КОЗААР

Material activo: Lozartan
Quando ATH: C09CA01
CCF: Antagonistas dos receptores da angiotensina II
Códigos CID-10 (testemunho): I10, I21, I50.0, I61, I63, N08.3
Quando CSF: 01.04.02
Fabricante: MERCK AFIADO & Dohms B.V. (Holanda)

Forma de dosagem, composição e embalagem

Pílulas, Revestido por película branco, Oval, Gravado “952” на одной стороне и насечкой – outro.

Excipientes: celulose microcristalina, лактоза гидратированная, amido de milho pré-gelatinizado, estearato de magnesio.

A composição do invólucro: hydroksypropyltsellyuloza, gipromelloza (hidroxipropil), Dióxido de titânio, cera de carnaúba.

14 PC. – blisters (1) – embalagens de papelão.
14 PC. – blisters (2) – embalagens de papelão.

Pílulas, Revestido por película branco, каплевидной формы, Gravado “960” на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Excipientes: celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, amido de milho pré-gelatinizado, estearato de magnesio.

A composição do invólucro: giproloza (de 0.3% кремния диоксида), gipromelloza, Dióxido de titânio, cera de carnaúba.

7 PC. – blisters (1) – embalagens de papelão.
7 PC. – blisters (2) – embalagens de papelão.
14 PC. – blisters (1) – embalagens de papelão.
14 PC. – blisters (2) – embalagens de papelão.

Ação farmacológica

O antagonista do receptor de angiotensina II específico (типа АТ₁) oralmente. Ангиотензин II избирательно связывается с AТ₁-receptores, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, rins e coração) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Losartan e seu metabólito farmacologicamente ativo (E 3174) como in vitro, e bloquear in vivo todos os efeitos fisiológicos da angiotensina II, independentemente da fonte ou rota de síntese. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, desempenhando um papel importante na regulação da função do sistema cardiovascular. Além Disso, losartana não inibe a ECA, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT₁-receptores, em particular, efeitos aprimorados, associado à exposição à bradicinina ou ao desenvolvimento de edema (losartana – 1.7 %, placebo – 1.9 %), не имеют отношение к действию лозартана.

Prolongado (6-semanalmente) tratamento de pacientes com hipertensão arterial com losartana em dose 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в момент достижения C_máximo droga plasma; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации лозартана, especialmente com uma curta duração de tratamento (2 da semana). В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 e 6 semanas de terapia, indicando bloqueio eficaz dos receptores de angiotensina II. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT₁ -рецепторов ангиотензина II , não inibe a ECA, киназа II – enzima, que inativa a bradicinina. Pesquisa, в котором сравнивались эффекты 20 mg 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, angiotensina II e bradicinina, encontrado, que o losartan bloqueia os efeitos da angiotensina I e da angiotensina II, sem afetar os efeitos da bradicinina, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Oposto, ингибиторы АПФ блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, sem afetar a gravidade da resposta à angiotensina II, que demonstra a diferença farmacodinâmica entre losartana e inibidores da ECA.

Concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo, e o efeito anti-hipertensivo do losartan aumenta com o aumento da dose do medicamento. Desnecessariamente. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение препарата как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, que foi mais pronunciado com uma dieta pobre em sal e, aparentemente, não foi associado à supressão da reabsorção precoce de sódio nos túbulos renais proximais. Losartan também causou um aumento transitório na excreção renal de ácido úrico.

Em doentes com hipertensão, proteinúria (Mais 2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе от 50 mg 100 mg, houve uma diminuição significativa da proteinúria em 42%, фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию.

Em mulheres na pós-menopausa com hipertensão arterial, принимавших лозартан калия в дозе 50 mg / dia durante 4 semanas, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Losartan não afeta os reflexos autonômicos e não tem efeito a longo prazo nos níveis plasmáticos de norepinefrina.

Em pacientes com hipertensão arterial, losartana em doses até 150 мг/сут не вызывает клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, colesterol total (Hs) и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови натощак.

Geralmente, losartan causou uma diminuição nos níveis séricos de ácido úrico (normalmente, Menos 0.4 mg / dL), persistiu durante a terapia de longo prazo. Em estudos clínicos controlados, que incluiu pacientes com hipertensão arterial, случаев отмены препарата в связи с увеличением уровней креатинина или калия в сыворотке крови не отмечено.

Farmacocinética

Absorção

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту “primeira passagem” através do fígado, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. C médio_máximo лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 h e depois 3-4 h, respectivamente. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Distribuição

Losartan e seu metabólito ativo ligam-se às proteínas plasmáticas (principalmente albuminom) mais do que 99%. V_d Losartan é 34 eu. Estudos em ratos demonstraram, que o losartan praticamente não penetra no BBB.

Metabolismo

Sobre 14% doses de losartana (при приеме внутрь и в/в введении) se transforma em seu metabólito ativo. После приема внутрь или в/в введения лозартана, меченного ¹⁴DE, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Образуются также биологически неактивные метаболиты, incl. два основных, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный – N-2-tetrazol glucuronídeo.

Dedução

A depuração plasmática do losartan e do seu metabolito ativo é aproximadamente 600 ml / min 50 ml/min respectivamente. A depuração renal da losartana e do seu metabólito ativo é aproximadamente 74 ml / min 26 ml/min respectivamente. Ao tomar losartan por via oral, cerca de 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 mg.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 sobre 2 e 6-9 h, respectivamente. Antes de o medicamento a uma dose de 100 mg 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активный метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. Após administração oral de losartana, меченного ¹⁴DE, sobre 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% – Calais. Após administração intravenosa de losartana, меченного ¹⁴DE, sobre 43% радиоактивной метки выявляется в моче и 50% Calais.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

As concentrações plasmáticas de losartana estavam em 2 vezes maior em mulheres com hipertensão em comparação com homens, sofrendo de hipertensão arterial. As concentrações do metabólito ativo não diferiram entre homens e mulheres. Esta aparente diferença farmacocinética não é clinicamente significativa..

При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степенью тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 e 1.7 vezes (respectivamente) melhor, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией почек. При сравнении величина AUC у больных, hemodiálise, acabou sendo aproximadamente 2 vezes, do que em pacientes com função renal normal. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у больных, hemodiálise. Losartana e seu metabólito ativo não podem ser removidos por hemodiálise.

Testemunho

- Hipertensão arterial;

— снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;

— защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией – замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты
гиперкреатининемии, a incidência de estágio final de insuficiência renal crônica, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почек,
показателей смертности, а также снижение протеинурии;

— хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ.

Regime de dosagem

Козаар принимается внутрь вне зависимости от приема пищи, возможно применение как в виде монотерапии, так и в в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Às hipertensão стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 mg 1 tempo / dia. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до 100 mg 1 tempo / dia.

Em pacientes com reduzida BCC (por exemplo, при приеме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу препарата следует снизить до 25 mg 1 tempo / dia.

Нет необходимости в подборе начальной дозы у лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая больных на диализе.

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах.

Para снижения риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная доза препарата составляет 50 mg 1 tempo / dia. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу Козаара до 100 mg 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.

Para защиты функции почек em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 и протеинурией стандартная начальная доза препарата составляет 50 mg 1 tempo / dia. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу Козаара до 100 mg 1 раз/сут с учетом степени снижения АД. Козаар может быть назначен совместно с другими антигипертензивными средствами (Diurético, Bloqueadores dos canais de cálcio, alfa- e betabloqueadores, препараты центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (sulfoniluréias, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы).

Às insuficiência cardíaca crônica начальная доза Козаара составляет 12.5 mg 1 tempo / dia. Geralmente, доза титруется с недельным интервалом (ou seja,. 12.5 mg / dia, 25 mg / dia, 50 mg / dia) до обычной поддерживающей дозы 50 mg 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной переносимости.

Efeito colateral

В контролируемых клинических исследованиях препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией единственным побочным эффектом, связанным с приемом препарата, было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо и возникало у ≥1% пациентов, получавших Козаар. Além Disso, у ≤ 1% пациентов отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозы препарата. Редко сообщалось о возникновении сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.

Контролируемые клинические исследования показали, что Козаар в основном хорошо переносится пациентами с гипертрофией левого желудочка, пациентами с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. Os efeitos secundários mais comuns, droga-relacionado, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость, снижение АД и гиперкалиемия.

В ходе этих исследований следующие побочные эффекты на фоне приема Козаара (n=2085) placebo (n=535) встречались у ≥ 1% pacientes:

A partir do corpo como um todo: dor no estômago 1.7% (placebo 1.7%); fraqueza e fadiga 3.8% (placebo 3.9%), dor no peito 1.1% (placebo 2.6%), edema 1.7% (placebo 1.9%)

Sistema cardiovascular: palpitações cardíacas 1% (placebo 0.4%); taquicardia 1% (placebo 1.7%).

A partir do sistema digestivo: diarréia 1.9% (placebo 1.9%); dispepsia 1.1% (placebo 1.5%); náusea 1.8% (placebo 2.8%).

Со стороны костно- мышечной системы: dor nas costas 1.6% (placebo 1.1%); cãibras musculares 1% (placebo 1.1%).

CNS: tontura 4.1% (placebo 2.4%); dor de cabeça 14.1% (placebo 17.2%); insônia 1.1% (placebo 0.7%).

O sistema respiratório: tosse 3.1 (placebo 2.6%); rhinedema 1.3% (placebo 1.1%); faringitы 1.5% (placebo 2.6%); sinusite 1% (placebo 1.3%); infecções do tracto respiratório superior 6.5% (placebo 5.6%).

Следующие нежелательные реакции были отмечены в широкой клинической практике.

As reações alérgicas: pacientes, tomando losartana, редко наблюдался ангионевротический отек, incluindo edema de laringe, glote, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, lábios, garganta e / ou língua. Некоторые из этих пациентов имели указания в анамнезе на перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейн-Геноха.

A partir do sistema digestivo: hepatite (raramente), alteração da função hepática.

A partir do sistema hematopoético: anemia, trombocitopenia.

Na parte do sistema músculo-esquelético: mialgia; artralgia; raramente – raʙdomioliz.

CNS: enxaqueca, raramente – disgevziya.

O sistema respiratório: tosse.

Reações dermatológicas: urticária, coceira, dermahemia.

A partir dos parâmetros de laboratório: при проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом Козаара. Em 1.5% больных отмечалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5.5 mekv /). В исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пацентов леченных Козааром и у 3.4% pacientes, placebo tratado. Повышенный уровень АЛТ отмечался в редких случаях и обычно возвращался к норме после отмены терапии.

В целом Козаар переносится хорошо, побочные эффекты носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов Козаара сравнима с данным показателем при приеме плацебо.

Contra-indicações

- Gravidez;

- Hipersensibilidade à droga.

DE cautela следует назначать препарат пациентам со сниженным ОЦК, por exemplo, получающим лечение диуретиками в высоких дозах (может возникать симптоматическая гипотензия), а также пациентам с заболеваниями печени и почек в анамнезе.

Gravidez e aleitamento

Применение Козаара при беременности противопоказано.

Применение во II и III триместрах беременности препаратов, действующих на ренин-ангиотензивную систему, могут вызывать серьезные повреждения или даже гибель развивающегося плода, поэтому при установлении беременности прием Козаара должен быть сразу прекращен. У плода почечная перфузия, зависящая от развития системы ренин-ангиотензин, появляется во II триместре; риск для плода возрастает, если Козаар назначают во II или III триместре беременности.

Не рекомендуется принимать Козаар в период лактации. Опыта применения лозартана в период грудного вскармливания нет, и неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Desnecessariamente. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и могут оказывать неблагоприятное воздействие на грудных детей, с учетом необходимости приема препарата для матери следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.

Precauções

Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек.

Em pacientes com reduzida BCC (por exemplo, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения Козаара или начинать лечение с более низкой дозы.

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность. Em estudos clínicos,, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, число случаев гиперкалиемии было выше в группе, получавшей Козаар, чем в группе, placebo. Нескольким пациентам пришлось прекратить терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.

Во время лечения препаратом Козаар пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители поваренной соли без предварительного согласования с врачом.

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови больных с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать препарат в более низкой дозе.

Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, incluindo insuficiência renal; данные изменения могут исчезать после прекращения терапии.

Alguns medicamentos, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме Козаара; изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.

У пациентов с зависимой от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы функцией почек (ou seja,. с тяжелой хронической сердечной недостаточностью) лечение ингибиторами АПФ в некоторых случаях сопровождалось развитием олигоурии и/или нарастающей азотемии, и острой почечной недостаточности (raramente), и/или состояний с летальным исходом. О подобных исходах сообщалось и при лечении данной категории пациентов Козааром.

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста.

Uso em Pediatria

Безопасность и эффективность препарата у детей до 18 Não foram estabelecidos anos.

Overdose

As informações sobre superdosagem são limitadas.. Наиболее вероятные sintomas передозировки: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.

Tratamento: terapia simptomaticheskaya. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.

Interações Medicamentosas

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, Digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital, кетоконазол и эритромицин.

Рифампин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.

Как и при использовании других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (espironolactona, triamterene, amilorid), калиевых добавок и солей, contendo potássio, может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Как и при использовании других средств, влияющих на выведение натрия, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.

NSAIDs, incluindo inibidores COX-2 selectivos, pode reduzir o efeito de diuréticos e outros medicamentos anti-hipertensivos. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВС, incluindo inibidores COX-2 selectivos.

Em alguns pacientes com insuficiência renal, которые получали лечение НПВС, incluindo inibidores COX-2 selectivos, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.

Fluconazol, ингибитор изофермента 2С9 цитохрома Р450, снижает плазменные концентрации активного метаболита и повышает концентрации лозартана, Porém, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Exibindo, что у лиц, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9.

Condições de oferta de farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Condições e os prazos

Препарат следует хранить в плотно закрытой упаковке, в защищенном от света, inacessível para crianças em temperatura não superior a 30 ° C. Validade – 3 ano.