia).

Da pele e anexos da pele: очень часто – кожная сыпь, alopecia, eritrodizesteziya palmar-plantar, эritema, comichão; часто – эксфолиативный дерматит, acne, xerose, descamação da pele; нечасто – фолликулит, eczema, eritema multiforme, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи, Síndrome de Stevens-Johnson.

Na parte do sistema digestivo: очень часто – диарея, náusea, vómitos, dor de estômago; часто – стоматит, сухость слизистой ротовой полости, glossodiniya, dispepsia, disfagia, anorexia, prisão de ventre; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, gastrite, pancreatite, прободение желудочно-кишечного тракта, níveis aumentados de bilirrubina (incluindo icterícia), colecistite, kholangit.

A partir do sistema nervoso: часто – периферическая сенсорная нейропатия; обратимый энцефалопатический синдром.

Problemas mentais: часто – депрессия.

Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах

Na parte do sistema músculo-esquelético: часто – артралгия, mialgia.

Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.

Na parte do sistema endócrino: нечасто – гипотиреоз, hipertireoidismo.

Na parte do sistema imunitário: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).

Violações de parâmetros laboratoriais: очень часто – гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (É, OURO);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.

De Outros: очень часто – повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, dor abdominal, боль в области опухоли, dor de cabeça, dor nas extremidades); часто – астения, sintomas de gripe, febre, perda de peso; com pouca freqüência – a adesão de infecções secundárias.

В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: tranzitornaya ishemicheskaya ataque, arritmia, tromboembolismo. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.

Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) стадии IIIB-IV, não previamente tratados com quimioterapia, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. Eventos adversos, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. Mas, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; доверительный интервал 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.

Overdose

В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций. O tratamento sintomático de. Антидот к сорафенибу не известен.

Interações Medicamentosas

Индукторы CYP3A4: Preparativos, индуцирующие активность CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, Carbamazepina, fenobarbital, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, assim, снижать его концентрацию в организме.

Ингибиторы CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) em comparação com o placebo. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.

Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации (IGC) доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение данных наблюдений не известно. Одновременное применение доцетаксела (de 75 ou 100 mg / m² однократно через каждый 21 dia) e sorafenib (200 ou 400 mg 2 vezes por dia com 2 de 19 dias para um ciclo de 21 dias) com a-dia 3 intervalos antes e depois da nomeação de docetaxel seguido por um aumento da AUC e C_maх docetaxel, respectivamente 36-80 % e 16-32 %. Quando a administração concomitante de sorafenib e docetaxel deve ter cuidado.

Neomicina

A utilização simultânea de neomicina, antibiótico não sistémica, usada para a erradicação da flora gastrointestinal, Ela afeta a circulação entero de sorafenib, levando a uma diminuição na exposição ao sorafenib. Em voluntários saudáveis, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, provavelmente, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Precauções

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 e 2 степени тяжести и проявлялись, principalmente, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

Os pacientes, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, INR, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% pacientes, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh classe C). Поскольку сорафениб выводится, principalmente, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.

С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (por exemplo, иринотекан).

Одновременное применение доцетаксела (75 ou 100 mg / m2) e sorafenib (200 ou 400 mg 2 uma vez por dia) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. Quando a administração concomitante de sorafenib e docetaxel deve ter cuidado.

Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.

Gravidez, lactação, влияние на фертильность.

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Desconhecido, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.

Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Esperado, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.