Sorafenib

Quando ATH: L01XE05

Ação farmacológica

Farmakodinamika
Sorafenibe é um inibidor multiquinase. Reduz proliferatiou opuholvyh pilhas in vitro. Exibindo, o sorafenib supera muitos quinases intracelulares (c-CRAF, BRAF e BRAF mutante) e quinases, localizado na superfície celular (KIT, FLT- 3, DIREITO, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 e PDGFR- ß). Acredita-se, que algumas dessas quinases estão envolvidas em sistemas de sinalização de células tumorais, nos processos de angiogênese e apoptose. Sorafenibe inibe o crescimento tumoral em carcinoma hepatocelular humano e carcinoma de células renais.

Farmacocinética
Depois de tomar comprimidos de sorafenibe, sua biodisponibilidade relativa média é 38-49%. A meia-vida do sorafenibe é de aproximadamente 25-48 horas. Ele está recebendo doses de sorafenib repetido para 7 dias resultou em um aumento de 2,5 a 7 vezes no acúmulo em comparação com uma dose única.

As concentrações plasmáticas de sorafenibe no estado estacionário são alcançadas dentro de 7 dias, a relação de concentração máxima/mínima é inferior a 2.

A absorção e distribuição

Concentrações máximas (DE_máximo) Os níveis plasmáticos de sorafenibe são alcançados em aproximadamente 3 horas após a ingestão. Quando tomado com uma refeição moderada em gordura, a biodisponibilidade do sorafenibe é aproximadamente equivalente à de quando administrado com o estômago vazio.. Quando tomada com uma refeição rica em gordura reduzida biodisponibilidade em aproximadamente 29 % contra drogas jejum. Ao prescrever doses orais, superior 400 mg 2 uma vez por dia, média C_máximo e área sob a curva concentração-tempo (AUC) não aumente proporcionalmente.

Связь с белками – 99.5 %.

Metabolismo e excreção

O metabolismo do sorafenib feito, principalmente, no fígado por oxidação, mediado pela isoenzima CYP3A4, e também por glicuronidação, mediado por UGT1A9. Os conjugados de sorafenibe podem ser degradados no trato gastrointestinal devido à atividade da glucuronidase bacteriana, permitindo que o medicamento não conjugado seja reabsorvido. O uso simultâneo de neomicina afeta esse processo, reduzindo a biodisponibilidade média do sorafenibe para 54 %.

Quando o estado estacionário é atingido, o sorafenibe é responsável por aproximadamente 70-85 %. Identificado 8 metabólitos de sorafenibe, 5 dos quais são encontrados no plasma. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид, tem atividade in vitro, atividade semelhante ao sorafenibe, e é aproximadamente 9-16%.

Após dose oral 100 mg de solução de sorafenibe acima 14 dias é exibido 96% da dose prescrita, 77% excretado nas fezes, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Sorafenibe não modificado, numa quantidade 51% da dose prescrita, determinado nas fezes.

Farmacocinética em populações especiais

A análise dos dados demográficos indica que, que nenhum ajuste de dose é necessário dependendo da idade ou sexo.

Crianças
Não existem dados sobre a farmacocinética do medicamento em crianças..

Insuficiência renal
A farmacocinética do sorafenibe foi estudada após dose única. 400 mg em pacientes com função renal normal e pacientes com leve (depuração da creatinina (CC) 50-80 ml / min.), meio-pesado (KK a partir de 30 para < 50 ml / min.) e pesado (CC < 30 ml / min.) diminuição da função renal, não necessitando de diálise. Não foi detectado efeito da diminuição da função renal na farmacocinética do sorafenib.. Para pacientes com pulmão, diminuição moderada a grave da função renal, não necessitando de hemodiálise, Não há necessidade de reduzir a dosagem.

Insuficiência hepática
Sorafenibe é eliminado, principalmente, fígado. Em pacientes com pulmões (classe A de acordo com a classificação de Child-Pugh) ou meio-pesado (classe B de acordo com a classificação de Child-Pugh) insuficiência hepática, os parâmetros farmacocinéticos do sorafenib foram os mesmos, como em pacientes com função hepática normal. Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) A farmacocinética do sorafenibe não foi estudada..

Testemunho

• Carcinoma de células renais metastático.
• O carcinoma hepatocelular.

Contra-indicações

• Hipersensibilidade ao sorafenibe ou qualquer outro componente do medicamento.
• Gravidez e aleitamento.
• Infância (eficácia e segurança não foram estabelecidas).

Cuidadosamente:

• para doenças de pele,
• com hipertensão,
• com aumento de sangramento ou história de sangramento,
• para angina instável,
• infarto do miocárdio,
• quando tratado em conjunto com irinotecano e docetaxel.

Dosagem e Administração

A dose diária recomendada de sorafenibe é 800 mg (4 para tablets 200 mg). A dose diária é prescrita em duas doses (2 comprimidos 2 uma vez por dia), ou entre as refeições, ou com comida, contendo quantidades baixas a moderadas de gordura. Os comprimidos são engolidos, com um copo de água. O tratamento é continuado até, enquanto a eficácia clínica do medicamento persistir ou até que apareça seu efeito tóxico inaceitável. O desenvolvimento de possíveis reações adversas medicamentosas pode exigir a descontinuação temporária e/ou redução da dose de sorafenibe.. Se necessário, a dose de sorafenib pode ser reduzida para 400 mg 1 uma vez por dia.

Recomendações para redução da dose de sorafenibe caso ocorra toxicidade cutânea:

Grupos separados de pacientes

Crianças

A segurança e eficácia do sorafenibe em crianças não foram estabelecidas..
Ajuste da dose, dependendo da idade do paciente (senior 65 anos), sexo ou peso corporal, não requerido.

Função hepática reduzida

Pacientes com função hepática diminuída das classes A e B de acordo com a classificação de Child-Pugh não necessitam de ajuste de dose. O tratamento com sorafenibe em pacientes com função hepática diminuída classe C de acordo com a classificação de Child-Pugh não foi estudado..

Função renal diminuída

Pacientes com pulmões, insuficiência renal moderada a grave (sem diálise) nenhuma redução de dose necessária para sorafenibe. O uso de sorafenibe no tratamento de pacientes, hemodiálise, não conhecido. Em pacientes com risco de disfunção renal, o equilíbrio hídrico e eletrolítico deve ser monitorado..

Efeito colateral

Eventos adversos listados abaixo, observado durante o uso de Nexavar, dividido pela frequência de ocorrência, em conformidade com a seguinte gradação: Frequentemente (?1/10), frequentemente (de >=1/100 para <1/10) com pouca freqüência (de >= 1/1000 para <1/100).

A partir do sistema hematopoético: muitas vezes - linfopenia; frequentemente - leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Sistema cardiovascular: muito frequentemente – sangramento (incluindo sangramento do trato gastrointestinal, trato respiratório e hemorragia cerebral), pressão alta; frequentemente – insuficiência cardíaca congestiva, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда.

O sistema respiratório: frequentemente – rouquidão; incomum – rinorréia, fenômenos, semelhante às doenças pulmonares intersticiais (pneumonite, pneumonite por radiação, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia intersticial, pneumonite, pneumonia).

Da pele e anexos da pele: muito frequentemente – erupção cutânea, alopecia, eritrodizesteziya palmar-plantar, эritema, comichão; frequentemente – dermatite esfoliativa, acne, xerose, descamação da pele; incomum – foliculite, eczema, eritema multiforme, ceratoacantoma/carcinoma de células escamosas da pele, Síndrome de Stevens-Johnson.

Na parte do sistema digestivo: muito frequentemente – diarreia, náusea, vómitos, dor de estômago; frequentemente - estomatite, secura da mucosa oral, glossodiniya, dispepsia, disfagia, anorexia, prisão de ventre; incomum – refluxo gastroesofágico, gastrite, pancreatite, perfuração do trato gastrointestinal, níveis aumentados de bilirrubina (incluindo icterícia), colecistite, kholangit.

A partir do sistema nervoso: frequentemente – neuropatia sensorial periférica; síndrome encefalopática reversível.

Problemas mentais: frequentemente – depressão.

Do sistema auditivo: frequentemente – zumbido nos ouvidos

Na parte do sistema músculo-esquelético: frequentemente - artralgia, mialgia.

Do sistema urogenital: frequentemente – insuficiência renal.

Da função reprodutiva: frequentemente – disfunção erétil; incomum – ginecomastia.

Na parte do sistema endócrino: incomum – hipotireoidismo, hipertireoidismo.

Na parte do sistema imunitário: incomum – reações de hipersensibilidade (incluindo reações cutâneas e urticária).

Violações de parâmetros laboratoriais: muito frequentemente – hipofosfatemia, aumento nos níveis de lipase e amilase;
frequentemente – aumento transitório na atividade das transaminases (É, OURO);
incomum – desidratação, giponatriemiya, aumento transitório nos níveis de fosfatase alcalina, desvio do nível normal dos valores de razão normalizada internacional (INR) e protrombina.

De Outros: muitas vezes - aumento da fadiga, síndrome de dor de várias localizações (incluindo dor na boca, dor abdominal, dor na área do tumor, dor de cabeça, dor nas extremidades); frequentemente - astenia, sintomas de gripe, febre, perda de peso; нечасто – присоединение вторичных инфекций.

Além disso, Os seguintes eventos adversos clinicamente significativos foram raramente relatados durante os ensaios clínicos com Nexavar:: tranzitornaya ishemicheskaya ataque, arritmia, tromboembolismo. Uma relação causal com o uso de Nexavar não foi confirmada para esses eventos adversos..

Ensaio controlado randomizado, teve como objetivo comparar a segurança e eficácia da carboplatina e paclitaxel com ou sem sorafenibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NMRL) estágios IIIB-IV, não previamente tratados com quimioterapia, foi interrompido com base na conclusão do Comitê de Monitoramento de Dados independente, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. Eventos adversos, anotado no estudo, geralmente consistente com o perfil de segurança conhecido do sorafenibe, carboplatina e paclitaxel. Mas, em um grupo de pacientes com câncer de pulmão de células escamosas, recebendo carboplatina e paclitaxel em combinação com sorafenibe, maior mortalidade foi observada em comparação com o grupo de pacientes, recebendo apenas carboplatina e paclitaxel (razão de risco 1.81, 95 %; intervalo de confiança 1.19-2.74). Nenhuma causa definitiva para este fenômeno foi identificada..

Overdose

Em caso de sobredosagem, os efeitos adversos acima mencionados podem aumentar, especialmente diarréia e reações cutâneas. O tratamento sintomático de. Antídoto para sorafenibe desconhecido.

Interações Medicamentosas

Indutores CYP3A4: Preparativos, induzindo atividade do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, Carbamazepina, fenobarbital, dexametasona e drogas, contendo extrato de erva de São João) pode aumentar o metabolismo do sorafenibe e, assim, reduzir sua concentração no corpo.

Inibidores do CYP3A4: interações farmacocinéticas clínicas de sorafenibe com inibidores do citocromo CYP3A4 são improváveis.

Substrato CYP2C9: O uso concomitante de sorafenibe e varfarina não levou a alteração dos valores médios do tempo de protrombina e da razão normalizada internacional (INR) em comparação com o placebo. No entanto, a determinação regular do INR é recomendada para todos os pacientes., recebendo terapia concomitante com varfarina e sorafenibe.

Substratos de isoenzimas específicas do grupo do citocromo P450: sorafenib não inibe, nenhum deles induz isoenzimas do grupo do citocromo P450.

Combinação com outros medicamentos anticâncer: sorafenibe não afeta a farmacocinética da gencitabina e da oxaliplatina. A coadministração de sorafenibe e doxorrubicina leva a um aumento na concentração plasmática máxima (IGC) doxorrubicina de 21%. Quando sorafenibe e irinotecano são coadministrados, o metabólito ativo do qual SN-38 é posteriormente metabolizado com a participação de UGT1A1, houve um aumento no MIC de SN-38 em 67-120% e um aumento na CIM do irinotecano por 26-42 %. O significado clínico destas observações é desconhecido. Uso concomitante de docetaxel (de 75 ou 100 mg / m² uma vez a cada 21 dia) e sorafenib (200 ou 400 mg 2 vezes por dia com 2 de 19 dias para um ciclo de 21 dias) com a-dia 3 intervalos antes e depois da nomeação de docetaxel seguido por um aumento da AUC e C_maх docetaxel, respectivamente 36-80 % e 16-32 %. Quando a administração concomitante de sorafenib e docetaxel deve ter cuidado.

Neomicina

A utilização simultânea de neomicina, antibiótico não sistémica, usada para a erradicação da flora gastrointestinal, Ela afeta a circulação entero de sorafenib, levando a uma diminuição na exposição ao sorafenib. Em voluntários saudáveis, recebido durante 5 dias neomicina, a biodisponibilidade média do sorafenibe diminuiu para 54%. O significado clínico destes dados é desconhecido. O efeito de outros antibióticos não foi estudado, mas será, provavelmente, dependem da capacidade de reduzir a atividade da glucuronidase.

Precauções

O tratamento com sorafenibe deve ser realizado sob supervisão de especialista com experiência no uso de medicamentos anticâncer..

As contagens sanguíneas periféricas devem ser monitorizadas periodicamente durante a terapêutica com sorafenib. (incluindo fórmula de leucócitos e plaquetas).

As reações adversas mais comuns ao tomar sorafenibe foram reações cutâneas nas extremidades (Eritrodisestesia palmoplantar) e erupção cutânea. Na maioria dos casos eram 1 e 2 gravidade e se manifestaram, principalmente, durante as primeiras seis semanas de tratamento com sorafenibe. Para tratar reações tóxicas cutâneas, podem ser usados ​​medicamentos tópicos com efeitos sintomáticos. Se necessário, interrompa temporariamente o tratamento e/ou altere a dose de sorafenibe ou, em casos graves ou recorrentes de reações cutâneas, terapia com sorafenibe é descontinuada.

Os pacientes, tratado com sorafenibe, foi relatado aumento da incidência de hipertensão. A hipertensão geralmente era leve ou moderada, foi observado no início do tratamento e respondeu aos medicamentos anti-hipertensivos padrão. Durante o tratamento com sorafenib, a pressão arterial deve ser monitorizada regularmente e, se necessário, o seu aumento deve ser corrigido com terapêutica anti-hipertensiva.. Em casos de hipertensão arterial grave ou persistente ou quando ocorrem crises hipertensivas, apesar da terapia anti-hipertensiva adequada, A descontinuação do tratamento com sorafenibe deve ser considerada.

Sorafenibe pode aumentar o risco de sangramento. Sangramento intenso é raro. Se ocorrer algum sangramento, requerendo intervenção médica, recomenda-se considerar a descontinuação do tratamento com sorafenibe.

Quando a varfarina e o sorafenibe foram coadministrados, alguns pacientes apresentaram episódios raros de sangramento ou um aumento na Razão Normalizada Internacional (INR). Quando a varfarina e o sorafenibe são coadministrados, é necessária a determinação regular do tempo de protrombina., INR, sinais clínicos de sangramento.

Em caso de intervenções cirúrgicas, recomenda-se a descontinuação temporária da terapêutica com sorafenib por precaução.. Observações clínicas, sobre a retomada do sorafenibe após a cirurgia, muito poucos. Portanto, a decisão de reiniciar a terapêutica com sorafenib após a cirurgia deve basear-se na avaliação clínica da adequação da cicatrização da ferida..

Se ocorrer isquemia e/ou enfarte do miocárdio, a terapêutica com sorafenib deve ser descontinuada temporária ou permanentemente.. A perfuração do trato gastrointestinal é incomum e foi descrita em menos de 1% pacientes, tratado com sorafenibe. Em alguns casos, estes eventos não foram associados a tumores na cavidade abdominal. Em caso de perfuração do trato gastrointestinal
o tratamento do trato gastrointestinal com sorafenibe deve ser descontinuado.

Não existem dados sobre o tratamento de doentes com compromisso hepático grave com sorafenib (Child-Pugh classe C). Como o sorafenibe é eliminado, principalmente, fígado, em pacientes com disfunção hepática grave, é possível potencializar o efeito da droga.

Tenha cuidado ao prescrever sorafenibe junto com medicamentos, que são metabolizados/excretados predominantemente com a participação de UGT1A1 (por exemplo, irinotecano).

Uso concomitante de docetaxel (75 ou 100 mg / m2) e sorafenib (200 ou 400 mg 2 uma vez por dia) em intervalos de 3 dias antes e depois da administração de docetaxel é acompanhada por um aumento na AUC do docetaxel em 36-80%. Quando a administração concomitante de sorafenib e docetaxel deve ter cuidado.

O uso concomitante de neomicina pode resultar na diminuição da biodisponibilidade do sorafenib..

Gravidez, lactação, efeito na fertilidade.

As mulheres devem evitar a gravidez durante o tratamento com sorafenib.. Mulheres com capacidade reprodutiva preservada devem ser informadas sobre o perigo potencial do sorafenibe para o feto., que inclui teratogenicidade, problemas com sobrevivência fetal e embriotoxicidade. Durante e pelo menos durante 2 semanas após a terapia com sorafenibe, devem ser usados ​​métodos contraceptivos confiáveis.

Desconhecido, o sorafenibe é excretado no leite humano?. Porque muitos medicamentos são excretados no leite materno e o efeito do sorafenibe em crianças pequenas não foi estudado, As mulheres devem evitar amamentar durante o tratamento com sorafenibe.

O sorafenib não foi estudado em mulheres grávidas.. Estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva do sorafenibe, incluindo a capacidade de uma determinada substância causar defeitos congênitos. Experimentos em ratos mostraram, que o sorafenibe e seus metabólitos atravessam a placenta. Esperado, que o sorafenibe inibe a angiogênese no feto. Em animais, o sorafenibe e/ou seus metabólitos são excretados no leite.