MILERAN

Material activo: Busulfan
Quando ATH: L01AB01
CCF: Droga anticâncer. Conexão Alkilirutee
Códigos CID-10 (testemunho): (C) 92,1, D45, D 47.1, (D) 47,3, Z 32.0, Z94
Quando CSF: 22.01.05
Fabricante: GlaxoSmithKline Trading Company (Rússia)

Forma de dosagem, composição e embalagem

Pílulas, revestido branco, volta, lenticular, Gravado “EF3 GX” de um lado e “M” – outro.

Excipientes: bezvodnaya lactose, amido pré-gelatinizado, estearato de magnesio.

A composição do invólucro: Branco opadraj OY-S-7322, gipromelloza, Dióxido de titânio, triacetina.

25 PC. – frascos de vidro escuro (1) – embalagens de papelão.

Ação farmacológica

Droga anticâncer, conexão de alkilirutee de bifunkcional′noe. Acredita-se, que seu mecanismo de ação é devido à ligação ao DNA; foram alocados derivados de diguanilovye, Mas ligações de mežcepočečnyh de educação não foi finalmente confirmada.

Causas da única influência seletiva sobre busulfan granoulozitopoez não foi totalmente estabelecida. Embora a droga não permite alcançar a cura, Mas reduz significativamente o número total de granulócitos, leva a aliviar sintomas e melhorar o estado geral dos pacientes.

Mileran causa remissão a longo prazo se true polycytemia, especialmente a fluir com uma pronuncia-se trombozitozom. Pode ser eficaz em alguns casos essencialna trombozitemii e mielofibrosa.

Terapia de droga é mais eficaz, do que a irradiação do baço, De acordo com os seguintes critérios:, como a sobrevivência e a manutenção da hemoglobina. Sobre a influência do baço tamanho a eficiência de ambos os métodos é o mesmo.

Farmacocinética

Absorção.Em adultos a biodisponibilidade de busulfan oral caracteriza-se por diferenças pronunciadas no mesmo paciente, na gama de 47% para 103% (médio- 68%). Área sob a curva «concentração no plasma-tempo» (AUC) e as concentrações máximas (Smaks) busulfan no plasma é linearmente dependente da dose. Após uma única administração oral 2 mg de busulfan AUCi Smaks elevou-se 125 ± 17 NG x h/ml 28 ± 5 ng/ml, respectivamente. Observou o busulfan de defasagem de aparência no plasma 2 horas após a sua admissão.

Indicadores de farmacocinética de busulfan também estudaram em pacientes, tomar altas doses da droga (1 mg / kg a cada 6 h durante 4 dias). AUCi Smaks em adultos variam enormemente e determinar o método de HPLC elevou-se, respectivamente, 8260 NG x h/ml (vai de 2484 para 21090) e 1047 ng / mL (vai de 295 para 2558), e determinar o método cromatográfico - 6135 NG x h/ml (vai de 3978 para 12304) e 1980 ng / mL (vai de 894 para 3800).

Distribuição.Em adultos, o volume de distribuição é busulfan 0.64 ± 0,12 l/kg.. Quando você atribuir busulfan em altas doses, que caia o líquido cefalorraquidiano (CSF) em concentrações, comparável com plasma, a taxa média das concentrações do CSF : igual a plasma 1.3 : 1. Distribuição de busulfan na saliva : o plasma é 1.1 : 1. Vinculação de busulfan reversível às proteínas plasmáticas varia de pequeno a 55%. Ligação irreversível da droga para as células de sangue e proteínas plasmáticas é, respectivamente, 47% e 32%.

Metabolismo. Metabolismo inclui reação busulfan com glûtationom, que ocorre no fígado sob a influência de glutationa S-transferase.

Os pacientes, tratados com altas doses de busulfan, Foram detectados metabólitos urinários: 3-gidroksisul′Folan, tetragidrotiofen-1-óxido e Sulfolano.

Dedução. A meia-vida de eliminação média é entre busulfan 2.3 para 2.8 hora. Em pacientes adultos, busulfan afastamento é igual a 2.4 - 2.6 ml / min / kg. A readmissão Half-Life busulfan diminui, Isso sugere, Esse busulfan, possivelmente, acelera o seu metabolismo. Uma pequena quantidade da droga (1-2%) excretada na urina na forma inalterada.

Grupos especiais de pacientes

Crianças.Busulfan biodisponibilidade oral é altamente variável, variando de 22% para 120% (média, 80%). Na nomeação da dose da droga 1 mg / kg a cada 6 horas durante 4 apuramento de plasma dias em crianças 2 - 4 acima da dobra-se em adultos. Quando dispensar medicação dependendo da superfície corporal AUCi Smaks em crianças o mesmo, como em adultos. Área sob a curva em crianças com 15 anos é metade, e crianças menores 3 anos, um quarto da taxa em adultos. O volume de distribuição de busulfan em crianças é igual a 1.15 ± 0,52 l/kg.. Na nomeação da dose da droga 1 mg / kg a cada 6 horas durante 4 dias a relação de suas concentrações no LÍQUOR : igual a plasma 1.02 : 1. Mas, Quando a dose que nomeia 37.5 mg / m² cada 6 horas durante 4 dias, esta proporção é igual a 1.39 : 1.

Pacientes com obesidade.A obesidade aumenta a liberação de busulfan. Em pacientes obesos a dosagem é calculada com base no peso de corpo ideal ajustado ou superfície do corpo.

Testemunho

— modos antes do transplante de células progenitoras hematopoiético no caso de ar condicionado, Quando a melhor opção para condicionar o paciente individual é uma combinação do elevado-dose busulfan e ciclofosfamida;

é leucemia mieloide crônica tratamento paliativo em fase crônica da doença;

Policitemia Vera, especialmente com vazamento com pronuncia-se trombozitozom(para alcançar a remissão a longo prazo);

— essencialnaya trombozitemia e mielofibrose (em alguns casos).

Regime de dosagem

A droga é geralmente prescrita cursos ou continuamente. Dose escolhido individualmente para cada paciente dependendo os indicadores de status clínico e hematológicas. Se o paciente necessita de uma dose diária é menor que o, Isso corresponde a um formulário existente de dosagem, a droga pode ser tomada diariamente, (a) em intervalos de um ou mais dias. Dividir o comprimido em partes não pode ser.

Em pacientes com obesidade dose é calculada com base na superfície corporal ou peso corporal ideal.

EM modos do condicionamento de ar antes do transplante de células progenitoras hematopoiéticas adulto busulfan a dose recomendada é 1 mg / kg de peso corporal a cada 6 h durante 4 dias, recomeçando 7 dias até o transplante. Geralmente através de 24 h após a última recepção de busulfan nomear a dose de ciclofosfamida 60 mg / kg / dia durante 2 dias.

Crianças menores 18 anos busulfan dose cumulativa recomendado varia de 480 para 600 mg / m². Doses de ziklofosfamida mesmo, como em adultos.

Às mielolakose crônica para indução de remissão em Adulto o tratamento geralmente é iniciado imediatamente após o diagnóstico. A dose é 0.06 mg / kg / dia; dose máxima inicial – 4 mg / dia, Você pode atribuir em uma etapa. Reação privada para busulfan muito diferente; alguns pacientes possível alta sensibilidade de medula óssea para a droga. Durante a indução de remissão, há uma necessidade de controlar o número de sangue solto pelo menos uma vez por semana.

A dose deve ser aumentada somente se não houver nenhum efeito esperado através 3 da semana. Tratamento deve continuar até o, Enquanto o número total de células foi reduzido para um 15 000-25000/MKL (geralmente dentro de 12-20 semanas). Então você pode parar o tratamento; Depois disso, por outro 2 semanas podem ser ainda mais a redução do número de células. Dose de indução do tratamento continuado após este momento ou após a diminuição do número de plaquetas menos 100 000/MCL é acompanhada por um risco significativo de uma longa e, possivelmente, aplazii irreversível de medula.

Ao efectuar a terapia de manutenção em adultos há muito tempo remissão de leucemia pode ser mantida sem terapia de busul′fanom mais; cursos adicionais de tratamento costumam gastam enquanto aumenta o número de células para 50 000X 10⁹/sintomas de l ou reset.

Alguns médicos preferem passar uma terapia de suporte contínua. Cura permanente é mais apropriada em curta duração da remissão. O objectivo do tratamento – suporte do número de células ao nível da 10 000-15 000/eu; o número de células de sangue deve ser monitorado pelo menos uma vez um 4 da semana. Apoiar a dose normalmente é 0.5-2 mg / dia, No entanto, em casos individuais, pode ser consideravelmente mais baixo.

Em combinação com outros fundos citotóxicos busulfan deverá designar doses menores.

Leucemia mielóide crônica em crianças raro. Busulfan pode ser usado para o tratamento da leucemia com o cromossomo Filadélfia (PH'-positivo). Ph juvenil '-variante negativa na terapia busul′fanom cumpre pena.

Às policitemia vera A dose recomendada é de 4-6 mg / dia; tratamento é realizado dentro de 4-6 semanas, sob a supervisão de um número de células do sangue, especialmente as plaquetas.

Com o desenvolvimento de recaídas, realizar cursos de reciclagem de tratamento. Como alternativa, você pode realizar a terapia de suporte na dose, de aproximadamente metade da dose de indução.

Se o tratamento é feito principalmente de polycytemia venesekcij, para controlar o número de plaquetas pode ser atribuído a cursos de curtos duração de busulfan.

Às mielofiʙroze o busulfan de dose inicial recomendada é 2-4 mg / dia. Requer cuidadoso monitoramento indicadores de sangue, dada a sensibilidade muito elevada de células de medula óssea no mielofibroze.

Às trombozitemii essencial A dose recomendada é de 2-4 mg / dia. O tratamento deve ser descontinuado, Se o número total de células diminui menos de 5000 / µ l ou o número de plaquetas inferior 50 0000/eu.

Efeito colateral

Contra esta droga não há dados clínicos modernos, que poderia ser usado para determinar a frequência de efeitos colaterais. A frequência dos efeitos secundários pode variar dependendo do busulfan dose, Além de ser usado em combinação com outras drogas.

A frequência dos efeitos secundários são classificados pela frequência de ocorrência, usando a seguinte graduação: Frequentemente – ≥ 0.1; frequentemente – ≥ 0,01 e <0.1; às vezes – ≥ 0.001 e <0.01; raramente – ≥ 0,0001 e <0.001; raramente – <0.00001.

Benigno, tumores malignos e tumores com grau de malignidade não especificado (incluindo cistos e pólipos): leucemia aguda muitas vezes secundário.

A partir do sistema hematopoético: Frequentemente – inibição dose-dependente da medula óssea, refletida lakopenia e trombocitopenia em particular; raramente – anemia aplasticheskaya, geralmente após um longo uso da dose padrão e usando altas doses busulfan.

A partir do sistema nervoso central e periférico: raramente – usando altas doses de convulsões; muito raramente-miastenia gravis.

Na parte do órgão de visão: raramente – mudar a lente e a catarata, que pode ser bilateral; afinamento da córnea após transplante de medula óssea, precedido pela terapia de altas doses busulfan.

Sistema cardiovascular:frequentemente– Tamponamento cardíaco em pacientes com talassemia., recebendo altas doses busulfan.

O sistema respiratório: muitas vezes, a síndrome da pneumonia idiopática em meio a altas doses de terapia; frequentemente – Fibrose pulmonar intersticial, com o uso prolongado de doses padrão de. Toxicidade pulmonar quando usando busulfan no padrão ou de alta doses geralmente mostrado tosse improdutiva inespecífica, falta de fôlego e hipoxia sintomas de disfunção respiratória. Outras drogas citotóxicas podem causar danos nos pulmões tóxicos aditivo. Talvez, lesão subclínica dos pulmões, causada por busul′fanom, pode ser agravada pelo trabalho realizado na terapia de radiação subsequentes. Na presença de toxicidade pulmonar previsão é considerada insatisfatória, Apesar da abolição do busulfan; a eficácia de corticosteroides nesta situação um pouco óbvio. Síndrome de pneumonia idiopática – Isto que eles difundem uma pneumonia, Isso pode ocorrer no prazo de três meses após a aplicação do busulfan condicionado regime antes alogênico ou autólogas de células. Hemorragia alveolar difusa também pode ser detectada em alguns casos de lavado brônquico. Usando a radiografia de tórax e tomografia computadorizada detectou infiltrações locais difusas ou inespecíficas, e se a biópsia detectou pneumonite intersticial e lesão alveolar difusa e, por vezes, fibrose. Intersticialnaya pneumonia pode desenvolver quando usando doses padrão e levar a fibrose pulmonar, Normalmente depois de muitos anos de terapia. O início das complicações graduais, Mas pode haver um acentuado. Sinais histológicos incluem alterações epiteliais atípicas alvéolos e bronquíolos e a presença de células gigantes com núcleos grandes com lotes da cromatina. Esta patologia pulmonar pode ser complicada por infecções. Também descreve a ossificação e calcificação distrófica dos pulmões.

A partir do sistema digestivo: Frequentemente – náusea, vómitos, diarreia e estomatite ulcerosa no vysokodoznom modo de terapia, giperʙiliruʙinemija, icterícia, oclusão das veias hepáticas e centrolobulârnyj fibrose sinusoidal com necrose hepatocelular e atrofia usando altas doses; raramente - náuseas, vómitos, Estomatite ulcerosa e a diarreia quando usando doses padrão, e esses sintomas são reduzidos por uma preparação de nomeação fracionária, Icterícia colestática e violações de amostras de fígado funcionais quando usado em doses normais, centrolobulârnyj fibrose sinusoidal. Acredita-se, que busulfan a dose terapêutica normal não tem nenhuma significativa ação hepatotóxica. Ao mesmo tempo, análise retrospectiva dos dados de autópsia de pacientes, que estavam recebendo busulfan baixa dose pelo menos dois anos sobre leucemia granulocítica crônica, centrolobulârnogo revelou fibrose sinusoidal.

Reações dermatológicas: frequentemente – Alopécia em vysokodoznom de modo a terapia, giperpigmentatsiya; raramente – Alopécia, quando usado em doses normais, reacções cutâneas, incluindo a urticária, multiformnuu Eritema, uzlovatuû Eritema, Tarde cada Porfírio, tipo de erupção allopurinolovogo, assim como o ressecamento excessivo e fragilidade da pele com completa angidrozom, seca as mucosas da cavidade oral e Queilite, Síndrome de Sjogren. Alterações de pele mais radiantes em pacientes, recebendo terapia de radiação logo após a aplicação vysokodoznogo terapia busul′fanom. Descreve casos de hiperpigmentação, em particulares, a pele escura de pacientes. É mais frequentemente expressa no pescoço, parte superior do tronco, Nipple, sobre os abdômen e ladonnyh dobras. Hiperpigmentação pode ser parte de uma síndrome clínica.

A partir do sistema urinário: frequentemente – Cistite hemorrágica quando tratamento de altas doses em combinação com a ciclofosfamida.

Na parte do sistema reprodutivo: očen′často – inibição da função ovariana e amenorreia com os sintomas da menopausa em pacientes, a idade da menopausa (Quando o tratamento de altas doses); insuficiência ovariana severa e resistente, incluindo a falta de puberdade após doses elevadas para jovens meninas e meninas, a idade da adolescência. Esterilidade, azoospermia e atrofia testicular em pacientes, masculinos, busulfan recebimento; às vezes – inibição da função ovariana e amenorreia com os sintomas da menopausa em pacientes, a idade da menopausa, Quando o tratamento convencional doses, em casos muito raros, houve uma restauração da função ovariana para continuar o tratamento; raramente – ginecomastia. (Animais de busulfan fornecido um efeito tóxico sobre o sistema reprodutivo.)

A partir do corpo como um todo: em alguns casos – síndrome clínica (fraqueza, fadiga severa, anorexia, perda de peso, nausea e vomito, dermatomelasma), insuficiência adrenal assemelhando (Doença de Addison), Mas sem sinais bioquímicos de opressão napochechnikov, hiperpigmentação das membranas mucosas e queda de cabelo; raramente – displasia epitelial comum (observados em casos raros, após busul′fanom de terapia a longo prazo). Esta síndrome às vezes desaparece após o cancelamento busulfan. Os pacientes, tratada busul′fanom, descobriu numerosas alterações histológicas e citológicas, incluindo o comum displasia do epitélio cervical, os brônquios e o epitélio da localização diferente. Na maioria dos casos, essas mudanças ocorrem como resultado da terapia a longo prazo, No entanto, anormalidades epiteliais transientes são descritas e após o tratamento a curto prazo com altas doses de.

Contra-indicações

— anteriormente identificada resistência à busul′fanu;

- Hipersensibilidade a qualquer componente da droga.

Gravidez e aleitamento

Se possível, evitar a atribuição de busulfan durante a gravidez, especialmente no I trimestre. Em cada caso, é necessário avaliar o risco potencial para o feto e os benefícios esperados para a mãe.

Desconhecido, se alocados busulfan com leite materno. Mulheres, busulfan anfitrião, Recomendamos que você parar de amamentar.

Tal como acontece com qualquer tratamento de drogas zitotoksicskimi, Quando tomar qualquer um dos parceiros de busulfan precisa tomar medidas para evitar a gravidez.

Busulfan fornecido efeitos teratogénicos em estudos animais e tem as propriedades potenciais teratogênicos em seres humanos. Descreve vários casos de defeitos de nascimento, que não estavam necessariamente relacionadas com busul′fanom; uso da droga no terceiro trimestre da gravidez pode ser acompanhado por violação do crescimento fetal. Ao mesmo tempo, há muitos casos de nascimento bebês saudáveis após aplicar busulfan, mesmo durante o 1º trimestre da gravidez.

Mulheres, a idade da menopausa, frequentemente observada inibição da função ovariana e amenorreia com sintomas da menopausa. Em casos raros, observou a restauração da função ovariana para continuar o tratamento.

Tratamento de busul′fanom em altas doses de meninas na infância e adolescência resultou no fracasso da função ovariana, incluindo a falta de puberdade.

Busulfan viola espermatogênese em animais de experiência; os homens são os casos de esterilidade, azoospermia e atrofia testicular.

Precauções

Busulfan é meio citotóxico, Isso só deve ser usado sob supervisão médica, com experiência de drogas similares de terapia.

Ao usar um envelope externo intacta comprimidos Busulfan não representa risco. Comprimidos não devem ser divididos em partes. Se você estiver usando comprimidos que busulfan deve estar de acordo com recomendações sobre o uso de drogas citotóxicas.

Busulfan deveria ser abolida quando os sinais de efeitos tóxicos sobre os pulmões.

Geralmente, busulfan (myleran®) não se aplicam em combinação com terapia de radiação, ou pouco depois.

Busulfan é ineficiente na blastnoj fase de transformação (crise blástica).

Se os pacientes com possíveis lesões tóxicas dos pulmões necessitam de anestesia geral, a concentração de oxigénio inalado deve ser mantida no nível mais baixo de seguro; no período pós-operatório, você deve cuidadosamente monitorar e manter a função respiratória externa.

Não se recomenda imunização de pacientes de immunokomprometirovannyh de vakcinymi ao vivo.

Em pacientes com leucemia mieloide crônica é muitas vezes marcados por níveis elevados de ácido úrico no sangue e/ou urinária, que devem ser abordadas antes da nomeação de busulfan. Durante o tratamento busul′fanom necessário prevenção de nefropatia gieperriquemii e mochekisloy, incluindo a beber bastante líquidos e o uso de alopurinol.

Seja cauteloso ao aplicar tratamento busulfan para trombozitemii de polycytemia verdadeiro e essencial, tendo em conta as propriedades cancerígenas da droga. Quando estas doenças não se recomenda busulfan em pacientes de idade jovem, ou, na ausência de sintomas. Se o compromisso é necessário busulfan, cursos de terapia devem ser tão curtos quanto possível.

Ao receber um busulfan dose padrão e itraconazol ou metronidazol deve observar cuidadosamente o paciente para detecção oportuna de sinais de toxicidade de busulfan. Recepção simultânea de metronidazol e busulfan em altas doses não recomendado. A nomeação de altas doses de busulfan simultaneamente com itrakonazolom é deixada ao critério do médico assistente e deve basear-se numa avaliação do equilíbrio de riscos e benefícios.

Quando aplicar busulfan no modo de pacientes de alta dose terapia deve tomar anticonvulsivantes profiláticos; É preferível designar drogas estimulantes benzodiazepinovogo, ao invés de fenitoína.

Os pacientes, tendo busulfan, Havia uma variedade de aberrações cromossômicas. Relativa à conclusão de que o que, Há um nexo de causalidade entre a aplicação do desenvolvimento busulfan e câncer. Os pacientes, levou muito tempo busulfan, identificar a displasia epitelial comum, algumas mudanças foram semelhantes com pré-cancerosas. Vários pacientes, busulfan recebido, Descreve casos de tumores malignos.

Acumular dados sobre, Esse Busulfan, como outros meios alquilantes, proporciona efeito lejkozogennoe. Apesar de leucemia aguda, provavelmente, é um componente da história natural da verdade polycytemia, terapia prolongada uma ferramenta alquilante pode aumentar o risco de seu desenvolvimento.

Monitorização dos parâmetros laboratoriais

Durante o tratamento busul′fanom, você deve determinar regularmente o número de sangue solto para evitar a pronuncia-se mielosupression e aplazii irreversível de medula.

Overdose

Sintomas: manifestação de toxicidade aguda dozolimitiruûŝej de busulfan em humanos é mielosuprescia. A principal manifestação de overdose crônica – Pancitopenia e opressão kostnomozgovy sangue.

Tratamento: antídoto desconhecido. Talvez diálise (Há um relatório de busulfan reprodução bem sucedida pela diálise). Se houver sinais de gematotoksičeskogo ações realizar terapia de suporte apropriada.

Interações Medicamentosas

Combinação com outro busulfan drogas citotóxicas, proporcionando efeitos tóxicos sobre os pulmões, pode ter um efeito tóxico aditivo no tecido pulmonar.

Nomeação de pacientes de fenitoina, busulfan anfitrião em altas doses, mielosupressivnogo pode diminuir o efeito do último.

Aplicação simultânea de busulfan e itraconazol pode reduzir a distância ao solo por sobre busulfan 20%, com um correspondente aumento nas concentrações de busulfan no plasma. Metronidazol aumenta a concentração mínima de aproximadamente busulfan 80%. Fluconazol não afetou busulfan apuramento. Por esse motivo, terapia de altas doses de busul′fanom em combinação com itrakonazolom ou metronidazol é acompanhada pelo aumento do risco de toxicidade de busulfan.

Os pacientes, recebendo terapia de altas doses de busul′fanom em combinação com a ciclofosfamida, WENO frequência-okklûzivnoj doença hepática e outros sinais de toxicidade deste regime é reduzida, Se aproximar a nomeação da primeira dose de ziklofosfamida, de 24 h após a última recepção de busulfan.

Condições de oferta de farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Condições e os prazos

O medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças ou acima de 25 ° C. Validade – 3 ano. Não use o medicamento após a data de validade, no pacote.

Comprimidos não utilizados devem ser destruir em conformidade com as regras de substâncias nocivas e potencialmente perigosas.